腸道菌群與肥胖癥相互關(guān)系的研究現(xiàn)狀

楚治良，龔慧，王曉娜，張占鐸

1中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院科研部/全軍肛腸外科研究所/全軍重點實驗室 河南洛陽471000

2中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八九醫(yī)院全軍重點實驗室 河南洛陽471000

隨著人們生活水平的不斷提高，肥胖癥患者越來越多，肥胖帶來的健康風險已經(jīng)引起了人們的普遍擔憂，它將成為全球范圍內(nèi)重要的健康問題。肥胖癥是一種病因復雜的疾病，在不同人群中的流行程度各不相同，它可以引起脂肪肝、高血壓病、高脂血癥、糖尿病等多種代謝類疾病，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔，嚴重影響著人們的健康生活[1]?？茖W研究表明，肥胖癥的發(fā)生發(fā)展不僅與遺傳因素密切相關(guān)[2]，而且慢性炎癥、睡眠剝奪、日常飲食、內(nèi)分泌紊亂因子、幼兒期生活環(huán)境/習慣等一些潛在環(huán)境暴露因子也會增加患肥胖癥的風險[3]。近年來有研究表明，人體內(nèi)腸道菌群在肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演著重要的角色[4]。

腸道菌群由定植于人體腸道中正常的微生物群落組成，主要包括細菌、真菌、單細胞真核生物和少量的病毒。目前研究表明，腸道菌群的結(jié)構(gòu)失調(diào)可以影響肥胖癥的發(fā)生發(fā)展[5]。腸道菌群不僅可以通過調(diào)節(jié)宿主能量代謝吸收、誘發(fā)低度慢性炎癥和影響腸道激素分泌等方式介導肥胖癥的發(fā)生發(fā)展，也可以直接參與宿主膽汁酸、短鏈脂肪酸和碳水化合物的代謝過程影響肥胖癥的發(fā)生發(fā)展。本文主要就腸道菌群與肥胖癥的相互關(guān)系進行綜述，以期為肥胖癥的預(yù)防及治療提供參考。

1 人類腸道菌群的組成及功能

人體上每一個生態(tài)位都可以被微生物定植，這些微生物可以存在于腸道、口腔、泌尿生殖道和皮膚，其中腸道中微生物數(shù)量最多。據(jù)報道，人體腸道內(nèi)寄生著超過10萬億個微生物，這些微生物細胞總數(shù)約為人體細胞總數(shù)的10倍，編碼的基因總數(shù)約是人體基因總數(shù)的100倍[6]。人類腸道宏基因組計劃（MetaHIT）和人類微生物組計劃（HMP）項目的開展，推動了科研工作者對腸道內(nèi)微生物種群的深入研究[7-9]。近年來，隨著宏基因組測區(qū)技術(shù)和16S核糖體RNA基因測序技術(shù)的應(yīng)用，腸道生態(tài)系統(tǒng)多樣性得到了廣泛的研究，這使我們可以確切地了解到腸道微生物群落的組成及功能[10]。腸道菌群的種類約有1 000多種，絕大多數(shù)為厭氧菌[11]。目前已確定腸道菌群包含厚壁菌門、梭桿菌門、螺旋體門、擬桿菌門、放線菌門、黏膠球形菌門、變形菌門、藍藻菌門和疣微菌門，其主要由擬桿菌門、厚壁菌門和放線菌門三類組成[12]。厚壁菌門細菌數(shù)量最多，約占腸道菌群數(shù)總數(shù)的60%，由梭菌屬、芽胞桿菌和支原體等200個屬組成；擬桿菌門和放線菌門占腸道菌群總數(shù)的10%左右[13]。

人體內(nèi)腸道菌群與宿主互利共生。在正常情況下，腸道菌群可以維持腸道內(nèi)正常的結(jié)構(gòu)與生理功能，促進絨毛細胞的更新，改善腸道的吸收功能。除此之外，腸道菌群還可以幫助宿主消化難以消化的食物，合成維生素K、維生素B1、維生素B2、維生素B6等多種維生素，并參與鈣、鐵、鎂等微量元素的吸收[14-15]。因此，無論是人體腸道內(nèi)環(huán)境改變誘導腸道菌群的變化，還是腸道菌群自身的改變，都會影響機體的營養(yǎng)吸收、能量代謝等生理過程[16]。目前研究證實，人類腸道菌群的數(shù)量和種類的變化與肥胖癥[17]、癌癥[18]、糖尿病[19]、營養(yǎng)不良[20]等多種疾病具有關(guān)聯(lián)性。

2 腸道菌群與肥胖癥

腸道菌群與肥胖癥之間存在著關(guān)聯(lián)性的證據(jù)主要源于動物小鼠實驗。2004年，B?ckhed等[21]首次發(fā)現(xiàn)無菌小鼠體內(nèi)脂肪的積聚速度明顯比普通小鼠慢，隨后他們將普通小鼠體內(nèi)腸道菌群定植于無菌小鼠體內(nèi)后，在未增加攝食量的情況下，飼養(yǎng)兩周，無菌小鼠體內(nèi)脂肪含量迅速上升了57%，從而推斷普通小鼠體內(nèi)的腸道菌群可以促進食物中脂肪的吸收。2013年，Gordon等[22]選取胖瘦不一的同卵雙胞胎志愿者，將較瘦志愿者體內(nèi)的腸道菌群定植于小鼠體內(nèi)，小鼠體重不會明顯增加，而將較胖志愿者體內(nèi)的腸道菌群定植于小鼠體內(nèi)后，小鼠體重明顯增加。因此，我們可以認為腸道菌群與肥胖癥之間存在著因果關(guān)系。

肥胖癥實質(zhì)是一種長期低度的慢性炎癥反應(yīng)。在局部組織中，失衡的腸道菌群會產(chǎn)生內(nèi)毒素脂多糖，它是炎癥發(fā)生的誘導劑，是代謝類疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。高脂飲食可誘導腸道菌群的改變，從而引起腸黏膜中連接蛋白ZO-1、緊密連接蛋白（occludin）的變化，削弱腸黏膜屏障功能，導致內(nèi)毒素脂多糖吸收入血，進而增加機體內(nèi)脂肪含量和低度炎癥狀態(tài)的風險，引發(fā)高脂飲食導致的肥胖[23]。腸道菌群還可將食物中的多糖分解為單糖和短鏈脂肪酸，并促進它們在腸道內(nèi)的吸收，減少小腸上皮脂蛋白脂肪酶，抑制禁食誘導脂肪細胞因子的產(chǎn)生，從而促進脂肪細胞內(nèi)三酰甘油的沉積[24]。此外，腸道菌群還可以通過酵解纖維素產(chǎn)生短鏈脂肪酸，其中包括丁酸、醋酸及丙酸等，短鏈脂肪酸可通過激活脂肪細胞中的G蛋白偶聯(lián)受體GPR43和GPR41，參與胰島素介導的脂肪堆積，進而抑制脂肪分解，促進脂肪細胞的分化[25]。有調(diào)查研究表明，短鏈脂肪酸在肥胖癥患者中可有20%的升高幅度[26]。

腸道菌群引起代謝失調(diào)的機制仍未被完全了解。到目前為止，關(guān)于該機制的最新解釋是腸道菌群可以通過接觸人體腸道內(nèi)組織或細胞直接發(fā)揮作用，也可以通過釋放化學遞質(zhì)影響代謝分子信號通路間接作用于遠端器官發(fā)揮作用[27-28]。大量研究表明，腸道菌群的變化會打破腸道微生物與宿主之間的平衡，腸道菌群將從影響腸道通透性、短鏈脂肪酸代謝、碳水化合物代謝、能量吸收等多種途徑影響機體的物質(zhì)代謝過程[29]。2004年，B?ckhed等[21]報道腸道菌群可以通過短鏈脂肪酸調(diào)控宿主中參與脂肪沉積的基因，從而參與導致肥胖的發(fā)生。2016年，Tomas等[30]報道高脂飲食會改變機體內(nèi)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，破壞腸黏膜，改變腸道的通透性，影響肥胖癥和胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。同年，Scheithauer等[31]報道腸道菌群可以促進機體腸道內(nèi)多糖轉(zhuǎn)化為單糖，并促進單糖進一步轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸，短鏈脂肪酸是肝糖原合成脂質(zhì)的底物，進而導致機體體重的增加。腸道菌群及其代謝物可以通過刺激自主神經(jīng)調(diào)節(jié)食欲，腸道菌群失調(diào)會產(chǎn)生過量的短鏈脂肪酸，其主要組成成分醋酸會激活自主神經(jīng)系統(tǒng)，促進胃饑餓素的分泌，導致過量飲食和肥胖[32]?？偟膩碚f，無論是腸道菌群和局部組織的直接相互作用，還是腸道菌群通過化學遞質(zhì)和遠端器官的間接相互作用均能促使機體代謝紊亂，促進肥胖癥的發(fā)生發(fā)展。

3 肥胖癥的菌群治療

肥胖癥患者在世界范圍內(nèi)的持續(xù)增加，使得醫(yī)學科研工作者不斷地探索其治療方案。目前，利用糞菌移植、益生元、益生菌和抗生素治療等方法來治療肥胖癥等代謝類疾病已經(jīng)取得了一定的進展。糞菌移植是將健康人糞便中功能菌群移植到肥胖癥患者胃腸道中，重建健康的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。目前已報道多例肥胖癥患者通過糞菌移植改善自身腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能達到獲得健康體重的目的[33]。糞菌移植具體操作流程如下：（1）選擇健康糞便來源；（2）患者術(shù)前清理腸道；（3）在不影響菌群功能的前提下進行糞菌分離和保存；（4）根據(jù)實際情況采用腸鏡、灌腸和鼻胃管等途徑完成移植；（5）術(shù)后進行隨訪和療效評估[33-34]。

益生元和益生菌在改善腸道菌群控制體重方面也具有良好的效果，主要通過生成抗微生物分子，抑制病原菌和促肥胖菌的生長，或通過改善腸黏膜功能、改善免疫調(diào)節(jié)和能量調(diào)節(jié)影響肥胖癥的發(fā)生發(fā)展[35]。目前，用于治療疾病的益生菌主要包括雙歧桿菌和乳桿菌，它們通過調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮作用，但作用的時間是短暫的，中止使用后治療效果隨之停止[36]。另外，益生菌鼠李糖乳桿菌GG可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶預(yù)防酒精性脂肪肝[37]。益生元補劑在改善肥胖兒童體重方面也具有很好的應(yīng)用效果[38]。由于肥胖癥是一種低度炎癥反應(yīng)，2008年，Cani等[39]報道了一種采用廣譜抗生素的治療方案，它能夠顯著降低動物模型血漿中脂多糖的水平，達到治療肥胖癥的效果。Membrez等[40]通過建立患有胰島素抵抗和肥胖癥的嚙齒動物模型，發(fā)現(xiàn)抗生素療法可以降低它們的體重并提高葡萄糖耐受性。這可能與抗生素療法能夠減輕脂肪組織中的炎癥反應(yīng)、巨噬細胞浸潤作用和氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

近幾年，肥胖癥患者數(shù)量在持續(xù)增加，傳統(tǒng)理論觀點認為人體能量攝入的不均衡導致了肥胖的產(chǎn)生，這樣的結(jié)論過于簡單。目前科學研究表明腸道菌群在肥胖癥的發(fā)生發(fā)展過程中也起到重要作用。肥胖與腸道菌群的組成和功能的改變密切相關(guān)，肥胖癥患者體內(nèi)的腸道菌群能夠更有效地促進機體從食物中獲取能量，使營養(yǎng)物質(zhì)得以沉積。利用腸道菌群的功能來實現(xiàn)人類代謝性疾病的預(yù)防和治療，已經(jīng)成為當代生物醫(yī)學研究的熱點。雖然，目前利用糞菌移植、益生元、益生菌和抗生素治療等方法來治療肥胖癥已經(jīng)取得了一定的進展，但是能夠針對性調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物仍在研究中?？傊?，腸道菌群數(shù)量龐大并在肥胖癥中發(fā)揮著重要作用，進一步探索腸道菌群與肥胖癥的相互關(guān)系仍是研究肥胖癥發(fā)生發(fā)展的熱點，或許將來可以為治療肥胖癥提供新的方法。