肺癌熱消融術(shù)后支氣管胸膜瘺的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

彭金釗，李曉光

肺癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥之一，也是癌癥死亡的主要原因，肺也是肝和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，是對(duì)人民健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。自2000年，首次報(bào)道了肺腫瘤射頻消融（RFA）治療后，經(jīng)過(guò)近20年的發(fā)展，肺熱消融治療，包括RFA、微波消融（MWA）及冷凍消融（cyoablation）等，已被認(rèn)為是治療不能切除的肺部惡性腫瘤的一種安全有效的局部治療方法［1-3］。雖然肺癌消融治療具有創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)，但該方法仍屬于有創(chuàng)性治療手段，可引起多種并發(fā)癥，其中支氣管胸膜瘺（broncho pleural fistula，BPF） 是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率為0.4%～2.0%，但可危及患者的生命，處理較為棘手，其病死率高達(dá)20%［4-6］。本文就肺部腫瘤熱消融術(shù)后支氣管胸膜瘺的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、診斷及治療等方面進(jìn)行綜述。

BPF 是指氣管支氣管樹(shù)與胸膜腔之間相互交通而形成的異常瘺道。需要特別注意的是，臨床醫(yī)師經(jīng)常誤解該術(shù)語(yǔ)，稱(chēng)肺泡-胸膜瘺為支氣管胸膜瘺。實(shí)際上，這兩者是完全不同的臨床問(wèn)題，肺泡-胸膜瘺是在段支氣管遠(yuǎn)端的肺泡和胸膜腔之間的異常交通［7］。BPF 可分為中央型和外周型。中央型BPF 是指胸膜與主支氣管或段支氣管之間的瘺道連接，而外周BPF 代表胸膜和段以下支氣管或肺實(shí)質(zhì)遠(yuǎn)端氣道之間的瘺道連接。

醫(yī)源性BPF 最常發(fā)生于肺外科切除術(shù)后，其他還包括化療、放療、消融治療等［8］。而發(fā)生于 RFA 或MWA 等熱消融治療后的BPF，治療可能特別棘手，因?yàn)樵S多接受消融治療的是不能耐受外科手術(shù)的心肺功能較差的患者［9-10］。

1 肺熱消融術(shù)后BPF 的危險(xiǎn)因素

肺消融術(shù)后BPF 非常罕見(jiàn)，這種并發(fā)癥的確切原因尚不明確，其危險(xiǎn)因素可能與患者自身因素及手術(shù)操作因素相關(guān)。

1.1 肺氣腫

肺氣腫的存在可能有助于BPF 的發(fā)展［11］。文獻(xiàn)報(bào)道肺氣腫與CT 引導(dǎo)RFA 后氣胸的發(fā)生率顯著相關(guān)［4，12］，可能與肺組織正常結(jié)構(gòu)破壞而缺乏彈性回縮力，肺泡內(nèi)壓增高致肺泡過(guò)度膨脹，穿刺后胸膜破口不易閉合而持續(xù)漏氣有關(guān)。另外肺氣腫的存在往往伴隨肺實(shí)質(zhì)灌注和通氣減少，可能較正常肺實(shí)質(zhì)更容易受到熱損傷，而顯著增加肺膿腫的風(fēng)險(xiǎn)［11］，壞死組織及膿液排出后出現(xiàn)空洞，可能形成支氣管瘺或BPF。

1.2 病變鄰近胸膜

理論上，靠近胸膜病變的消融更有可能發(fā)生BPF，因?yàn)橄趨^(qū)域更可能累及胸膜而導(dǎo)致胸膜壞死改變。Yoshimatsu 等［13］報(bào)道當(dāng)消融區(qū)域累及正常胸膜時(shí)與氣胸的發(fā)生有顯著相關(guān)性，他們分析原因可能與消融區(qū)域累及正常胸膜而造成胸膜壞死，導(dǎo)致針道擴(kuò)張難以自發(fā)閉合有關(guān)，這些變化可能逐漸演變?yōu)橄趨^(qū)和臟層胸膜之間的瘺道。隨后的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這一推論，有研究發(fā)現(xiàn)消融治療時(shí)針道周?chē)淖兓c消融區(qū)域的變化類(lèi)似，都會(huì)發(fā)生凝固壞死，這種損傷可以沿著熱消融區(qū)和胸膜間隙之間的針道形成瘺道［14-15］。凝固性壞死而導(dǎo)致的血管阻斷可能使得傷口愈合困難而進(jìn)一步影響瘺道的自發(fā)閉合。

1.3 過(guò)度消融及針道消融

過(guò)度消融可能導(dǎo)致BPF 的發(fā)生。過(guò)度消融可能導(dǎo)致廣泛的組織炭化，累及正常胸膜及段以上支氣管，出現(xiàn)大面積組織壞死，感染及膿腫發(fā)生率明顯升高，進(jìn)一步促進(jìn)胸膜和支氣管之間組織的解體［6］，完全壞死的組織經(jīng)支氣管引流排出后，可形成支氣管瘺或BPF。針道消融與BPF 的發(fā)生可能相關(guān)，如前所述，針道消融導(dǎo)致正常肺組織的凝固、脫水，降低肺組織的彈性而影響穿刺道閉合，血管的阻斷進(jìn)一步影響穿刺道的主動(dòng)修復(fù)過(guò)程。但另有學(xué)者強(qiáng)調(diào)即使在沒(méi)有針道消融的情況下也可發(fā)生BPF［16］。

1.4 其他因素

肺鱗狀細(xì)胞癌具有自發(fā)性壞死的性質(zhì)，這一特征可能有助于BPF 的形成和發(fā)展?？缮煺辜鳵FA針的使用可能是造成BPF 的原因之一，該電極可能導(dǎo)致廣泛的組織壞死，或釋放電極時(shí)累及胸膜而引起B(yǎng)PF。

全身因素如糖尿病、低蛋白血癥等可能是BPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素［17-18］。這可能與糖尿病或低蛋白血癥患者術(shù)后的愈合能力降低有關(guān)，通過(guò)影響受損支氣管黏膜及胸膜的愈合能力，增加了BPF 的發(fā)生。

2 BPF 的臨床表現(xiàn)

BPF 可以在消融術(shù)后的任何時(shí)間發(fā)生，時(shí)間間隔可以從數(shù)日到數(shù)月。臨床表現(xiàn)可多種多樣，輕重不一，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、咳嗽、咯胸水樣痰或膿痰、皮下氣腫等［8，19］。根據(jù)病程可分為急性、亞急性和慢性。急性起病時(shí)可表現(xiàn)為突發(fā)呼吸困難、皮下氣腫、張力性氣胸、低血壓，甚至窒息而危及生命。亞急性或慢性起病可能主要與感染有關(guān)，多合并膿胸，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、咯膿痰等。肺部可出現(xiàn)啰音及患側(cè)胸部震水音等體征。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及全身炎性標(biāo)志物升高等。

對(duì)于術(shù)后突發(fā)呼吸困難或原有胸悶癥狀突然加重、咯胸水樣痰和皮下氣腫的患者，應(yīng)考慮BPF。對(duì)于那些留置胸腔引流管的患者，癥狀可能不那么突然，如果胸腔閉式引流系統(tǒng)漏氣突然增加或重新出現(xiàn)，也應(yīng)懷疑有BPF 存在。

3 BPF 的診斷

消融術(shù)后BPF 的明確診斷及確定病變部位、范圍是指導(dǎo)治療及改善預(yù)后的關(guān)鍵。BPF 的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、 影像學(xué)檢查和支氣管鏡等檢查，證實(shí)從主支氣管、葉支氣管或段支氣管到胸膜腔存在瘺口而最終確診。臨床中已有多種方法用于診斷BPF，既有非侵入性的X 線、CT 等檢查，也有支氣管鏡、胸腔鏡等侵入性檢查。

3.1 影像學(xué)檢查

X 線檢查是一種重要和簡(jiǎn)單手段，氣胸、皮下氣腫、縱隔向健側(cè)移位等表現(xiàn)可以在X 線胸片中清楚地顯現(xiàn)，但其更多的是用于治療后的療效評(píng)價(jià)。多層螺旋 CT（MSCT）作為一種非侵入性檢查，在發(fā)現(xiàn)和診斷BPF 中發(fā)揮著極其重要的作用，同時(shí)還能確定瘺口的位置，在識(shí)別段或亞段BPF 上具有一定的優(yōu)勢(shì)。MSCT 不僅具有掃描速度快，空間分辨率高的優(yōu)勢(shì)，還可以利用圖像后處理技術(shù)對(duì)氣道進(jìn)行重建，通過(guò)多方位任意角度重建，包括冠狀位、矢狀位等，及利用虛擬支氣管鏡技術(shù)等，更直觀地顯示瘺口，同時(shí)可以更清晰地顯示BPF 局部與其鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，從而指導(dǎo)優(yōu)化治療計(jì)劃，改善患者的預(yù)后［20］。Zheng 等［6］回顧分析了 13 例肺腫瘤消融引起的BPF，其中7 例（54%）在標(biāo)準(zhǔn)和薄層非對(duì)比CT掃描上可觀察到明確的瘺口。毛勤香等［21］回顧性分析12 例確診BPF 患者的螺旋CT 表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)螺旋CT 不僅能觀察瘺口的數(shù)量、大小、位置，還能顯示肺和胸腔繼發(fā)病變，同時(shí)輔以多平面重組重建（MPR）和容積再現(xiàn)（VR）技術(shù)，可以為臨床診療提供更多更有用的信息。

3.2 氣管鏡

氣管鏡是最早用于BPF 診斷的方法之一，不僅可以發(fā)現(xiàn)瘺口，而且可以測(cè)量其大小，還具有同步治療的優(yōu)勢(shì)。通常，氣管鏡可以直接發(fā)現(xiàn)主支氣管、葉支氣管或段支氣管中的中央型BPF，但對(duì)于段以下細(xì)支氣管的周?chē)虰PF 則顯示困難。對(duì)于高度可疑的較小或微小BPF，可以使用續(xù)貫球囊阻斷支氣管的技術(shù)進(jìn)行定位。該技術(shù)在1977年首次報(bào)道應(yīng)用，其原理是通過(guò)選擇合適大小的球囊導(dǎo)管，阻斷相應(yīng)的支氣管，觀察漏氣是否減少，如漏氣明顯減少則表明所選擇的支氣管是導(dǎo)致漏氣的部位，通常先識(shí)別出正確的葉支氣管，然后連續(xù)使用相同的技術(shù)進(jìn)一步識(shí)別正確的段或亞段等支氣管［22］。Sakurai 等［23］在報(bào)道的 2 例肺腫瘤 RFA 后 BPF 患者中通過(guò)使用球囊阻斷的方法最終確定了瘺口的具體位置。

另外，還有學(xué)者使用其他方法幫助識(shí)別和定位BPF，如向胸腔內(nèi)注入亞甲藍(lán)、支氣管造影、核素通氣顯像法等。Chan 等［24］報(bào)道 1 例肺 MWA 術(shù)后 BPF，在初次支氣管鏡檢查中并未看到明確的缺損，后經(jīng)胸腔引流注入亞甲藍(lán)顯示亞甲藍(lán)溢出到支氣管，最終確認(rèn)了BPF 的存在和位置。核素通氣顯像法可診斷BPF，確診率高，但方法較為復(fù)雜，需要患者長(zhǎng)時(shí)間積極配合，且費(fèi)用高，限制了其臨床應(yīng)用。

4 BPF 的治療

目前，BPF 的治療缺乏共識(shí)，尚無(wú)最佳治療方法。干預(yù)措施包括一般支持治療、介入治療和外科手術(shù)等，這些治療是相互交叉、互為補(bǔ)充的，并強(qiáng)調(diào)治療的個(gè)體化，需根據(jù)不同患者的具體情況，如全身狀況、瘺口的位置及大小等，使患者的治療獲益最大化。

4.1 一般支持治療

一般支持治療作為初始治療，在BPF 患者的的管理中是非常重要的。包括充分的氣胸引流和各種滲出物引流，及時(shí)合理的抗生素治療，改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，以及其他合并癥的對(duì)癥處理等。

胸膜腔內(nèi)氣體和/或液體的充分引流是治療BPF 的重要原則之一，通過(guò)促進(jìn)肺復(fù)張，減輕感染和炎癥反應(yīng)等，為瘺口的愈合提供條件。為了實(shí)現(xiàn)充分的引流，通常選用12～20 F 大孔徑引流管。通常情況下，CT 引導(dǎo)置管即可實(shí)現(xiàn)充分引流，必要時(shí)可能需要外科引流。當(dāng)然，胸腔引流管的置入尤其是外接負(fù)壓吸引時(shí)可能會(huì)增加通過(guò)瘺道的流量，影響瘺口的閉合［25］，另外長(zhǎng)時(shí)間的置管可能會(huì)增加穿刺部位和胸膜腔感染的風(fēng)險(xiǎn)。

少數(shù)患者經(jīng)單純的保守治療BPF 可發(fā)生閉合。Clasen 等［26］報(bào)道了 2 例肺消融術(shù)后 BPF，其中 1 例通過(guò)胸腔引流和抗生素治療而痊愈。Cannella 等［16］更是認(rèn)為微創(chuàng)治療足以治愈熱消融引起的BPF，其報(bào)道的2 例肺腫瘤RFA 后BPF 均僅用胸管引流而成功治愈。然而，在許多情況下，這些治療并不成功或不可行，需要進(jìn)一步的干預(yù)。英國(guó)胸科學(xué)會(huì)（2010）的指南建議，如果持續(xù)漏氣超過(guò)3～5 d，則建議進(jìn)行手術(shù)評(píng)估［27］。

4.2 胸部外科手術(shù)

目前，肺切除術(shù)后BPF 的一線治療是胸部外科手術(shù)，手術(shù)方法包括重新縫合、帶蒂肌瓣等覆蓋支氣管殘端及更積極的全肺切除術(shù)等，瘺口的位置、大小、周?chē)欠翊嬖诟腥炯盎颊咭话闱闆r等是手術(shù)方法選擇及預(yù)后的重要影響因素［19，28］。但熱消融術(shù)后BPF 的外科手術(shù)干預(yù)仍鮮見(jiàn)報(bào)道，僅有數(shù)篇個(gè)案報(bào)道，其療效及安全性尚缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持。Nachiappan 等［29］通過(guò)開(kāi)胸探查確診肺消融術(shù)后BPF 1 例，并使用縫線和凝血酶凝膠修補(bǔ)瘺口，術(shù)后12周瘺口愈合。Li 等［30］同樣通過(guò)開(kāi)胸手術(shù)成功治療了1 例肺非小細(xì)胞肺癌RFA 術(shù)后BPF，取得了滿意的效果，而且他們認(rèn)為對(duì)于合并膿胸的BPF，手術(shù)是一個(gè)很好的選擇。而 Sakurai 等［23］在胸腔鏡下使用纖維蛋白膠和可吸收增強(qiáng)氈片覆蓋瘺管的胸膜口，漏氣暫時(shí)停止后再次復(fù)發(fā)。

而且，在實(shí)際臨床中熱消融術(shù)后BPF 行外科手術(shù)干預(yù)可能并不適宜，因?yàn)榻邮軣嵯谥委煹幕颊咄ǔＪ怯捎谛姆喂δ懿畹葐?wèn)題而無(wú)法選擇手術(shù)治療的，當(dāng)BPF 發(fā)生后患者的一般情況進(jìn)一步惡化，更加難以耐受外科手術(shù)。因此，微創(chuàng)的治療方式可能更適宜這類(lèi)患者，如介入封堵治療，最常用的方式是支氣管鏡下封堵。

4.3 支氣管鏡治療

支氣管鏡治療BPF 是使用各種技術(shù)暫時(shí)或永久閉塞導(dǎo)致漏氣的支氣管，減少或消除吸氣氣流，從而促進(jìn)瘺口的愈合，為不能耐受外科手術(shù)的患者提供了一種治療選擇。用于閉塞支氣管的技術(shù)包括置入機(jī)械裝置，注入可凝固的液體材料，黏膜下注射填充物或硬化劑，或這些方法的某種組合，如支氣管鏡下應(yīng)用密封劑、纖維蛋白膠、硝酸銀、彈簧圈和支氣管內(nèi)支架等［7］。這些技術(shù)多為個(gè)案報(bào)道，成功率不一，與瘺口大小、胸腔感染等多種因素有關(guān)，尤其是瘺口大小，瘺口越大，成功率越低［31］。目前也還沒(méi)有對(duì)照研究來(lái)確定哪種方法最有效或最安全。

Sakurai 等［23］嘗試通過(guò)支氣管鏡將硅膠填入漏氣的支氣管來(lái)閉塞瘺口，術(shù)后漏氣減少，但未能完全閉塞，仍存在持續(xù)漏氣，最后患者死于急性肺炎。Kodama 等［32］同樣使用硅膠栓塞材料先后行 2 次治療共栓塞4 支漏氣支氣管，最后漏氣完全停止，瘺口閉合，他們分析認(rèn)為Sakurai 等治療失敗的原因可能是只栓塞了1 支漏氣支氣管，其他潛在的支氣管 漏 氣 影 響 了 BPF 的 愈 合 。Alexander 等［33］、Andreetti 等［34］均采用支氣管內(nèi)單向瓣膜分別成功治療了4 例和1 例消融術(shù)后BPF，其原理是將單向瓣膜置入到相應(yīng)段或亞段支氣管，該瓣膜可有效阻止空氣進(jìn)入遠(yuǎn)端肺組織，同時(shí)允許黏液和壞死組織的正常清除，從而促進(jìn)瘺口的愈合。還有學(xué)者使用覆膜金屬支架、Amplatzer 封堵器、 彈簧圈等機(jī)械裝置，獲得了可靠的近期療效［35-38］。覆膜金屬支架、Amplatzer 封堵器可有效封堵較大瘺口，而彈簧圈通常用于較小瘺口封堵，需要根據(jù)患者瘺口的大小、形態(tài)、瘺口周?chē)腥厩闆r等靈活選擇，必要時(shí)可聯(lián)合使用。

通常認(rèn)為對(duì)于瘺口小于5 mm 的外周型BPF，使用可凝固的液體材料，如硬化劑、生物膠等也可取得較好的療效，尤其適用于全身情況差者，而瘺口＞5 mm 者封堵療效欠佳。萬(wàn)黎等［39］在 21 例 BPF瘺口處注入三氯醋酸及封堵劑成功治療其中17例，而封堵失敗 4 例瘺口均＞5 mm。李洋等［40］通過(guò)支氣管鏡下注射硬化劑成功治療了22 例BPF 中的18 例，其中2 例患者瘺口最大徑為12 mm，均1 次治療即治愈，因此他們分析認(rèn)為瘺口過(guò)大不是治療失敗的主要原因。陳云等［19］認(rèn)為封堵成功與否不止取決于瘺口大小，還受瘺口周?chē)植壳闆r、感染等因素的影響，當(dāng)瘺口周?chē)喜?yán)重感染時(shí)，即使瘺口小于 5 mm，生物膠也很難封堵成功。Powell 等［41］報(bào)道了1 例肺轉(zhuǎn)移瘤MWA 后BPF，使用氰基丙烯酸異丁酯（NBCA）封堵治療，術(shù)后漏氣即刻停止，隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

近年有報(bào)道開(kāi)始使用自體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療 BPF。Petrella 等［42］在支氣管鏡下行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植成功治療了1 例小口徑BPF（3 mm）。另有文獻(xiàn)報(bào)道了2 例BPF 患者使用MSC 治療，隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)，無(wú)治療相關(guān)不良反應(yīng)［43］。但這一新興治療方法尚缺乏多中心、長(zhǎng)期的隨訪數(shù)據(jù)，其治療療效及治療機(jī)制缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持，其背后的理論可能是通過(guò)在BPF 瘺口附近注射自體MSC，促進(jìn)瘺口處成纖維細(xì)胞和膠原纖維的增生，從而達(dá)到瘺口閉合的目的［44］。

總之，一般支持治療、支氣管鏡和外科手術(shù)治療應(yīng)該是互為補(bǔ)充的，而非相互競(jìng)爭(zhēng)的，需根據(jù)不同患者的具體情況，制定多學(xué)科、個(gè)體化的治療方案。

綜上所述，肺腫瘤熱消融術(shù)后BPF 是罕見(jiàn)但預(yù)后不良的并發(fā)癥，其確切原因尚不能確定，目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施，治療也缺乏共識(shí)。但國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始關(guān)注這一罕見(jiàn)并發(fā)癥，并對(duì)其發(fā)生的原因、機(jī)制及管理進(jìn)行研究，這對(duì)如何及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療及預(yù)防BPF 具有重大意義。