頸動(dòng)脈肌纖維發(fā)育不良研究進(jìn)展

李 堯，白 鵬，向守衛(wèi)，鄒楊鴻，余化霖

肌纖維發(fā)育不良（fibromuscular dysplasia，F(xiàn)MD）由 Leadbetter 等［1］于 1938年首次報(bào)道，最早描述了1 例年僅5.5 歲罹患難治性高血壓的FMD 患兒。隨后數(shù)十年相關(guān)報(bào)道越來(lái)越多，但早年對(duì)FMD 研究并不深入和完善，且鮮有兒童FMD 研究。美國(guó)FMD注冊(cè)中心（United States registry for FMD）截至2018年，從13 個(gè)臨床分中心納入近2 000 例兒童和成人患者［2］。歐洲 FMD 注冊(cè)中心也于近期從 17 個(gè)國(guó)家30 個(gè)臨床分中心納入近 700 例患者［3］。美國(guó)和歐洲FMD 注冊(cè)中心致力于FMD 特征、流行病學(xué)、致病病因、治療方式和預(yù)后等方面研究。

1 流行病學(xué)

FMD 發(fā)病率尚不明確［4］，各項(xiàng)研究結(jié)論不一。Schievink 等［5］完成了迄今為止最大的通過(guò)尸檢診斷FMD 研究，在20 244 例尸檢病例中僅發(fā)現(xiàn) 4 例FMD，均為頸動(dòng)脈FMD，發(fā)病率為0.02%。但該研究存在的設(shè)計(jì)缺陷或許導(dǎo)致實(shí)際FMD 發(fā)病率被低估［6］。Touze 等［7］回 顧 性 分 析 經(jīng) 腦 血 管 造 影 診 斷 為頭頸動(dòng)脈FMD 文獻(xiàn)，認(rèn)為頭頸動(dòng)脈FMD 發(fā)病率為0.3%～3.2%。Bender 等［8］對(duì) 1 025 例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)頭頸動(dòng)脈FMD 患者31例，發(fā)病率為 3%。Plouin 等［9］研究認(rèn)為癥狀性頸動(dòng)脈FMD 發(fā)病率約為0.2%，非癥狀性頸動(dòng)脈FMD 發(fā)病率約為2.2%。由于缺乏大規(guī)模FMD 篩查研究，大部分FMD 患者通常在出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)確診，而部分臨床醫(yī)師對(duì)該病不甚了解可致漏診［10］，因此實(shí)際FMD 發(fā)病率應(yīng)高于上述結(jié)果。近年研究逐漸糾正了早年FMD 好發(fā)于年輕女性的觀點(diǎn)［11-12］。Olin 等［2］分析美國(guó)FMD 注冊(cè)中心首批447 例患者，發(fā)現(xiàn)首次出現(xiàn)FMD 相關(guān)癥狀患者年齡為5～83 歲，平均47.2歲；臨床確診患者平均年齡為51.9 歲；女性患者高達(dá)90.8%（406/447），白色人種患者高達(dá)95.4%（395/414）。Touze 等［7］回顧分析 14 項(xiàng)研究，提示頸動(dòng)脈FMD 患者確診時(shí)年齡為48～60 歲，女性患者占比60%～100%。Bender 等［8］研究報(bào)道 FMD 患者平均年齡為 61.7 歲，女性患者占 96.8%（30/31），白色人種患者占 77.4%（24/31）。此外，Green 等［13］研究分析33 例18 歲以下FMD 患者，發(fā)現(xiàn)嬰兒期至兒童期均可發(fā)生FMD，平均年齡為8.4 歲；與同期999 例成年FMD 患者相比，18 歲以下FMD 男性患者發(fā)病率（42.2%）遠(yuǎn)高于成年FMD 男性患者（6%），非白人18 歲以下FMD 患者發(fā)病率（32.3%）遠(yuǎn)高于非白人成年FMD 患者（8.5%）。這些研究提示 FMD 可發(fā)生于全年齡段男女，主要以白色人種中中青年女性居多。但由于歐美國(guó)家對(duì)FMD 研究較為深入，納入患者資料多為白色人種，黃色人種及其他色人種發(fā)病率或仍需大規(guī)模臨床研究論證。18 歲以下FMD 患者與成年FMD 患者發(fā)病率相差較大，提示可能存在不同疾病病程和歸轉(zhuǎn)，目前仍需更深入研究，以闡明其中差異和機(jī)理。

2 病因?qū)W

FMD 病因尚不清楚，基因和環(huán)境因素被認(rèn)為是主要致病因素［9，14］。目前對(duì) FMD 相關(guān)遺傳學(xué)仍知之甚少，但在美國(guó)和歐洲的一些研究中心卻是研究熱點(diǎn)［15-16］。美國(guó) FMD 注冊(cè)中心報(bào)道 5.4%（89/1 644）FMD 患者有家族史，而歐洲 FMD 注冊(cè)中心為 2.8%［3］。ARCADIA 研究結(jié)果顯示1.9%（3/160）頭頸動(dòng)脈FMD患者有家族史［17］。Green 等［13］研究顯示 17.2%（5/29）18 歲以下 FMD 患者和 4.7%（41/864）成年FMD 患者有家族史。這些研究均提示FMD 具有家族性特點(diǎn)。因此，需對(duì)FMD 確診患者一、二級(jí)親屬行FMD篩查。一項(xiàng)迄今為止最大的FMD 致病基因研究共納入1 154 例FMD 患者和3 895 例對(duì)照數(shù)據(jù)，表明位于第6 號(hào)染色體上的磷酸酶肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)因子（PHACTR）1 中變異基因 rs9349379，可使 FMD 患病風(fēng)險(xiǎn)增加40%。該項(xiàng)研究整合5 項(xiàng)獨(dú)立病例對(duì)照研究，首次將rs9349379 變異基因和FMD 相關(guān)聯(lián)，也闡明PHACTR1 為FMD 首個(gè)發(fā)現(xiàn)的應(yīng)易感基因位點(diǎn)的觀點(diǎn)［18］。另一項(xiàng)研究顯示 FMD 患者血漿中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1 和 TGF-β2 較同年齡和同性別非FMD 患者更高，提示 TGF-β 可作為 FMD 標(biāo)志物［19］。吸煙是導(dǎo)致 FMD 因素之一，但其機(jī)制尚未明確［20］。有研究提示吸煙者 FMD 發(fā)病率較非吸煙者更高［21］。美國(guó) FMD 注冊(cè)中心患者中 37.2%（147/395）為吸煙者［2］。另有研究報(bào)道 34.5%（327/949）FMD 患者有吸煙史，其中11.9%（113/949）為尚在吸煙者；FMD吸煙者較非吸煙者更多發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（4.8%對(duì)1.7%）、跛行（15.1%對(duì) 7.4%）等吸煙相關(guān)疾?。?0］。由于女性占FMD 患者比例遠(yuǎn)高于男性，雌激素被認(rèn)為是 FMD 病因之一［10］。美國(guó) FMD 注冊(cè)中心數(shù)據(jù)顯示69.6%（204/293）女性FMD 患者服用過(guò)避孕藥或接受過(guò)雌激素替代治療，兩者均增加患者體內(nèi)雌激素水平。女性FMD 患者與雌激素關(guān)系仍需進(jìn)一步研究，這也是目前 FMD 研究熱點(diǎn)之一［16］。

3 分型

Kincaid 等［22］于 1968年根據(jù)血管造影表現(xiàn)提出FMD 影像學(xué)分型：①多病灶型——有多處病灶，受累動(dòng)脈呈“串珠樣”改變；②單病灶型——僅有一處病灶，受累動(dòng)脈狹窄且長(zhǎng)度＜1 cm；③管狀型——僅有一處病灶，受累動(dòng)脈長(zhǎng)度＞1 cm 且呈光滑、向心性狹窄；④混合型：含最少2 種以上類(lèi)型。單病灶型和管狀型最大區(qū)別僅為受累動(dòng)脈長(zhǎng)度不同，為便于區(qū)分，Plouin 等［9］建議將此兩型統(tǒng)稱(chēng)為單病灶型。目前國(guó)際共識(shí)采納的FMD 影像學(xué)分型為單病灶型和多病灶型［3］，后者見(jiàn)于 80%以上 FMD 患者，好發(fā)年齡多為 30～50 歲［23］，常發(fā)生于動(dòng)脈中段和遠(yuǎn)段［3］；前者常見(jiàn)于40 歲以下、 不伴有動(dòng)脈粥樣硬化等疾病患者［23］，動(dòng)脈各節(jié)段均可受累［3］。Harrison 等［24］于1971年根據(jù)FMD 不同受累動(dòng)脈壁層提出FMD 組織病理學(xué)分型：①內(nèi)膜型——纖維增生發(fā)生于動(dòng)脈內(nèi)膜，占FMD 1%～2%。②中膜型——又細(xì)分為3個(gè)類(lèi)型，即中膜纖維增生型：最為常見(jiàn)，膠原蛋白沉積于動(dòng)脈中膜并產(chǎn)生纖維脊，且平滑肌層喪失，交替出現(xiàn)動(dòng)脈狹窄和擴(kuò)張，形成典型“串珠樣”改變，占FMD 60%～70%；中膜周?chē)w維增生型：動(dòng)脈中膜外半部分發(fā)生纖維增生，導(dǎo)致不規(guī)則管狀狹窄，占FMD 15%～25%；中膜增生型：動(dòng)脈中膜發(fā)生纖維增生，占FMD 5%～15%。③外膜型——膠原蛋白沉積于動(dòng)脈外膜，占FMD＜1%。由于現(xiàn)今FMD 組織病理學(xué)取樣診斷較少應(yīng)用，診斷主要以影像學(xué)為主，且治療多為血管內(nèi)治療，組織病理學(xué)分型較少適用于臨床。因此，國(guó)際共識(shí)建議以影像學(xué)分型代替組織病理學(xué)分型［3］。組織病理學(xué)和影像學(xué)分型的提出，為FMD診斷提供了分類(lèi)依據(jù)，并指導(dǎo)治療策略制定。

4 臨床癥狀/臨床表現(xiàn)

FMD 臨床癥狀多種多樣［10，25］，主要取決于受累血管床及血管狹窄程度［13，26］。5.6%～8.3% FMD 患者確診時(shí)無(wú)任何臨床癥狀，僅因體檢發(fā)現(xiàn) FMD［2，25］，但 80% FMD 患者可有多種癥狀［2］；美國(guó) FMD 注冊(cè)中心納入的頸動(dòng)脈FMD 患者中，71.9%（189/263）有頭痛癥狀，多為偏頭痛樣表現(xiàn)，但由于部分?jǐn)?shù)據(jù)不全，實(shí)際頭痛癥狀患者比例應(yīng)較此更低。此外，搏動(dòng)性耳鳴、頭暈、頸動(dòng)脈雜音、頸部疼痛等癥狀也較為常見(jiàn)［2，25］。多項(xiàng)研究已證實(shí) FMD 患者常伴有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈夾層［27-31］，有研究顯示 41.7% FMD 患者伴發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和/或動(dòng)脈夾層（17%～21.7%伴顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，19.7%～25.7%伴動(dòng)脈夾層）［2，28］，然而這些數(shù)據(jù)僅為保守估計(jì)。雖然FMD 多見(jiàn)于女性，但男性FMD 患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或動(dòng)脈夾層發(fā)病率卻比女性更高，疾病病程也更兇險(xiǎn)［28］。這可能是由于男性吸煙人群遠(yuǎn)多于女性吸煙人群，吸煙可導(dǎo)致顱內(nèi)動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層發(fā)生和發(fā)展的觀點(diǎn)早有文獻(xiàn)闡述［32-33］。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂可致蛛網(wǎng)膜下腔出血、高熱、腦積水、癲癇發(fā)作、水電解質(zhì)紊亂等，動(dòng)脈夾層可致短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、 腦梗死、 蛛網(wǎng)膜下腔出血、Horner 綜合征、血管搏動(dòng)性雜音等。一項(xiàng)多中心研究顯示 22.8%（28/123）FMD 患者曾發(fā)生腦血管事件，其中4.9%（8/123）出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，17.9%（22/123）有 TIA 或缺血性腦卒中［25］。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂和動(dòng)脈夾層所致腦缺血事件致殘、 致死率極高，因此對(duì)FMD 患者需行影像學(xué)檢查，以篩查是否伴發(fā)動(dòng)脈瘤或夾層并提前干預(yù)。FMD 還可伴發(fā)動(dòng)脈迂曲，常見(jiàn)于頸動(dòng)脈與腎動(dòng)脈，約占 FMD 患者中 1/3［34］，頸動(dòng)脈迂曲典型影像學(xué)表現(xiàn)為S 形彎曲。有研究報(bào)道動(dòng)脈迂曲發(fā)生率為20.7%（24/116），較多見(jiàn)于頸內(nèi)動(dòng)脈，但其形成原因尚不明確［4］。雖然動(dòng)脈迂曲不具特異性，也可見(jiàn)于老年高血壓等患者，但FMD 患者較同齡和70 歲以上患者更多發(fā)生動(dòng)脈迂曲，因此建議對(duì)70 歲以下動(dòng)脈迂曲患者，應(yīng)警惕患有FMD 可能［35］。頸動(dòng)脈迂曲增加了外科手術(shù)或血管內(nèi)介入治療難度和風(fēng)險(xiǎn)。

5 診斷/鑒別診斷

FMD 診斷需多方面綜合考慮。動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈炎、 外傷性動(dòng)脈夾層等所致血管異常改變，在血管造影上常與FMD 表現(xiàn)相似，但動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)于中老年患者，且有動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素；動(dòng)脈炎可見(jiàn)于任何年齡段，但有感染、藥物或變態(tài)反應(yīng)等病因；外傷性動(dòng)脈夾層常有外傷史等。血液學(xué)檢驗(yàn)對(duì)FMD 診斷不具特異性，而組織病理學(xué)檢查又難以實(shí)施［10］，目前以影像學(xué)診斷為主。彩色多普勒超聲（CDU）、CTA 和 MRA 為非侵入性影像學(xué)檢查，已廣泛應(yīng)用于臨床。FMD 受累血管有血流湍流、異常血流速度、“串珠樣”改變、S 形迂曲等特點(diǎn)，CDU 可依據(jù)這些特點(diǎn)進(jìn)行診斷。CTA 和MRA 可重建血管解剖結(jié)構(gòu)，便于較直觀地觀察診斷，并可篩查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、夾層等［10，28］，CTA 與 MRA 相比有更好 的 分 辨 率［23，26，28］，但 患 者 需 注 射 對(duì) 比 劑 并 暴 露 于射線(xiàn)下。MRA 雖無(wú)需射線(xiàn)暴露，但其較低的分辨率可導(dǎo)致FMD 漏診，而血流相關(guān)性偽影可與FMD“串珠樣”改變類(lèi)似而誤診［26，30］。DSA 為 FMD 診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但并不常規(guī)應(yīng)用于臨床，因其具有有創(chuàng)、費(fèi)用高、射線(xiàn)暴露、碘對(duì)比劑使用等弊端，僅在其他影像學(xué)檢查不明確診斷，或需進(jìn)一步治療時(shí)實(shí)施［10］。美國(guó)FMD 注冊(cè)中心342 例頸動(dòng)脈FMD 患者中，73%經(jīng) CDU 診斷，30%經(jīng) MRA 診斷，28%經(jīng) CTA 診斷，28%經(jīng) DSA 診斷［2］。FMD 診斷需注意與節(jié)段性動(dòng)脈中膜溶解（SAM）相鑒別，后者同為一種較少見(jiàn)的非動(dòng)脈粥樣硬化、非炎癥性血管病，且可累及頸動(dòng)脈［36-37］。SAM 特征為動(dòng)脈壁中膜溶解，可形成動(dòng)脈瘤、夾層等［38-39］，影像學(xué)表現(xiàn)可與 FMD 相似。目前有FMD 進(jìn)展為SAM 及SAM 進(jìn)展為FMD 兩種截然不同 的 觀 點(diǎn)［37］，F(xiàn)MD 與 SAM 關(guān) 系仍需 進(jìn) 一步 研 究。此外，一些罕見(jiàn)疾病如Marfan 綜合征、Takayasu 動(dòng)脈炎、神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型、Ehlers-Danlos 綜合征Ⅳ型被發(fā)現(xiàn)可伴發(fā) FMD［4］。因此在考慮 FMD 診斷時(shí)，需特別注意多種疾病的鑒別診斷與排除。

6 治療

因臨床數(shù)據(jù)較少，目前對(duì)于FMD 治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)［14，16，23］。大部分治療決策均基于單個(gè)病例報(bào)道或小樣本研究［16］，并參照動(dòng)脈粥樣硬化患者治療方式［40-41］。藥物治療、手術(shù)治療和血管內(nèi)介入治療為主要治療方式。采取何種治療方式，需根據(jù)患者年齡、癥狀、治療意向、病變血管部位、是否伴發(fā)動(dòng)脈瘤或夾層等，予以個(gè)體化治療。FMD 雖為一種非動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，但治療首先應(yīng)從患者生活方式改變開(kāi)始［14，16］，諸如戒煙［14，27］、限酒，調(diào)控血壓［14］和血糖，控制體重等。戒煙是否減輕FMD 進(jìn)展尚不明確，但能減少動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如心肌梗死、腦卒中、外周動(dòng)脈病變等發(fā)生和發(fā)展［16］。無(wú)癥狀FMD患者需定期影像學(xué)隨訪(fǎng)，并予抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷［42］）治療，若無(wú)相關(guān)出血禁忌（如既往蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)巨大動(dòng)脈瘤等），可口服阿司匹林（75～100 mg/d），以預(yù)防缺血性腦卒中［3-4］。不建議對(duì)無(wú)癥狀FMD 患者行血管內(nèi)介入治療或手術(shù)治療［14，16］。不建議對(duì)不伴高脂血癥或動(dòng)脈粥樣硬化FMD 患者進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療［3］，因?yàn)樯袩o(wú)他汀類(lèi)藥物可減輕FMD 進(jìn)展相關(guān)研究，且療效尚不明確［29］。對(duì)偏頭痛患者可予曲坦類(lèi)和麥角類(lèi)或血管收縮類(lèi)藥物治療［3］，但對(duì)有TIA、缺血性腦卒中或頸動(dòng)脈夾層的FMD 患者需特別謹(jǐn)慎，因?yàn)樯鲜鏊幬锟稍黾幽X卒中風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)搏動(dòng)性耳鳴患者治療尚缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，但可去耳鼻喉科就診［3］。FMD 患者發(fā)生 TIA或缺血性腦卒中，可予抗血小板治療，如口服阿司匹林 75～325 mg/d［16］；若藥物治療效果不佳，則建議行血管重建術(shù)［4，14，23］。但目前尚無(wú)外科血管重建術(shù)與血管內(nèi)介入血管重建術(shù)治療FMD 患者效果的隨機(jī)對(duì)照研究［40］，孰優(yōu)孰劣尚不明確。對(duì)伴發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤FMD 患者，小動(dòng)脈瘤可定期復(fù)查，大動(dòng)脈瘤或增大 動(dòng) 脈 瘤 則 建 議 行 動(dòng) 脈 瘤 夾 閉 術(shù) 或 栓 塞 術(shù)［4，9，10，28］。伴發(fā)動(dòng)脈夾層FMD 患者治療方式與單純動(dòng)脈夾層患者類(lèi)似，需予肝素和華法林最少3～6 個(gè)月抗凝治療，或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療，若藥物效果不佳，則考慮支架植入術(shù)重建血管［3，4，14，16］。此外，F(xiàn)MD 患者常承受長(zhǎng)期精神壓力，必要時(shí)應(yīng)給予心理輔導(dǎo)治療［41］。

7 預(yù)后

目前對(duì)FMD 診治等研究較多，但鮮有關(guān)于FMD 預(yù)后研究。一項(xiàng)對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈FMD 患者隨訪(fǎng)觀察研究顯示，經(jīng)平均3.4年影像學(xué)隨訪(fǎng)，6.5%患者出現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄加重；FMD 確診后第1年隨訪(fǎng)時(shí)5.6%患者發(fā)生出血性或缺血性腦卒中，甚至死亡，第 2年上升至 8.9%［43］。另一項(xiàng) meta 分析顯示，每年有0%～5%頸動(dòng)脈FMD 患者發(fā)生TIA 或缺血性腦卒中［7］。也有研究報(bào)道，頸動(dòng)脈夾層伴發(fā) FMD 患者較頸動(dòng)脈夾層患者有更高的夾層復(fù)發(fā)率［44］。上述研究納入FMD 患者相對(duì)較少，仍需大樣本研究繼續(xù)論證。但應(yīng)重視頸動(dòng)脈FMD 患者不良預(yù)后，同時(shí)需進(jìn)一步研究，以闡明其危險(xiǎn)因素、進(jìn)展過(guò)程及最佳治療方案等。

8 展望

目前我國(guó)尚無(wú)大樣本FMD 回顧性或前瞻性研究，F(xiàn)MD 相關(guān)研究多來(lái)自單例病例報(bào)道或小樣本回顧性分析。相較于美國(guó)和歐洲發(fā)布的FMD 診治專(zhuān)家共識(shí)［3，23，27］，我國(guó)尚未制定此類(lèi)共識(shí)，缺乏 FMD 患者針對(duì)性診治方案。這說(shuō)明我國(guó)在FMD 研究方面與國(guó)際前沿仍有差距。期望國(guó)內(nèi)效仿歐美成立中國(guó)FMD 注冊(cè)研究中心，多醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合深入研究FMD，以填補(bǔ)我國(guó)在FMD 研究領(lǐng)域的不足。