腸道菌群在肥胖發(fā)展中的作用研究進(jìn)展

程運杰，王曉麗，常向云 (.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 8000；.浙江省立同德醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，浙江 杭州 0000；.石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，新疆 石河子 8000)

肥胖及相關(guān)疾病的發(fā)病率逐漸上升，對人們的經(jīng)濟(jì)和生活造成很大的影響。理解肥胖的發(fā)生機(jī)制，對其預(yù)防和治療會產(chǎn)生很大的幫助。研究顯示腸道菌群與肥胖形成的關(guān)系密切，腸道菌群紊亂可引起機(jī)體的慢性持續(xù)性低度炎性反應(yīng)、脂質(zhì)代謝、腸道激素的分泌等，從而影響肥胖的形成。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，肥胖人數(shù)在全球范圍內(nèi)大幅增加，一項涉及195個國家歷時25年的研究顯示，至2015年，全球肥胖兒童和肥胖成人數(shù)達(dá)1.077億和6.037億，自1980年超過70個國家肥胖人數(shù)翻一番，在2015年全球高BMI(Body mass index)致4百萬人死亡、1.2億人調(diào)整傷殘壽命年，超過三分之二死于心血管疾病，而中國的肥胖兒童和成人均居世界首位[1]。肥胖是許多慢性疾病的危險因素，如糖尿病、心腦血管疾病、某些類型的癌癥、非酒精性脂肪肝和慢性腎臟疾病等[2-5]，預(yù)計僅糖尿病引起的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將從2015年的全球GDP的1.8%上升至2030年的2.2%[6]。盡管世界衛(wèi)生組織(WTO)對肥胖采取了控制措施，但結(jié)果并不理想。肥胖癥是機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)攝入過多或能量消耗減少而導(dǎo)致體內(nèi)脂肪堆積和明顯超重的復(fù)雜慢性病,嚴(yán)重影響人們的身心健康。其作為一種能量代謝紊亂性疾病已經(jīng)受到人們的重視。肥胖癥的病因較復(fù)雜，目前認(rèn)為與環(huán)境、遺傳、生理、代謝、行為及心理等多種因素有關(guān)[7]。近年，隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，對腸道菌群的研究逐漸深入，有研究顯示腸道菌群失調(diào)會增加肥胖、糖尿病、脂肪肝、代謝綜合征等代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險[8]。腸道菌群是處于動態(tài)平衡的生態(tài)系統(tǒng)，影響著機(jī)體的生理代謝、能量平衡與肥胖等疾病的發(fā)生[9]。而越來越多的證據(jù)闡述了腸道菌群與肥胖形成的關(guān)系及可能的機(jī)制。本文就當(dāng)前腸道菌群與肥胖的關(guān)系研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群概述

人們對腸道微生物的研究已有100多年的歷史，人體腸道內(nèi)的菌群是一個復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，正常情況下與機(jī)體處于和諧共生的關(guān)系，保持機(jī)體健康狀態(tài)。正常成人消化道細(xì)菌總數(shù)達(dá)1 014，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍左右，其編碼的基因數(shù)量大約是人體自身基因的100倍，因此被稱為人類“第二基因組”[10]。腸道內(nèi)的優(yōu)勢菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門組成，構(gòu)成了腸道菌群的97%以上。腸道微生物的組成受遺傳、飲食、體重、藥物、和宿主代謝狀態(tài)的影響，同樣，微生物又可分泌影響宿主代謝和能量貯存的分子，因此腸道菌群又被稱為“內(nèi)分泌器官”[11-12]。

2 腸道菌群與肥胖

腸道微生物在食物的消化、吸收、貯存中發(fā)揮重要作用，多項研究顯示腸道微生物失調(diào)與肥胖及其相關(guān)疾病密切關(guān)聯(lián)[8]。腸道微生物對膳食多糖有很強(qiáng)的降解能力，可以使宿主從食物中吸收大量的能量。BackhedF等研究發(fā)現(xiàn)，與普通小鼠相比，無菌小鼠的肥胖程度更低，將普通小鼠的腸道菌群移植給無菌小鼠，盡管攝食量減少了但無菌小鼠體脂增加60%并出現(xiàn)了胰島素抵抗[12-13]。肥胖與腸道菌群結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。Clarke等用16S rRNA基因序列分析了飲食結(jié)構(gòu)相同的同源遺傳型肥胖小鼠(ob/ob)與非肥胖型小鼠(ob/+，+/+)，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠腸道內(nèi)厚壁菌門較擬桿菌門豐度更高[14]，肥胖者腸道菌群中擬桿菌門/厚壁菌門的比例較非肥胖者顯著降低[15]。肥胖人群與消瘦人群相比，腸道菌群的比例失調(diào)，同時細(xì)菌總數(shù)量及生物多樣性也下降。LeChatelier等對169例肥胖患者與123例非肥胖患者的腸道菌群進(jìn)行了比較，研究發(fā)現(xiàn)，兩組個體腸道菌群豐度不同，肥胖人群腸道菌群的生物多樣性較差，并伴有胰島素抵抗和血脂異常[16]。將瘦受試者腸道菌群移植給肥胖、2型糖尿病患者，其發(fā)現(xiàn)腸道微生物多樣性明顯提高，肥胖、胰島素敏感性明顯改善[17-18]。有研究將肥胖稱作一種“傳染性疾病”，將同窩瘦鼠與同窩肥胖小鼠高脂飲食共同飼養(yǎng)，結(jié)果肥胖小鼠的肥胖表征得到了改善，而分析狗與其飼養(yǎng)家庭成員的腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者腸道菌群非常相似，這種“群體免疫”也許會在肥胖的預(yù)防方面發(fā)揮作用[19-20]。

3 腸道菌群在肥胖發(fā)生中的作用機(jī)制

3.1腸道菌群與慢性炎性反應(yīng)：許多研究認(rèn)為肥胖與全身持續(xù)性低水平炎性反應(yīng)緊密相關(guān)，菌群失調(diào)誘發(fā)慢性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，活化肥胖相關(guān)基因，影響肥胖及代謝紊亂的發(fā)展[21]。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是腸道革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的成分之一，肥胖使腸道菌群發(fā)生改變，使革蘭陰性細(xì)菌增多。細(xì)胞裂解后釋放出脂多糖，被機(jī)體吸收后，它所引起的慢性系統(tǒng)性炎性反應(yīng)在肥胖及胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時，腸道內(nèi)革蘭陰性細(xì)菌增加，所產(chǎn)生的脂多糖(即內(nèi)毒素)也會增加[15]。人類研究發(fā)現(xiàn)，飲食脂肪含量與血漿脂多糖濃度之間也存在顯著的正相關(guān)性[22]。正常情況下腸道黏膜的完整性可以防止病原體的入侵，當(dāng)高脂喂養(yǎng)的小鼠腸道菌群失調(diào)，使宿主腸道上皮細(xì)胞之間的緊密連接蛋白和閉合蛋白表達(dá)下降，腸黏膜通透性增[23]。另一方面動物和人類實驗結(jié)果研究表明高血漿濃度LPS也會進(jìn)一步破壞腸黏膜的完整性。當(dāng)腸黏膜緊密連接的完整性受到損害，腸道通透性增加時，大量的LPS穿過腸黏膜被人體吸收，約為正常人的2～3倍，這種狀態(tài)被稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”[24-25]。LPS與LBP(脂多糖結(jié)合蛋白)和CD14形成復(fù)合物，作用于免疫細(xì)胞表面受體TLR4，激活Myd88/NF-κB信號通路，促進(jìn)炎性反應(yīng)因子(IL-1、IL-6、TNF-α等)的釋放，引起機(jī)體的持續(xù)性低水平的慢性炎性反應(yīng)[26]。Cani等給大鼠注入小劑量的脂多糖，誘導(dǎo)出代謝性內(nèi)毒素模型，4周后實驗大鼠出現(xiàn)肥胖、脂肪組織炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤，肝脂肪變性、胰島素抵抗等癥狀[24]。這與高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠表現(xiàn)相同。而敲除CD14或 Toll樣受體基因后，以上病理表現(xiàn)減弱[27]，而TLR-4信號通路在肥胖患者動脈粥樣硬化形成中也起到了一定的作用[15]。因此肥胖與慢性低度炎性反應(yīng)似乎是一個惡性循環(huán)的過程。脂多糖對肥胖及慢性炎性反應(yīng)的影響還有其他途徑，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠出現(xiàn)瘦素抵抗，LPS在此過程中起了一定的作用，瘦素抵抗可引起食欲旺盛及體質(zhì)量增加，并可能增加脂肪攝入和LPS濃度，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)[28]。

3.2腸道菌群影響短鏈脂肪酸在代謝中的作用：腸道菌群在結(jié)腸發(fā)酵難消化的膳食纖維的最終產(chǎn)物是短鏈脂肪酸(SCFAs)，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。在人類腸道中，SCFAs主要由厚壁菌門和擬桿菌門產(chǎn)生[9]，不僅作為直接的能量來源，而對脂肪組織、肝臟、骨骼肌等外周組織都能發(fā)揮作用，并有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡，對腸上皮的生長和脫落、調(diào)節(jié)腸黏膜通透性具有重要意義。丙酸和丁酸可以通過不同的途徑活化糖異生相關(guān)基因的表達(dá)，激活腸內(nèi)葡萄糖生成，對全身葡萄糖的分布產(chǎn)生有益的影響[15，29]。丁酸鹽通過影響緊密連接蛋白的合成，降低細(xì)菌易位，增強(qiáng)腸道屏障功能[9]。SCFAs可以刺激腸道肽的分泌，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)，這些因子參與能量控制、免疫、脂肪生成、炎性反應(yīng)和癌癥[30]。

G蛋白偶聯(lián)受體41(GPR41，F(xiàn)FAR3)、G蛋白偶聯(lián)受體43(GPR43，F(xiàn)FAR2)二者在腸內(nèi)分泌細(xì)胞、腸神經(jīng)元細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞中均有表達(dá)[31]。SCFAs與GPR41結(jié)合促進(jìn)末端回腸L細(xì)胞分泌PYY，PYY可以減慢腸蠕動，延長食物通過腸道的時間，增加腸道物質(zhì)吸收，所以SCFAs產(chǎn)生增多也會增加脂質(zhì)蓄積。當(dāng)GPR41受抑制使PYY表達(dá)下降，加快腸道傳輸速率，減少了能量物質(zhì)的吸收，降低肝臟脂肪的合成，GPR41缺乏的小鼠與無菌小鼠相比身體結(jié)構(gòu)無明顯差異，但比同種野生型小鼠更瘦[32]。而也有研究顯示SCFAs與GPR41作用，減慢消化、增加飽腹感，降低飲食量、減低體重的作用[11]。丁酸鹽和丙酸鹽促進(jìn)G蛋白介導(dǎo)的PYY和GLP-1在腸道中的分泌，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的脂解和脂肪的生成。SCFAs與GPR43結(jié)合促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌促胰素，促進(jìn)胰島素分泌降低血糖。GPR43基因缺陷的小鼠表現(xiàn)出葡萄糖耐量減低、胰島素分泌減少等[33]。

瘦素是一代謝性激素，循環(huán)中的SCFAs，特別是乙酸和丙酸，可以通過激活GPR43促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌瘦素，從而為下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞傳達(dá)厭食信號，抑制食欲，機(jī)體減少攝食使體重減輕[34]。SCFA不僅作為一種能量物質(zhì)參與機(jī)體脂質(zhì)的合成，同樣作為一種信號分子，在促進(jìn)脂質(zhì)的合成過程中起到了重要的作用。另外還可減少炎性反應(yīng)因子的表達(dá)(如IL-6、TNF-α)，在免疫系統(tǒng)中也發(fā)揮著一定的作用[35]。

腸道菌群通過影響短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，并通過不同的途徑影響能量代謝。SCFAs作為信號分子進(jìn)入血液和到達(dá)特殊器官的比例比腸道內(nèi)的SCFAs是更重要[30]。另外，特殊的腸道微生物可以在一定程度上刺激產(chǎn)生腸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)，并調(diào)節(jié)血液和大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的水平，調(diào)節(jié)食欲，并且有些遞質(zhì)與抑郁、焦慮、帕金森、阿爾茲海默癥和自閉癥等疾病有關(guān)[30]。

3.3益生菌干預(yù)對機(jī)體的影響：近十余年來，腸道微生物在疾病的發(fā)展中的研究取得很大的進(jìn)展。益生菌的使用可能為疾病的預(yù)防和治療帶來新的方法。給予嚴(yán)重營養(yǎng)不良的兒童服用益生菌，可降低死亡率[30]。但不同益生菌對機(jī)體的影響可表現(xiàn)出不同的作用，加氏乳桿菌可以顯著減少腹部內(nèi)臟、皮下脂肪面積，降低體質(zhì)量、腰圍、臀圍、BMI[36]。給小鼠喂養(yǎng)多形擬桿菌后血清中與肥胖相關(guān)的谷氨酸鹽水平降低，補(bǔ)充多形擬桿菌可加速脂肪氧化分解，緩解高脂飲食所致體重增加[37]。也有研究表明腸道菌群作為一種環(huán)境因素可能促使肥胖的形成[13]。益生菌對機(jī)體的作用并沒有得到更加成熟的研究，發(fā)酵乳桿菌、乳酸菌可能與體重增加有關(guān)，而植物乳桿菌和加氏乳桿菌與體重減輕有關(guān)，由于大部分關(guān)于益生菌的研究出現(xiàn)于食品行業(yè)，可能將益生菌的有益作用過于夸大。益生菌治療濕疹可能會導(dǎo)致敗血癥，急性胰腺炎患者益生菌治療，死亡率是安慰劑的2倍，所以益生菌的安全性及長期療效性目前還沒有大規(guī)模的實驗證實[8]。

4 小結(jié)

代謝組學(xué)的發(fā)展極大促進(jìn)了人們對腸道微生物的組成和活性與健康和疾病表型之間聯(lián)系機(jī)制的研究。腸道微生物為人類健康提供了有益作用，最重要的作用是維持黏膜屏障的完整性，提供維生素等營養(yǎng)物質(zhì)[38]或抵御病原體，共生菌群與黏膜免疫系統(tǒng)之間的相互作用對免疫功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要。但微生物菌群失調(diào)是疾病的原因還是結(jié)果目前仍不清楚。腸道菌群對于維持人體健康十分重要，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科研工作者也從多方面、多角度研究了腸道菌群在肥胖發(fā)展中的作用機(jī)制，并有了明顯的進(jìn)步，為肥胖的預(yù)防和治療提供了新的思路與方法，也為肥胖所引起的2型糖尿病、高血壓病、心腦血管疾病等預(yù)防和治療提供了新的途徑。目前腸道菌群的研究還處于發(fā)展階段，其對肥胖的影響機(jī)制的已知和未知領(lǐng)域需要科研工作者進(jìn)一步去研究探討。肥胖是一個多因素影響的疾病，在與肥胖相抗?fàn)帟r要有廣度有深度的研究，才能在此領(lǐng)域獲得更遠(yuǎn)的發(fā)展。