巴雷特食管研究現(xiàn)狀

孫樹申，杜紹山 (天津市津南區(qū)咸水沽醫(yī)院內(nèi)科，天津 300350)

巴雷特食管(Barrett's esophagus，BE)是胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease)的并發(fā)癥，內(nèi)鏡下可見食管鱗狀上皮與胃柱狀上皮的交界線相對(duì)于胃食管結(jié)合部上移≥1 cm，病理證實(shí)食管下段的正常復(fù)層鱗狀上皮被化生的柱狀上皮所取代，是目前唯一已知的食管腺癌(EAC)發(fā)生的前體[1]。有報(bào)道顯示，在食管腺癌中有80%與巴雷特食管密切相關(guān)，而我國(guó)巴雷特食管的癌變率為0.61%左右[2]。巴雷特食管是胃食管反流病的并發(fā)癥，唯一已知的食管腺癌的前體，但發(fā)病機(jī)制尚不清楚，最近有研究數(shù)據(jù)表明干細(xì)胞與巴雷特食管的發(fā)生有一定關(guān)系。早期診斷和早期治療可以顯著提高食管腺癌患者的治愈率和生存率，而對(duì)巴雷特食管的早期篩查、診治是防治食管腺癌的關(guān)鍵，目前尚無特異性手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)和診斷，未來的計(jì)算機(jī)輔助診斷有可能幫助確定區(qū)域的異型增生或早期癌癥。治療巴雷特食管的主要原則為控制癥狀，治療食管炎，防止并發(fā)癥的發(fā)生。生活方式干預(yù)、藥物治療、內(nèi)鏡和外科治療可能會(huì)降低巴雷特食管發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)，但其安全性及有效性仍需臨床驗(yàn)證。筆者總結(jié)關(guān)于巴雷特食管的發(fā)病機(jī)制、篩查和監(jiān)測(cè)策略以及治療選擇，現(xiàn)綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1基因突變：從復(fù)層鱗狀上皮到腺柱狀上皮的超塑性轉(zhuǎn)變，在一定程度上受到細(xì)胞起源不確定性的影響。有一項(xiàng)研究使用了p63基因敲除小鼠，在鱗柱連接處發(fā)現(xiàn)了化生的前體細(xì)胞，在食管遠(yuǎn)端損傷時(shí)，這些連接細(xì)胞會(huì)迅速擴(kuò)張并取代鱗狀上皮，這可能是由于缺乏額外突變所致。最近，有學(xué)者[3]在小鼠SCJ中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)帶有基底層細(xì)胞的多層過渡區(qū)。通過多重譜系追蹤策略，在體外2D和類器官培養(yǎng)中，筆者發(fā)現(xiàn)，這些基底細(xì)胞作為祖細(xì)胞，維持了移行柱狀上皮。這些細(xì)胞在膽汁酸重定向到食管或異位表達(dá)CDX2(一種在BE中表達(dá)的腸轉(zhuǎn)錄因子)后，可以通過杯狀細(xì)胞向腸樣黏膜轉(zhuǎn)化。在CDX2過表達(dá)的人SCJ和Barrett上皮中也發(fā)現(xiàn)了相同的基底細(xì)胞(p63+KRT5+KRT7+)和腔細(xì)胞(p63-KRT7+)的小鼠標(biāo)記物。這些結(jié)果支持了SCJ上的過渡性基底細(xì)胞為BE的腸化生上皮起源的假設(shè)。

一些遺傳學(xué)研究[4]已經(jīng)證明巴雷特腺體的克隆性，并可通過漸進(jìn)突變演變成腺癌。通過基因表達(dá)和外顯子測(cè)序，有研究發(fā)現(xiàn)Barrett干細(xì)胞與來自同一患者的食管和胃干細(xì)胞有明顯的區(qū)別。有趣的是，許多化生細(xì)胞已經(jīng)在食管腺癌中發(fā)現(xiàn)了突變，但其他的細(xì)胞與相鄰的正常正常胃干細(xì)胞具有相似的突變負(fù)擔(dān)。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)BE和EAC共有的獨(dú)特突變譜，包括CDKN2A(p16的基因)的純合缺失，以及TP53和其他已建立的癌基因的罕見缺失。侯一超等認(rèn)為異常激活的Hh通路可引 起正常食管鱗狀上皮逐步轉(zhuǎn)化為柱狀上皮和腸上皮，并最終誘導(dǎo)Barrett食管(BE)形成[5]。

1.2酸性物質(zhì)反流及細(xì)胞因子介導(dǎo)：巴雷特食管是胃食管反流病的并發(fā)癥，其癌變需要?dú)v經(jīng)一定的病理過程，包括腸化生-低級(jí)別上皮樣瘤變-高級(jí)別上皮樣瘤變-原位癌[6-8]。對(duì)于腸化生，目前已有研究證實(shí)是在酸性反流物質(zhì)的不斷刺激下，導(dǎo)致細(xì)胞分化異常，繼而出現(xiàn)腸化生。另外有研究證實(shí)在BE黏膜上皮中存在著胰高糖索、胰多肽、胃泌素、生長(zhǎng)抑素及5-羥色胺等多種胃腸激素的表達(dá)，表明黏膜內(nèi)存在著胃及腸內(nèi)分泌細(xì)胞的分化，提示巴雷特食管的發(fā)生與胃十二指腸內(nèi)容物的反流相關(guān)[9-11]。胃酸、膽汁酸等反流物使食管鱗狀上、皮向柱狀上皮轉(zhuǎn)化，并最終誘導(dǎo)食管腸上皮化生，形成巴雷特食管，但其機(jī)制目前還不清楚。

酸性物質(zhì)反流在巴雷特食管的發(fā)病中起一定作用[12],但其主要作用可能不是化學(xué)性損傷，而是通過細(xì)胞因子介導(dǎo)。一項(xiàng)前瞻性研究在嚴(yán)重食管炎患者成功接受酸抑制治療后，患者隨后停止用藥，觀察到在沒有黏膜糜爛的情況下，鱗狀上皮中出現(xiàn)T細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。Souza等報(bào)告說來源于鱗狀細(xì)胞的細(xì)胞因子，包括IL-1，可能會(huì)吸引T淋巴細(xì)胞對(duì)酸反應(yīng)[13]。

2 監(jiān)測(cè)及檢查手段

2.1篩選及檢查：目前絕大多數(shù)食管腺癌患者在診斷癌癥之前都沒有被診斷BE，相反，在接受內(nèi)鏡檢查以發(fā)現(xiàn)異型增生和癌癥的巴雷特食管患者中，癌癥是一種罕見的結(jié)果。很明顯，根據(jù)胃食管反流病(GERD)的癥狀來檢測(cè)BE的策略是無效的。除了與相關(guān)的胃食管反流癥狀外，還有其他的危險(xiǎn)因素，如肥胖、年齡、性別、種族和吸煙史等[14-17]。Parasa等最近開發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)基于四個(gè)不同的加權(quán)參數(shù)(兩個(gè)臨床參數(shù)和兩個(gè)內(nèi)鏡參數(shù))的評(píng)分系統(tǒng)，精確地將患BE的患者分為三類風(fēng)險(xiǎn)[18]。低級(jí)別發(fā)育不良(LGD)(11分)、男性(9分)、吸煙(5分)和BE(1分/cm)的患病風(fēng)險(xiǎn)最大。得分超過20分的患者有發(fā)展為高分級(jí)不典型增生(HGD)或癌癥的風(fēng)險(xiǎn)2.1%，而得分在10分或更少的患者有0.13%的年風(fēng)險(xiǎn)。得分在11分到20分之間的患者，他們的平均年風(fēng)險(xiǎn)為0.73%。Martinez 等分析了195例非增生性BE(NDBE)患者的刷細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，以確定癌癥風(fēng)險(xiǎn)的分子生物標(biāo)志物[19]。在隨訪期間，14例患者發(fā)展為HGD或腺癌。作者使用熒光原位雜交技術(shù)評(píng)估了七個(gè)標(biāo)記(CEP7、CEP17、TP53、CDKN2A、ERBB2、20Q和MYC)。通過比較兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)克隆組成的變化，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)整體的動(dòng)態(tài)平衡，并且隨著時(shí)間的推移遺傳多樣性水平相對(duì)穩(wěn)定。在多項(xiàng)研究中[20，21]，TP53過表達(dá)先于肝細(xì)胞癌或EAC的發(fā)展。因此，英國(guó)腸胃病學(xué)會(huì)關(guān)于巴雷特食道的診斷和管理的指南建議使用TP53免疫組織化學(xué)(B級(jí)，臨床研究的證據(jù)，不是隨機(jī)的)，作為對(duì)BE的常規(guī)診斷的輔助。眾所周知，在使用西雅圖四象限活檢方案的內(nèi)鏡活檢中，每間隔2 cm進(jìn)行一次活檢(異常增生者間隔1 cm)。WATS-3D使用刷子裝置獲得全厚度的經(jīng)皮組織樣本，刷子裝置通過內(nèi)窺鏡活檢端口使用，目的是減少這種誤差。最近的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究表明[22]，與標(biāo)準(zhǔn)的每2 cm 4象限活檢(西雅圖議定書)相比，在檢測(cè)到的患者中，標(biāo)準(zhǔn)活檢增加了14.4%(95%CI 7.9～19.3)，需要用WATS對(duì)另外7個(gè)患者進(jìn)行檢測(cè)，以檢測(cè)另1例HGD/EAC。除了傳統(tǒng)的白光內(nèi)窺鏡(WLE)，內(nèi)窺鏡成像技術(shù)的進(jìn)步也可能提高監(jiān)測(cè)質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)腫瘤。除了數(shù)字增強(qiáng)，如窄帶成像(NBI；奧林巴斯)、I-掃描(賓得)和可透光光譜成像彩色增強(qiáng)(FICE；富士)，允許通過虛擬彩色內(nèi)鏡改善黏膜對(duì)比度，以及顯著改善光學(xué)，允許高放大率和顯微鏡內(nèi)吞鏡(奧林巴斯)，兩種主要的影像學(xué)檢查方法已經(jīng)出現(xiàn)：共聚焦激光顯微內(nèi)窺鏡(CLE)和光學(xué)相干斷層掃描(OCT)。該探測(cè)器提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的小型探頭，其視野為600 μm，深度為70～130 μm，以及一個(gè)視野為240 μm，深度為50～60 μm高清探頭。CLE通常使用局部注射(如阿維甲酸，四環(huán)素，或甲酚紫)或靜脈注射(如聚甲醛)對(duì)比劑提供“光學(xué)活檢”，并可能決定在沒有盲活檢或組織病理解釋的情況下進(jìn)行治療。然而，目前CLE覆蓋面積小，造影劑在消融治療過程中可能出現(xiàn)物外滲而導(dǎo)致模糊視野，pCLE無法同時(shí)標(biāo)記成像的黏膜膜表面以指導(dǎo)活檢、消融、切除。

2.2監(jiān)測(cè)技術(shù)：隨著技術(shù)迅速發(fā)展,在普通消化內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上，新的技術(shù)不斷出現(xiàn),如放大內(nèi)鏡,智能分光比色技術(shù),色素內(nèi)鏡技術(shù)(盧格碘、靛胭脂、美藍(lán)、醋酸、結(jié)晶紫),窄帶成像技術(shù),激光共聚集內(nèi)鏡等,但還沒有一種理想的成像設(shè)備用于巴雷特食管的早期監(jiān)測(cè)，Yamagata等研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用放大內(nèi)鏡聯(lián)合醋酸染色技術(shù)醋酸染色對(duì)于識(shí)別 BE 上皮中不典型增生與早期惡性腫瘤有很高價(jià)值,但也有一定的缺陷[23]。胡亞東等研究發(fā)現(xiàn)，與普通內(nèi)鏡相比，光學(xué)相干斷層成像技術(shù)可大大提高巴雷特食管的診斷[24]。徐國(guó)公研究表明，未來的計(jì)算機(jī)輔助診斷有可能幫助確定區(qū)域的異型增生或早期癌癥[25]。未來的成像可能包括多模式監(jiān)測(cè)，允許熒光同時(shí)成像，或納入其他新的成像方式，如光散射光譜或角度分辨低相干干涉測(cè)量，以進(jìn)一步提高監(jiān)測(cè)的質(zhì)量。

3 臨床治療方法

治療巴雷特食管的主要原則為控制癥狀，治療食管炎，防止并發(fā)癥的發(fā)生。包括生活方式、藥物治療及內(nèi)鏡下治療。質(zhì)子泵抑制劑是目前治療的主要藥物，但缺乏確鑿的證據(jù)。 有研究表明[26]，60%～80%的患者盡管每天服用兩次，但夜間持續(xù)的胃內(nèi)酸度，約25%有反流癥狀的患者對(duì)每天兩次的PPI沒有反應(yīng)。在對(duì)難治性PPI的GERD患者進(jìn)行的進(jìn)一步研究中[27,28]，采用最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，30%每天服用一次PPI的患者和25%每天兩次服用PPI的患者的pH值是異常的。但隨著新型鉀通道酸阻斷劑的出現(xiàn)，有希望對(duì)胃食管反流病(尤其是糖尿病)患者的酸分泌進(jìn)行更有效的預(yù)測(cè)控制[29-30]。

目前對(duì)于早期食管癌或者癌前病變患者首選內(nèi)鏡下治療，對(duì)于早期不行治療的伴有低級(jí)別異型增生(低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變)的巴雷特食管患者，建議密切監(jiān)測(cè)，每 6～12月隨訪1次[2]。常用的內(nèi)鏡下治療手段包括內(nèi)鏡下高頻電圈套 器切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)及射頻消融術(shù)。近年來，隨著藍(lán)激光成像技術(shù)(BLI)的發(fā)展，BLI 內(nèi)鏡下氬離子術(shù)治療BE可一次性清除病變黏膜，聯(lián)合藥物治療后可減少巴雷特食管黏膜殘留及復(fù)發(fā)[31]。內(nèi)鏡下難以解決者選擇外科手術(shù)治療和(或) 放射介入治療，手術(shù)治療的目的主要是重建通道，增加食管下段括約肌壓力，減輕胃食管反流目前常用的外克手術(shù)方法有：Nissen胃底反折術(shù)、Toupet胃底折疊術(shù)、Hill胃后方固定術(shù)和Belsey食管胃成形術(shù)等[32-35]。然而，筆者對(duì)發(fā)病機(jī)制的理解限制了我們準(zhǔn)確預(yù)測(cè)誰有這種癌癥前兆以及誰將發(fā)展為EAC，生活方式干預(yù)、藥物治療、內(nèi)鏡和外科治療可能會(huì)降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但與自然史相比，這些干預(yù)措施的適當(dāng)使用需要更多的數(shù)據(jù)，以了解它們的長(zhǎng)期有效性、安全性和成本。