沙利度胺治療惡性腫瘤的研究進展

崔冰冰，邵 鵬，馬慧萍，姜專基

沙利度胺(thalidomide， THD)于1954年在西德合成，被廣泛用于歐洲妊娠女性晨吐，隨后發(fā)現(xiàn)其具有嚴重的致畸作用而被市場禁用。隨著科研的進步，老藥新用逐漸成為藥學研究的熱點。通過對THD藥理學的研究，發(fā)現(xiàn)其具有免疫調劑及抑制血管內皮生成等作用，通過多組研究報道評價其在多種免疫及腫瘤疾病中的作用。本文就THD在人類治療惡性腫瘤中的作用及藥理學特點進行綜述?，F(xiàn)報告如下。

1 藥理作用

1.1抗腫瘤血管內皮生成作用 由于腫瘤病灶在轉移和細胞惡變過程中，與腫瘤細胞和血管內皮細胞的黏連及血管的生成有直接的關系，因此血漿血管內皮生長因子(VEGF) 是促成腫瘤血管生成的因子[1-3]。張鵬等[3]研究顯示，沙利度胺聯(lián)合EP方案治療廣泛期小細胞肺癌，可以有效降低患者的VEGF水平。南海峰和丁磊[4]通過研究消癌平聯(lián)合THD對中晚期食管癌患者VEGF及VEGF-1的影響，發(fā)現(xiàn)消癌平注射液聯(lián)合THD輔助放化療可以顯著抑制患者 VEGF 及其受體表達。施倩[5]通過體外研究顯示，THD可以抑制VEGF表達，且具有劑量依賴性。文獻報道，THD在原發(fā)性肝癌、胃癌等疾病中均有抑制VEGF的作用[6-8]。惡性腫瘤常伴有大量新生血管生成，因此降低VEGF是影響腫瘤治療效果的重要因素。

1.2免疫抑制與抗炎作用 THD屬免疫調節(jié)劑，可顯著下調腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，同時調節(jié)其他細胞因子的水平和機體的免疫狀態(tài)[9-10]。Tavares等[11]通過對31例患者(肺結核12例，結節(jié)病3例，肺癌5例，慢性支氣管炎5例，肺炎6例)行支氣管肺泡灌洗獲得的肺泡巨噬細胞，對照組患者給予TNF-α+脂多糖，試驗組患者給予TNF-α+脂多糖+THD，結果發(fā)現(xiàn)試驗組TNF-α 顯著下降。Gu等[12]研究顯示THD可降低骨癌小鼠TNF-α，減弱的骨癌誘發(fā)機械性疼痛。通過細胞和動物實驗顯示，THD可顯著下降細胞因子[TNF-α、白介素-6(IL-6)]，且呈濃度依賴性[13-14]。另外有研究表明，該藥雖降低TNF-α的生成，但是對細胞無毒性作用，該特點區(qū)別于其他降TNF-α藥物[15-16]。環(huán)氧化酶(COX-2)是催化花生四烯酸產(chǎn)生前列腺素的關鍵酶，Du等[17]研究結果顯示，THD僅降低了COX-2，對COX-1沒有影響。同時有其他文獻也證明THD可以降低脂多糖誘導的COX-2[18]。

1.3誘導腫瘤細胞凋亡 目前研究認為，細胞過度增殖和凋亡受阻是影響腫瘤發(fā)病機制中的兩個重要途徑[19]。半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶(caspase)參與的級聯(lián)反應是引發(fā)細胞凋亡機制最關鍵的環(huán)節(jié)之一，其中caspase-3與細胞凋亡的關系最為密切[20-21]。同時，B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)是caspase-3的底物，caspase-3裂解Bcl-2，裂解產(chǎn)物激活下游級聯(lián)反應，從線粒體釋放各種凋亡介質以及激活caspase來啟動細胞凋亡的執(zhí)行[20,22-24]。李軍霞等[25]通過對人肝癌細胞株SMMC-7721荷瘤荷瘤鼠移植瘤檢測其抑瘤率、caspase-3表達及細胞凋亡數(shù)，比較THD組與對照組間的差異，結果顯示THD組抑瘤率為24.6%，且模型瘤體細胞凋亡數(shù)及caspase-3陽性率均高于對照組，說明THD可能是通過激活caspase-3的表達引起腫瘤細胞凋亡。孫媛和李青山[26]報道，與空白對照組相比THD組增強了caspase-3的表達，人肝癌HepG2抑制率具有統(tǒng)計學差異，且在THD結合FOLFOX的情況下腫瘤抑制率更高。以上研究結果均表明THD具有誘導腫瘤細胞凋亡的作用，并且caspase-3和Bcl-2參與THD誘導細胞凋亡機制。

2 THD治療惡性腫瘤的臨床研究

2.1多發(fā)性骨髓瘤(MM) MM是漿細胞性惡性血液腫瘤，在血液惡性腫瘤中的發(fā)病率約為10%[27]。美國FDA于2006年5月批準THD聯(lián)合地塞米松用于MM的治療。Rajkumar[28]研究顯示，實驗組(THD聯(lián)合地塞米松)治療MM的總響應率是對照組(地塞米松)的3倍，聯(lián)合使用THD的臨床療效更優(yōu)。王珊等[27]將56例MM患者分為觀察組(THD聯(lián)合VAD)與對照組(VAD)，2組患者治療4個周期后進行臨床療效評價，發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率顯著高于對照組，且2組不良反應發(fā)生率無顯著性差異。張芙蓉[29]研究同樣顯示，THD聯(lián)合VAD的臨床療效優(yōu)于單用VAD組，并且在生存質量方面，聯(lián)合THD組各項指標得分均比對照組高。隨著對THD的深入研究，發(fā)現(xiàn)不同劑量THD治療MM的臨床療效無統(tǒng)計學差異，但是小劑量(100 mg/d)使用THD患者的不良反應率低于標準劑量組[30-31]。以上研究均表明THD聯(lián)合化療對于MM的治療使患者具有更大的獲益，但是在使用過程中更傾向于小劑量使用該藥。

2.2實體瘤

2.2.1大腸癌：Govindarajan等[32-33]通過伊立替康(325～350 mg/m2)聯(lián)合THD(400 mg/d)二線治療15例結腸癌患者，發(fā)現(xiàn)THD可消除伊立替康的劑量限制性胃腸道毒副反應，特別是惡心、腹瀉癥狀。鐘妮等[34]研究THD聯(lián)合放療對直腸癌術后老年患者生活質量的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的睡眠與飲食改善率均顯著高于單純放療組，2組間不良反應發(fā)生率無顯著性差異。經(jīng)調查發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX4方案聯(lián)合THD治療對發(fā)生轉移的大腸癌患者療效更優(yōu)[35-36]。李恩君等[35]應用FOLFOX4方案聯(lián)合THD治療腸癌肝轉移患者總有效率為65.63%，生存期為6～14個月，療效滿意且毒副反應較輕。THD聯(lián)合化療對大腸癌的治療總有效率較好，可提高患者的生活質量，為臨床用藥提供了新思路[35-37]。

2.2.2胃癌：崔秀卿等[38]分析了聯(lián)合組(THD+奧沙利鉑+卡培他濱)與化療組(奧沙利鉑+卡培他濱)治療65例晚期胃癌的臨床療效，聯(lián)合組與化療組的治療總有效率比較差異雖無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合組治療總有效率(54.5%)大于化療組(43.7%)，同時聯(lián)合組的疾病控制率、KPS評分改善率均優(yōu)于化療組。另有文獻報道，該方案治療胃癌術后淋巴結轉移效果較好，毒副反應可耐受[39]。聯(lián)合THD可改善胃癌患者的生活質量，提高臨床受益，耐受性好，其療效值得進一步探究[38-41]。

2.2.3肝癌：一項回顧性分析共收錄53例至少接受2月THD治療的肝癌患者，結果顯示11.3% 的患者證實緩解，疾病控制率為28.3%，總生存率中位數(shù)為10.5個月[42]。30.2% 患者甲胎蛋白水平從基線下降了50%以上，表明較好的應答率(31.3%)、疾病控制率(43.8%)和總生存時間(20.7 月)[43]。熊蓓蓓[44]利用肝動脈化療栓塞術(TACE)序貫THD，分為觀察組(TACE+THD)和對照組(TACE)，THD劑量在無不良耐受情況下由100 mg/d升至200 mg/d，連續(xù)口服3個月，結果顯示觀察組治療總有效率顯著高于對照組，治療后觀察組 VEGF、甲胎蛋白均低于對照組?；颊呤躎ACE治療后及腫瘤組織在缺氧條件下，VEGF可誘發(fā)腫瘤微血管不斷增生，THD可降低VEGF的生成及表達，兩者結合可提高肝癌患者治療總有效率、延長患者生存期及預防術后病灶轉移等意義[44-45]。

2.2.4肺癌：Li和Huang[46]應用THD聯(lián)合化療治療14例晚期肺癌患者(12例非小細胞肺癌和2例小細胞肺癌)，THD夜間給藥100 mg/d，結果發(fā)現(xiàn)12例患者出現(xiàn)疾病進展，2例患者出現(xiàn)疾病穩(wěn)定；對其不良反應的研究發(fā)現(xiàn)，28.5%的患者出現(xiàn)1～2級骨髓抑制，35.7%出現(xiàn)1～2級肝酶升高，14.3% 出現(xiàn)1級胃腸道不良反應，研究中未發(fā)生與治療相關的死亡。陳榮輝等[47]收治44例非小細胞肺癌患者，分為對照組(吉西他濱+順鉑)與觀察組(THD+吉西他濱+順鉑)，結果顯示2組臨床療效和不良反應無統(tǒng)計學差異，但觀察組炎性因子(IL-2、IL-12、IFN-γ )顯著高于對照組，VEGF水平低于對照組。肺癌進展期會導致VEGF水平升高，炎性因子水平下降，增加腫瘤血管內皮生長作用，加速腫瘤細胞的擴散及轉移，該藥通過抑制VEGF水平，阻礙細胞生長，使晚期肺癌的治療有更好的獲益[47]。

2.2.5腎癌：由于腎細胞癌和腎細胞癌的高度血管性質及在轉移期對化療的抵抗力，結合THD的抑制血管內皮生長因子和免疫調節(jié)作用，研究THD作為一種靶向藥治療腎癌轉移患者中的臨床療效。在對THD的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)大劑量使用THD會造成毒副反應增加(疲勞、嗜睡、便秘)，若劑量過大還有可能造成患者死亡[48-49]。使用THD小劑量(200 mg/d)與高劑量(800～1200 mg/d)治療腎癌轉移患者8周后進行評估，2組共6例患者病情穩(wěn)定，總生存期中位數(shù)為9個月，但低劑量組比高劑量組耐受性好，患者生存時間長[50]。

2.2.6前列腺癌：前列腺癌是男性常見的致死性癌癥之一，其所致死亡多由轉移性去勢抵抗性前列腺癌引起[51-52]。一項研究將多西他賽化療聯(lián)合THD考察去勢抵抗性前列腺癌的臨床價值，收錄62例患者分為觀察組(化療聯(lián)合THD)與對照組(化療)，結果顯示2組前列腺特異性抗原(PSA)下降率與腫瘤緩解率無差異，但觀察組睡眠改善與生活質量KPS改善明顯優(yōu)于對照組[53]。另一文獻顯示，在THD聯(lián)合化療治療骨轉移去勢抵抗性前列腺癌中，觀察組有效率、PSA緩解率及骨痛緩解率優(yōu)于對照組[54]。目前對于THD聯(lián)合化療在治療去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效還存在爭議，需進一步研究。

2.2.7其他：THD的抗腫瘤作用在腦瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤等惡性實體瘤中已經(jīng)被學者研究[54-56]，但目前大多數(shù)還處于Ⅱ期試驗研究，對THD在以上實體瘤的應用需大量體內外試驗及臨床試驗進行研究。

2.2.8毒副反應：眾所周知THD最嚴重的毒副反應是致畸，故孕婦禁用。除此之外其主要毒副反應為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為嗜睡[57]。但崔秀卿等[38]報道THD組便秘的患者較對照組高。其次包括：周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應、皮疹等[43,58-59]。

3 小結

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年提升，并且具有年輕化的趨勢。THD不僅價格低廉，且通過對THD機制及臨床療效的研究發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合化療可在多種惡性腫瘤中提高療效或者改善患者KPS水平及生活水平。據(jù)報道CYP2C19基因型藥物遺傳學相關性研究與體內代謝和THD活性有關，那么CYP2C19基因多態(tài)性是否與THD抗腫瘤活性及不良反應相關，可通過THD SNP 基因多態(tài)性與不良反應的相關性研究為臨床THD的應用提供新思路。