益氣活血法聯(lián)合抗病毒藥物對(duì)早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纖維化指標(biāo)水平的影響

郝亞娟，薛敬東，楊躍青，寇少杰，薛煥利

我國(guó)慢性乙型肝炎發(fā)病率較高，其中20%～30%發(fā)展為肝硬化，失代償期是導(dǎo)致乙型肝炎患者死亡的主要原因。早期肝硬化患者往往處在代償期，臨床癥狀與慢性乙型肝炎相似，部分伴有肝脾腫大，經(jīng)過(guò)積極有效的治療可促使疾病好轉(zhuǎn)或阻止病情惡化[1]。西醫(yī)針對(duì)乙型肝炎肝硬化最有效的治療為抗病毒治療，其中恩替卡韋已被證實(shí)具有較強(qiáng)的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用，臨床應(yīng)用十分廣泛[2]。但是僅進(jìn)行抗病毒治療效果有限，需結(jié)合抗肝纖維化治療，從而阻止疾病進(jìn)展。中西醫(yī)結(jié)合治療乙型肝炎肝硬化是臨床研究熱點(diǎn)，早期肝硬化病情較穩(wěn)定，抗病毒治療聯(lián)合中醫(yī)療法可減輕肝纖維化程度，有利于疾病轉(zhuǎn)歸[3]。本研究旨在探討益氣活血法聯(lián)合恩替卡韋對(duì)早期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能和肝纖維化指標(biāo)水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院2018年1月—2019年1月收治的早期乙型肝炎肝硬化患者80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；中醫(yī)辨證分型為氣滯濕阻型；經(jīng)醫(yī)技檢查確診；年齡20～66歲，性別不限；入院前未服用細(xì)胞毒性藥物、抗病毒藥物等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重型肝炎、肝衰竭者；合并嚴(yán)重臟器疾病、自身免疫性疾病或血液系統(tǒng)疾病者；常規(guī)治療未能控制的高血壓或伴有腦血管疾病者；合并精神性疾病不能配合治療和檢查者。按治療方法分為觀察組和對(duì)照組各40例。觀察組男22例，女18例，年齡(45.36±10.27)歲，病程(3.87±0.86)年；對(duì)照組男19例，女21例，年齡(46.28±9.15)歲，病程(4.05±0.93)年。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予以護(hù)肝、退黃、降轉(zhuǎn)氨酶、支持等常規(guī)治療。此外，對(duì)照組予以恩替卡韋分散片(山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130062)0.5 mg口服，1/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以益氣活血方治療，方劑組成：薏苡仁、懷山藥各30 g，黃芪25 g，醋制鱉甲20 g，茯苓、炒白術(shù)、丹參、當(dāng)歸各15 g，醋制柴胡12 g，荔枝核10 g，甘草6 g，水煎至400 ml，每天1劑，早晚分服。2組均治療6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1中醫(yī)癥候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(2002版)》[5]擬定癥狀體征量化表，倦怠乏力、情志抑郁、頭暈?zāi)繚⒀ニ彳?、腹脹納差等癥狀根據(jù)無(wú)、輕、中、重分別記0、1、2、3分，總分為癥候積分。

1.3.2肝功能：分別于治療前、治療6個(gè)月后采集靜脈血3 ml，常規(guī)分離血清待檢，用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBIL)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平。

1.3.3肝纖維化指標(biāo)：用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)水平。

1.3.4影像學(xué)指標(biāo)：治療前、治療6個(gè)月后行B超檢查，檢查儀器為飛利浦銳影(HD11)彩色超聲診斷儀，記錄脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、門脈最大流速等指標(biāo)。

1.3.5外周血中T細(xì)胞亞群水平：分別于治療前、治療6個(gè)月后采集靜脈血5 ml，用流式細(xì)胞儀免疫熒光法檢測(cè)外周血中T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)癥候積分 治療后，2組中醫(yī)癥候積分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組早期乙型肝炎肝硬化患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較分)

注：對(duì)照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣活血方治療;與治療前比較，bP<0.01；與對(duì)照組比較，dP<0.01

2.2肝功能 治療后，2組血清Alb水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組，TBIL、AST、ALT、GGT水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組早期乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝功能比較

注：對(duì)照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣活血方治療；Alb為白蛋白，TBIL為總膽紅素，AST為天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，GGT為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.3肝纖維化指標(biāo) 治療后，2組血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

注：對(duì)照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣活血方治療；HA為血清透明質(zhì)酸，LN為層黏連蛋白，PCⅢ為Ⅲ型前膠原，CⅣ為Ⅳ型膠原；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01

2.4影像學(xué)指標(biāo) 治療后，2組脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，門脈最大流速較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后影像學(xué)指標(biāo)比較

注：對(duì)照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣活血方治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01，cP<0.05

2.5免疫功能比較 治療后，2組CD8+水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組早期乙型肝炎肝硬化治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

注：對(duì)照組予以恩替卡韋分散片治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣活血方治療；與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.01，cP<0.05

3 討論

肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)過(guò)程，肝細(xì)胞發(fā)生炎癥和壞死時(shí)，肝臟內(nèi)纖維組織異常沉積，程度較輕為肝纖維化，發(fā)展至肝小葉結(jié)構(gòu)改變、假小葉形成等病理變化則為肝硬化[6]。乙型肝炎肝硬化是乙型肝炎自然發(fā)展的結(jié)局，發(fā)展至失代償期不可逆轉(zhuǎn)，并發(fā)癥較多，預(yù)后較差，對(duì)患者生命健康構(gòu)成極大威脅[7-8]。恩替卡韋作為一種抗病毒藥物，可抑制病毒多聚酶活性，具有良好安全性和低耐藥性，在臨床應(yīng)用較為廣泛[9-11]。HBV復(fù)制被抑制可減輕肝臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞損傷，阻止疾病向肝纖維化和肝硬化發(fā)展，從而有效改善患者生活質(zhì)量[12]。

中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化是臨床重點(diǎn)研究課題，中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)肝硬化的病名記載，但根據(jù)發(fā)病特點(diǎn)將其歸屬于“黃疸”“脅痛”“水腫”等范疇[13]。該疾病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，其中脾、肝、腎虛為本虛，熱、瘀、毒、濕為標(biāo)實(shí)，益氣活血為本病治療法則[14]。本研究采用的益氣活血方由薏苡仁、醋制鱉甲、懷山藥、茯苓、丹參、黃芪、當(dāng)歸、炒白術(shù)、醋制柴胡、川楝子、甘草等藥物構(gòu)成。薏苡仁利水除痹，懷山藥滋陰補(bǔ)腎，炒白術(shù)燥濕祛風(fēng)散寒，且三者皆有健脾之效；丹參化瘀止痛，當(dāng)歸補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，且二者皆有活血之功用；柴胡疏肝解郁；荔枝核理氣散滯；黃芪補(bǔ)氣，鱉甲滋陰潛陽(yáng)，茯苓利水滲濕；甘草調(diào)和諸藥，也有補(bǔ)益之功效[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，丹參含有改善肝臟微循環(huán)的丹參酮成分，可抑制肝纖維膠原合成，已形成的膠原纖維蛋白可被吸收，對(duì)肝細(xì)胞修復(fù)和再生有促進(jìn)作用；黃芪、鱉甲、茯苓則可增加白蛋白含量以減少腹水生成[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組中醫(yī)癥候積分和肝功能指標(biāo)均較治療前有明顯改善，且改善程度優(yōu)于對(duì)照組，提示益氣活血法聯(lián)合恩替卡韋可有效改善肝硬化患者的臨床癥狀和肝功能，中西醫(yī)結(jié)合治療有較高的臨床價(jià)值。

HA、LN、PCⅢ、CⅣ均為肝星狀細(xì)胞合成分泌的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)或其代謝產(chǎn)物，ECM生成多于降解則導(dǎo)致膠原纖維含量增多，因此上述指標(biāo)可一定程度反映肝硬化進(jìn)展[17]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清HA、LN、PCⅢ、CⅣ水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示采取益氣活血的中藥方治療可明顯抑制肝纖維化，阻止肝硬化進(jìn)展。早期肝硬化患者在組織結(jié)構(gòu)方面有顯著變化，通過(guò)B超檢查觀察肝脾形態(tài)學(xué)變化和血流動(dòng)力學(xué)改變，可從影像學(xué)方面反映治療效果[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈內(nèi)徑、門脈最大流速較治療前均有顯著改善，且改善幅度高于對(duì)照組，提示益氣活血法聯(lián)合抗病毒治療可積極有效的減輕肝臟炎癥，減輕脾臟腫脹程度，改善局部微循環(huán)，于疾病轉(zhuǎn)歸有利。除抗肝纖維化治療外，增強(qiáng)機(jī)體免疫力也是促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸的基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前改善，提示加用中藥治療后機(jī)體免疫力明顯提高，有利于疾病轉(zhuǎn)歸，分析原因認(rèn)為與黃芪調(diào)節(jié)免疫力的作用有關(guān)[19]。

綜上所述，益氣活血方聯(lián)合恩替卡韋治療早期乙型肝炎肝硬化可有效改善患者臨床癥狀和肝功能，抑制肝纖維化，改善脾腫大程度，延緩病情進(jìn)展，并增強(qiáng)機(jī)體免疫力，中西醫(yī)結(jié)合治療早期肝硬化有較好的應(yīng)用前景。