女性壓力性尿失禁微創(chuàng)治療的研究進(jìn)展＊

李冬晴，余超

（1.江西省婦幼保健院婦?？疲喜?330006；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南昌330006）

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是尿失禁的一種，是指在正常情況下不會(huì)出現(xiàn)，而在腹壓突然增加（如跑跳、打噴嚏、咳嗽、大笑等）時(shí)發(fā)生客觀上的不自主漏尿。女性壓力性尿失禁是中老年婦女的常見(jiàn)病，在全世界文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率15%-60%，中國(guó)成年女性SUI的患病率高達(dá)18.9%，北京地區(qū)成人尿失禁發(fā)病率為29.4%[1]。在50-59歲年齡段，SUI的患病率最高，為28.0%[2]。并且隨著人口增長(zhǎng)及人們壽命的延長(zhǎng)，人口老齡化的問(wèn)題日益加劇，發(fā)病率隨著也逐年上升。目前，SUI的治療方法主要分保守治療及手術(shù)治療。對(duì)于輕中度SUI，一般采取保守治療，如生活方式干預(yù)、盆底肌鍛煉、盆底功能康復(fù)治療、藥物治療等；對(duì)于重度SUI，則一般用手術(shù)治療，如陰道無(wú)張力尿道中段懸吊帶術(shù)、恥骨后膀胱頸懸吊術(shù)等。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)務(wù)工作者們及科學(xué)家們不斷探索新的微創(chuàng)治療方法。本文將就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外壓力性尿失禁手術(shù)治療的微創(chuàng)治療發(fā)展及其現(xiàn)狀做一綜述。

1 激光治療

壓力性尿失禁的手術(shù)治療盡管在不斷的改良和向微創(chuàng)化發(fā)展，但是手術(shù)的并發(fā)癥仍然不可避免，如出血、感染、膀胱和尿道損傷、排尿功能障礙和疼痛等，此外，網(wǎng)片侵蝕的問(wèn)題等。那么有沒(méi)有創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥更少的治療方法呢？答案是肯定的。近年來(lái)，激光治療已經(jīng)被越來(lái)越多的運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。研究表明，激光能以熱脈沖（暫時(shí)升高溫度）的形式釋放能量，作用于膠原蛋白可以使膠原蛋白的三螺旋分子結(jié)構(gòu)破壞，形成新膠原，從而導(dǎo)致膠原纖維收縮和改善組織的硬度[3]。膠原蛋白是盆底支撐結(jié)構(gòu)的重要組成部分，它占骨盆內(nèi)筋膜蛋白質(zhì)含量的80%以上。壓力性尿失禁的發(fā)生很重要的一個(gè)原因即是盆底支撐結(jié)構(gòu)膠原蛋白含量的降低或膠原纖維的破壞，如隨著年齡增長(zhǎng)膠原蛋白的合成速度減慢從而導(dǎo)致盆底支撐組織膠原蛋白含量下降，如妊娠和分娩由于機(jī)械壓迫、牽拉以及器械的直接損傷等導(dǎo)致骨盆底膠原纖維破壞[4]，研究也表明，尿失禁女性的恥骨宮頸筋膜、陰道前壁膠原蛋白含量較無(wú)尿失禁女性更低[5]。目前應(yīng)用較多的治療壓力性尿失禁的激光為Er：YAG鉺激光、點(diǎn)陣CO2激光。這些特殊的激光經(jīng)陰照射于膀胱頸口至尿道外口之間，在正常組織的誘導(dǎo)下，通過(guò)局灶性光熱作用促進(jìn)尿道壁和陰道壁彈力纖維和膠原蛋白增生，增加尿道和陰道的厚度和彈性，從而增加尿道的穩(wěn)定性，很好地控制尿失禁的發(fā)生[6]。這些激光依靠SMOOTH無(wú)創(chuàng)熱傳導(dǎo)技術(shù)使尿道及陰道黏膜下深層的膠原受熱變性而不損傷淺層組織，從而不會(huì)損傷尿道黏膜，也就不會(huì)發(fā)生尿道狹窄。李旭東[7]運(yùn)用微點(diǎn)陣激光治療女性壓力性尿失禁58例，在治療后12-24個(gè)月時(shí)仍有71%的患者尿失禁癥狀較前改善?！皡螆?jiān)偉，呂婷婷”[8]等報(bào)道了一項(xiàng)比較經(jīng)尿道Er：YAG鉺激光治療與生物反饋電刺激治療療效的臨床研究顯示：激光治療的有效率（91．5%)高于生物反饋電刺激治療（71．8%)以及各方面的改善率均優(yōu)于生物反饋電刺激治療。通過(guò)搜索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)對(duì)于激光治療壓力性尿失禁的報(bào)道還比較少，只有零散的幾篇報(bào)道。國(guó)外的一項(xiàng)關(guān)于激光治療壓力性尿失禁的大型系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了13項(xiàng)研究，招募了818例接受SUI激光治療的患者[9]。評(píng)價(jià)結(jié)果顯示激光治療女性壓力性尿失禁是有效的，各項(xiàng)研究均顯示在尿失禁主觀感受、尿失禁評(píng)分以及性生活質(zhì)量等方面均有不同程度的改善，但是這些研究大部分都是個(gè)案病例對(duì)照研究或者是劣質(zhì)的隊(duì)列研究，研究的方法學(xué)質(zhì)量稍低。因此，激光治療目前還無(wú)法作為治療壓力性尿失禁的一項(xiàng)常規(guī)治療方法，未來(lái)還需要更多的將激光治療與尿道中段懸吊術(shù)、盆底康復(fù)治療等治療方法之間相比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證激光治療的有效性以及優(yōu)劣。激光治療似乎是很有前景的一種治療方法，女性們也在尋求更加微創(chuàng)甚至無(wú)創(chuàng)的壓力性尿失禁的治療方法。

2 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用在近幾年已經(jīng)興起，它是通過(guò)自我更新、多向分化和分泌生物活性因子等途徑直接作用于損傷或功能失調(diào)的細(xì)胞組織以恢復(fù)和維持正常功能。我們知道，壓力性尿失禁的發(fā)病原因有以下幾個(gè)方面：⑴盆底肌肉及筋膜組織松弛；⑵膀胱和尿道解剖位置下移；⑶尿道固有括約肌功能下降；⑷尿道阻力減低。干細(xì)胞治療就是針對(duì)尿道固有括約肌功能缺陷，在尿道括約肌內(nèi)注入干細(xì)胞，干細(xì)胞可與尿道括約肌融合，干細(xì)胞分化成肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞,替換掉受損細(xì)胞從而修復(fù)受損組織和提高其生物功能；此外,干細(xì)胞還具有抗細(xì)胞凋亡、抗炎和促進(jìn)新血管形成的作用[10]。干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞和成人干細(xì)胞.胚胎干細(xì)胞是多能的并且可以分化成所有類型的組織[11]。相反地,成體干細(xì)胞多分離自自身骨髓、外周血、骨骼肌、脂肪組織、皮膚等不同組織器官。聽(tīng)起來(lái)似乎胚胎干細(xì)胞更有吸引力，但是胚胎干細(xì)胞在臨床上的應(yīng)用由于細(xì)胞增殖控制問(wèn)題和倫理因素等而受到限制[12],另外，成人干細(xì)胞由于來(lái)自自身組織而沒(méi)有移植排斥反應(yīng)。目前，用于治療壓力性尿失禁的干細(xì)胞種類主要有肌源性干細(xì)胞(muscle derived stem cell,MDSCs)、脂肪源性干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、尿源性干細(xì)胞。但是目前的應(yīng)用大都是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及前期臨床實(shí)驗(yàn)上，并且證明了它們恢復(fù)尿道括約肌功能的潛力[13]。下面就幾種干細(xì)胞目前的研究應(yīng)用情況做一概述。

2.1 肌源性干細(xì)胞(muscle derived stem cell,MDS Cs)植入MDSCs被認(rèn)為是衛(wèi)星細(xì)胞的前體，其具有高再生能力并且能夠分化成其他中胚層細(xì)胞類型，包括肌肉細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞等細(xì)胞類型[14]，它在肌肉損傷或需要肌肉生長(zhǎng)的情況下就會(huì)被激活生成肌細(xì)胞，MDSCs來(lái)源豐富，所以在局麻下非常容易獲得,從自體活組織檢查中分離出來(lái)的細(xì)胞需要在最終注射到尿道括約肌之前進(jìn)行體外擴(kuò)增[15],在以前的研究中，自體肌源性細(xì)胞已成功整合到尿道組織中并在短期內(nèi)部分恢復(fù)括約肌功能[16]。已發(fā)表的幾項(xiàng)研究表明，在SUI動(dòng)物模型中在尿道括約肌內(nèi)注射MDSCs后,括約肌功能均有所改善[16,17],查閱到有10篇臨床實(shí)驗(yàn)使用MDSCs注射到尿道括約肌中治療壓力性尿失禁,Carr及其同事在2008年報(bào)告了第一次MDSCs治療試驗(yàn)。他們包括8名SUI女性患者，在8名SUI患者中的5名中觀察到治療后12個(gè)月的顯著改善，其中有一名患者達(dá)到完全控制，另外兩名患者部分改善[18]。在MDSCs治療的男性和女性SUI患者中發(fā)表的所有臨床試驗(yàn)均顯示細(xì)胞治療的可行性和安全性,盡管在一些臨床試驗(yàn)中觀察到非嚴(yán)重并發(fā)癥.早期臨床經(jīng)驗(yàn)表明，自體MDSCs注射治療可能是恢復(fù)尿道括約肌功能的有希望的治療方法,然而，這些研究結(jié)果要應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，還需要進(jìn)一步的大樣本量的、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的以及不同細(xì)胞劑量和安慰劑等的對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)研究。

2.2 脂肪干細(xì)胞（Adipose-Derived Stem Cells，ADS Cs）植入ADSCs是目前應(yīng)用于自體移植的最常見(jiàn)的干細(xì)胞類型。肌肉來(lái)源的細(xì)胞增殖潛力相對(duì)較差，往往需要反復(fù)細(xì)胞注射才能提供足夠的細(xì)胞,相比之下，ADSCs在臨床應(yīng)用中具有更多優(yōu)勢(shì)，包括擁有足夠的脂肪組織,其可通過(guò)常規(guī)外科手術(shù)容易且大量獲得,并且患者對(duì)重復(fù)取樣具有非常高的耐受性。脂肪組織含有高含量的ADSC，每克脂肪組織可獲得約1500萬(wàn)個(gè)ADSC,即使在低血清培養(yǎng)基中也能快速增殖。在培養(yǎng)中，當(dāng)用特定因子誘導(dǎo)時(shí)，ADSCs表現(xiàn)出分化為肌原細(xì)胞[19,20]，此外，培養(yǎng)的ADSC通過(guò)分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子促進(jìn)血管生成[21]?！癝hi”[22]等人用ADSCs與絲素蛋白微球治療由嚴(yán)重內(nèi)在括約肌缺乏引起的SUI，結(jié)果令人鼓舞。單獨(dú)注射絲素蛋白微球僅在短期內(nèi)（＜4周）使泄漏點(diǎn)壓力和管腔面積升高，而包括如果結(jié)合ADSC的治療則長(zhǎng)期（注射后12周）恢復(fù)尿道括約肌結(jié)構(gòu)和功能。Kuismanen等[23]首先描述了在一項(xiàng)初步研究中,運(yùn)用自體ADSCs與膠原凝膠聯(lián)合治療5名女性SUI患者，通過(guò)膀胱鏡將ADSCs和膠原凝膠的混合物經(jīng)尿道注射到尿道括約肌中,五分之三的患者顯示在膀胱充滿500毫升生理鹽水的情況下咳嗽測(cè)試陰性，5個(gè)患者中有2個(gè)在12個(gè)月的隨訪中出現(xiàn)癥狀改善。其他一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床實(shí)驗(yàn)也同樣表明ADSC在治療SUI方面的再生潛力。

2.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）植入BMSCs在骨髓基質(zhì)中發(fā)育并且能夠自我更新并分化成幾種細(xì)胞類型。它們最初在1966年被描述為骨形成祖細(xì)胞并且已經(jīng)被開發(fā)了50年，最近在組織工程中被開發(fā)。BMSCs生物學(xué)性質(zhì)良好，易于培養(yǎng)及轉(zhuǎn)染，其具有在特殊條件下誘導(dǎo)尿道括約肌再生的能力。來(lái)自SUI動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)顯示注射的BMSCs可以分化成肌細(xì)胞并恢復(fù)排尿阻力。Corcos等人[24]發(fā)現(xiàn)在SUI動(dòng)物模型中尿道周圍注射BMSCs可恢復(fù)受損的尿道外括約肌，顯著改善valsalva漏點(diǎn)壓力。Kinebuchi等[25]將自體BMSCs移植到損傷的大鼠尿道括約肌中以評(píng)估功能和組織學(xué)恢復(fù)。雖然在接下來(lái)的13周內(nèi),泄漏點(diǎn)壓力結(jié)果顯示BMDSCs和無(wú)細(xì)胞培養(yǎng)基組之間沒(méi)有顯著差異，但移植細(xì)胞存活并成功分化為骨骼肌細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞和外周神經(jīng)細(xì)胞。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)，BMSCs通過(guò)其從細(xì)胞培養(yǎng)物中收集的分泌蛋白組起作用，并顯示在這種雙重肌肉和神經(jīng)損傷SUI模型中能夠促進(jìn)彈性纖維密度和陰部神經(jīng)束的恢復(fù)[26]。然而，與MDSCs類似，自體骨髓提取的過(guò)程是痛苦的。并且需要在麻醉下收集許多骨髓樣本以獲得足夠的BMSCs，因此伴隨著發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 尿源性干細(xì)胞（USCs）植入U(xiǎn)SCs從尿液中提取，提取簡(jiǎn)單，并且具有良好的增殖能力和多向分化潛能，另外在體外進(jìn)行擴(kuò)增也相對(duì)簡(jiǎn)單，因?yàn)樗鼈兗?xì)胞的生長(zhǎng)不依賴酶消化。在任何患者年齡的尿液樣本中都可以反復(fù)獲得USCs，這很容易滿足細(xì)胞數(shù)量的要求，患者耐受性良好。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)75%的新鮮USCs可在尿液中安全維持24h，同時(shí)保留其原有的干細(xì)胞特性[27]。因此，USCs可能是干細(xì)胞療法中最有前景的細(xì)胞來(lái)源。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前，USCs治療尿失禁的研究甚至是實(shí)驗(yàn)研究都還比較少見(jiàn)。Wu等[28]報(bào)道從來(lái)自6個(gè)年齡范圍為3至27歲的健康個(gè)體的31份尿樣中分別分離出尿源干細(xì)胞，先以含有小鼠VEGF基因的腺病毒為載體轉(zhuǎn)染尿源干細(xì)胞，然后用膠原-I凝膠將轉(zhuǎn)染尿源干細(xì)胞皮下注射到無(wú)胸腺小鼠中，結(jié)果在轉(zhuǎn)染尿源干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)較多的神經(jīng)纖維和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過(guò)度表達(dá)增強(qiáng)了尿源性干細(xì)胞的肌原性分化。

盡管已經(jīng)報(bào)道干細(xì)胞治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床實(shí)驗(yàn)中具有令人鼓舞的結(jié)果,并且顯示在壓力性尿失禁治療應(yīng)用中的巨大潛力,但是在SUI的臨床治療中仍存在許多挑戰(zhàn).比如植入干細(xì)胞的壽命相對(duì)較短、需要移植大量細(xì)胞（數(shù)量范圍為0.5×10 6至128×10 6個(gè)細(xì)胞）,并且尚未確定適當(dāng)劑量的細(xì)胞、目前SUI干細(xì)胞治療的結(jié)果可能不如預(yù)期的那樣可重復(fù)、總體成功率(完全控制)從12%到79%不等等。因此，在干細(xì)胞治療壓力性尿失禁運(yùn)用于臨床治療前還需要更多的、更充分的實(shí)驗(yàn)研究。

微無(wú)創(chuàng)是醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的方向,針對(duì)人體疾病，臨床醫(yī)師們總是在孜孜不倦地尋求著創(chuàng)傷小、效果好、復(fù)發(fā)率低的治療方法。壓力性尿失禁的治療也不例外。就目前來(lái)說(shuō)，SUI的一線治療方案仍然是尿道中斷懸吊術(shù)，同時(shí)，臨床工作者們?cè)诓粩嗟貙?duì)手術(shù)進(jìn)行改進(jìn),比如近年發(fā)展起來(lái)的經(jīng)閉孔途徑尿道中段無(wú)張力懸吊術(shù) (Tension．free vaginal tapeobturator technique TVT-O),較傳統(tǒng)手術(shù)操作更簡(jiǎn)單、創(chuàng)傷更小[29]。但是相比激光治療壓力性尿失禁操作更簡(jiǎn)單、快速、更微創(chuàng)、耐受性好；隨著生物醫(yī)學(xué)以及再生醫(yī)學(xué)的不斷深入發(fā)展以及干細(xì)胞注射療法治療壓力性尿失禁的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床研究的不斷深入,干細(xì)胞療法也將日趨成熟，未來(lái)，激光治療法和干細(xì)胞療法將逐漸展現(xiàn)其應(yīng)用價(jià)值。女性壓力性尿失禁的治療將更加多樣化、個(gè)體化。