維生素D與兒童感染性疾病研究進(jìn)展

朱行美，黃紅建 綜述，徐其忠 審校

廣西壯族自治區(qū)賀州市婦幼保健院，廣西賀州 542899

維生素D是一種類固醇激素，是人體必需的營養(yǎng)素，通過維生素D受體(VDR)介導(dǎo)發(fā)揮多種激素樣的生物活性，例如：調(diào)節(jié)并穩(wěn)定體內(nèi)鈣、磷代謝水平。近年來人們對維生素D的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步提高，除了鈣、磷代謝的調(diào)節(jié)之外，維生素D在維持人體健康、細(xì)胞生長和發(fā)育方面發(fā)揮著重要作用。兒童是維生素D缺乏的高危人群，長期缺乏維生素D會(huì)導(dǎo)致佝僂病，引起生長發(fā)育遲緩和骨骼畸形。此外，由于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，兒童對感染性疾病的抵抗力較弱，極易受病原體侵襲而患病。研究還發(fā)現(xiàn)維生素D與癌癥、自身免疫性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病等密切相關(guān)[1-3]。

1 維生素D的來源及流行病學(xué)研究

兒童體內(nèi)維生素D可由陽光照射及食物攝取獲得，其中光照是人體維生素D的主要來源，可占人體維生素D來源的50%左右[4]，另一部分維生素D可來源于食物攝取，在肝臟中經(jīng)25-羥化酶羥化成25羥維生素D[25(OH)D]，而后者通常被認(rèn)為是評價(jià)維生素D營養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)。研究顯示，即使是健康的兒童也存在輕度的維生素D缺乏[5]。世界范圍內(nèi)維生素D缺乏的現(xiàn)象較為常見，歐美等地針對兒童的調(diào)查研究顯示，維生素D缺乏率從6%～46%不等[6-8];我國近幾年維生素D缺乏的地域差異較大，總體上與地區(qū)生活水平、經(jīng)緯度等有明顯相關(guān)性，國內(nèi)約44萬例針對14歲以下兒童維生素D的大樣本數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，維生素D缺乏率達(dá)25.14%[9]。

2 維生素D缺乏的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，各地區(qū)對維生素D缺乏的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議，美國醫(yī)師協(xié)會(huì)曾于2011年提出將25(OH)D小于15 ng/mL設(shè)定為維生素D缺乏，而美國內(nèi)科協(xié)會(huì)則主張將缺乏的臨界值定為20 ng/mL。我國兒科協(xié)會(huì)也于2010年提出了兒童微量營養(yǎng)素缺乏的防治建議，主張應(yīng)根據(jù)年齡的不同劃分維生素D缺乏的臨界值，即成人的25(OH)D缺乏的水平界定為20 ng/mL，兒童的25(OH)D缺乏參考值則相應(yīng)提高至15 ng/mL。由于兒童和成人甲狀旁腺激素水平、腸道吸收能力的不同，將維生素D缺乏標(biāo)準(zhǔn)分開設(shè)定被認(rèn)為是有必要的[9]。此外來自世界11個(gè)國際組織不同領(lǐng)域的專家將12～20 ng/mL定義為不足，<12 ng/mL為缺乏，與美國兒科學(xué)會(huì)所倡導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)不同的是增加了>100 ng/mL為維生素D中毒的標(biāo)準(zhǔn)。目前我國臨床工作者參照的維生素D診斷標(biāo)準(zhǔn)多為中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)所定義的，即血清25(OH)D>20 ng/mL為足夠，15～20 ng/mL為不足，<15 ng/mL為缺乏。盡管維生素D缺乏較為普遍，但兒童補(bǔ)充維生素D并不需要將25(OH)D的水平提高到較高水平，根據(jù)25(OH)D水平診斷維生素D缺乏時(shí)不應(yīng)僅將某一時(shí)間點(diǎn)的測量值作為診斷依據(jù)，因?yàn)榫窒薜臏y量時(shí)機(jī)并不能完全反映體內(nèi)維生素D水平。

3 維生素D缺乏與兒童感染性疾病

3.1維生素D的轉(zhuǎn)化及調(diào)節(jié)機(jī)制 維生素D在體內(nèi)并無生物活性，由光照合成或食物攝取的維生素D主要通過與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟中，經(jīng)羥化酶作用轉(zhuǎn)化為25(OH)D后在腎臟轉(zhuǎn)化為1,25-二羥維生素D[1,25(OH)2D]，此即為維生素D的主要活性形式。通常檢測的維生素D并非其活性形式，而是血液循環(huán)中水平較為穩(wěn)定的25(OH)D，其半衰期達(dá)20 d，被認(rèn)為是評價(jià)體內(nèi)維生素D狀況的重要指標(biāo)。維生素D需要通過與VDR結(jié)合方能發(fā)揮其生物學(xué)功能，VDR普遍存在于全身細(xì)胞中，如甲狀旁腺、肝、腎、心、骨骼及皮膚等[10]，因而維生素D具有類似于細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)等多種功能，這一特性是基于轉(zhuǎn)化過程中的1α-羥化酶及VDR可由免疫細(xì)胞表達(dá)并合成的特點(diǎn)決定。研究證實(shí)，維生素D參與固有免疫和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)并發(fā)揮著重要作用[11]。維生素D通過抑制單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞(DCs)的活化蛋白激酶信號(hào)途徑，進(jìn)而調(diào)控白細(xì)胞介素(IL)的分泌，從而使生成的DCs具有誘導(dǎo)和維持免疫耐受的功能[12]，而DCs是目前已知功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。維生素D還具有抑制DCs成熟、分化等功能，缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致抗原特異性的T細(xì)胞數(shù)量下降，活性下調(diào)或無反應(yīng)，對牛單核細(xì)胞來源DCs的研究成果間接驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)[13]。此外，維生素D對單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及B細(xì)胞同樣具有不同程度的調(diào)節(jié)作用，1,25(OH)2D可通過與單核-巨噬細(xì)胞中的VDR結(jié)合而發(fā)揮破壞病原體的作用，還可通過抑制單核細(xì)胞表面的TOLL樣受體的表達(dá)，間接或直接改變了VDR的表達(dá)，減少病原體致病性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并防止感染后炎癥的發(fā)生[14]。維生素D對T、B細(xì)胞的作用還體現(xiàn)在改變T細(xì)胞表型及功能或抑制B細(xì)胞的分化、增殖等方面。此外，活化的 T 細(xì)胞通過增加VDR和1α-羥化酶(CYP27B1)的表達(dá)，使25(OH)D被轉(zhuǎn)化為具有活性的1,25(OH)2D，從而調(diào)節(jié)其效應(yīng)的功能。對于B細(xì)胞，維生素D可以誘導(dǎo)其低反應(yīng)性或抑制其增殖分化，減少免疫球蛋白的產(chǎn)生并直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15-16]。

3.2維生素D與上呼吸道感染 呼吸道感染是兒童最常見、社會(huì)關(guān)注度較高的醫(yī)學(xué)問題，由此引起的抗菌藥物濫用、細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，這與兒童自身免疫力低下有關(guān)，維生素D缺乏被認(rèn)為是兒童易發(fā)生呼吸道感染的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可通過增強(qiáng)人體固有免疫，起到抵御呼吸道病原體侵襲的作用，同時(shí)維生素D與上呼吸道感染的關(guān)系密切，血清中25(OH)D與發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[17]。BERRY等[18]的研究結(jié)果也證明了同樣的結(jié)論，即當(dāng)25(OH)D水平每升高4 ng/mL時(shí)，呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)降低7%[18]。對維生素D缺乏兒童采用口服維生素D添加劑或增加光照可有助于提高機(jī)體免疫力，這可能是防治呼吸道感染的重要手段。

3.3維生素D應(yīng)用于肺炎輔助治療 除了上呼吸道感染，肺炎也是兒童常見、多發(fā)的呼吸系統(tǒng)疾病，全球每年新發(fā)的肺炎病例高達(dá)1.5億，死亡人數(shù)達(dá)數(shù)百萬人，嚴(yán)重危害兒童健康。目前普遍認(rèn)為肺炎的高發(fā)生率與兒童免疫防御功能不全有關(guān)，而維生素D應(yīng)用于肺炎輔助治療的研究也逐漸增多。國內(nèi)外針對肺炎治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，維生素D治療組治療肺炎的有效率較高，3歲以下的肺炎兒童病例實(shí)行單次大劑量口服維生素D3(100 000 IU)后3個(gè)月內(nèi)不易重復(fù)感染[19-20]。

3.4維生素D與肺結(jié)核 維生素D對肺結(jié)核的影響早有研究，可能與VDR的基因多態(tài)性與結(jié)核易感性有關(guān)[21]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，78%的肺結(jié)核患者存在維生素D缺乏現(xiàn)象，提示了維生素D與肺結(jié)核患病風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。血清25(OH)D水平偏低時(shí)，活動(dòng)性肺結(jié)核患病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，當(dāng)結(jié)核患者的血清25(OH)D水平維持在正常水平時(shí)，抗結(jié)核治療的療效也隨之增高。

3.5維生素D與腸道感染 腸道是人體內(nèi)最重要的免疫器官，當(dāng)腸道內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞與微生物發(fā)生不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)時(shí)，易導(dǎo)致相關(guān)的腸道感染性疾病。維生素D可以保護(hù)兒童腸黏膜上皮細(xì)胞功能，起到保護(hù)腸道黏膜的屏障作用，炎癥性腸病、腹瀉等胃腸道疾病與之密切相關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果[22]顯示，急性腹瀉兒童的25(OH)D缺乏時(shí)，炎癥細(xì)胞因子IL-2、IL-5、腫瘤壞死因子(TNF)-α和干擾素(IFN)-γ均異常升高，提示這可能是導(dǎo)致急性腹瀉的原因之一。另有針對腹瀉兒童的治療研究認(rèn)為，補(bǔ)充維生素D對病情具有積極的治療效果[23]。迄今為止，維生素D對腹瀉的臨床研究僅僅停留在對照試驗(yàn)階段，仍需進(jìn)一步研究。相比腹瀉，維生素D缺乏與炎癥性腸病發(fā)生機(jī)制的研究已較為成熟，國內(nèi)外不同學(xué)者的研究結(jié)果均提示維生素D與炎癥性腸病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，此外，動(dòng)物模型研究也證實(shí)了補(bǔ)充維生素D對炎癥性腸病有治療作用[24-25]。

4 結(jié) 語

維生素D的生理作用不僅僅局限于鈣、磷代謝，還具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，對于感染性疾病的治療和預(yù)防也有積極作用，但對于維生素D的潛在作用機(jī)制，目前仍有爭議。感染性疾病是目前影響兒童身心健康的重要因素，研究并揭示維生素D的作用機(jī)制對了解疾病的發(fā)生和預(yù)防及治療具有重大意義，對于維生素D缺乏與感染性疾病之間的研究，目前仍需進(jìn)一步明確其具體的作用機(jī)制。