COPD合并骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

付 明 綜述，王玉波審校

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400042

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，已成為全球第4位的致死原因[1]。骨質(zhì)疏松癥是COPD患者常見的肺外表現(xiàn)之一，COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的概率明顯高于健康人群，其發(fā)病率與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[2]。因此，COPD合并骨質(zhì)疏松癥的共病已引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并進(jìn)行了相關(guān)的研究和探索。本文對該共病的發(fā)病機(jī)制、診治等相關(guān)措施進(jìn)行綜述。

1 COPD與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性

骨質(zhì)疏松癥作為一種年齡性疾病，已成為危害老年人健康的常見病。在我國50歲以上人群中，骨質(zhì)疏松癥總患病率高達(dá)15.7%(男性為8.8%，女性為30.8%)[3]，且預(yù)計2020年我國骨質(zhì)疏松癥和低骨量患者將達(dá)2.8億人。有研究者在2015年報道了1項基于LHID數(shù)據(jù)庫納入117 154例患者的回顧性隊列研究，研究表明COPD患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率顯著高于非COPD患者[4]。且部分研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥是COPD患者死亡的重要原因[5-6]。

骨質(zhì)疏松多發(fā)于中重度的COPD患者[7]。隨著COPD患者病情加重，骨密度也顯著降低。美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查研究指出，9 502例COPD受試者中，不論男女患者，其骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率隨氣道阻塞程度增加而升高[8]。另一項納入了136例日本男性COPD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肺功能損害分級(GOLD)為 3或4級的患者，其各部位骨密度均較1級的患者顯著降低；且全髖骨密度Z值與CAT評分呈顯著負(fù)相關(guān)[9]。我國學(xué)者的研究也證實了上述結(jié)論[10]。

2 COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險因素

COPD患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險因素包括一般風(fēng)險因素和疾病性風(fēng)險因素[11]。一般因素包括老齡、吸煙、低體質(zhì)量、缺乏鍛煉等。疾病性因素包括全身炎癥性改變、肺功能障礙、使用糖皮質(zhì)激素及維生素D缺乏等。

2.1吸煙 吸煙是COPD和骨質(zhì)疏松癥共同的危險因素。吸煙性骨質(zhì)疏松癥(SIOP) 屬繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是指長期吸煙所致骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)退化，骨脆性增加易發(fā)生骨折的一種全身性骨病。其機(jī)制主要為煙草中多種物質(zhì)影響鈣的代謝及小腸對鈣的吸收，并下調(diào)性腺激素水平。另一方面，吸煙會破壞淋巴細(xì)胞維持的骨髓內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，導(dǎo)致骨髓內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，使免疫系統(tǒng)發(fā)生變化，骨髓內(nèi)環(huán)境的改變誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[12]?；A(chǔ)研究證實，小鼠被動吸煙14 周后，尿液脫氧吡啶交聯(lián)及血清堿性磷酸酶的水平顯著升高，體內(nèi)處于高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)；被動吸煙的小鼠其血清中成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞被轉(zhuǎn)化后，成骨細(xì)胞的分化和生成被顯著抑制，并提高了破骨細(xì)胞的分化[13]。

2.2缺乏鍛煉 COPD患者常因呼吸困難等被迫在室內(nèi)活動乃至臥床，運(yùn)動量明顯減少。1993年就有學(xué)者指出COPD患者12 min 步行距離越差，其骨礦含量也越低[14]。運(yùn)動對骨的發(fā)育、代謝起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。運(yùn)動可改善神經(jīng)與肌肉的功能、肌肉力量、增加體質(zhì)量，進(jìn)而促進(jìn)骨代謝，阻止骨量丟失，改善骨密度和強(qiáng)度。鍛煉強(qiáng)度和體質(zhì)量指數(shù)與股骨頸及腰椎的骨密度呈正相關(guān)[15]。此外，COPD患者缺乏戶外活動，紫外線的照射時間也明顯減少，維生素D 生成減少導(dǎo)致骨形成不足。約20%的COPD患者存在維生素D缺乏的問題[16]。

2.3全身炎性反應(yīng) 全身炎性反應(yīng)被認(rèn)為可能是COPD和骨質(zhì)疏松癥共病發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)[17]。COPD全身炎性反應(yīng)導(dǎo)致破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收增強(qiáng)，同時抑制成骨細(xì)胞成熟分化[18]。COPD患者常處于全身慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)，多種炎性因子與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)，主要包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、骨保護(hù)素(OPG)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等。上述多種因子可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞過度表達(dá)NF-κB 受體活化因子(RANK)，進(jìn)而激活RANK/RANK 配體(RANKL)信號通路并介導(dǎo)骨吸收，促進(jìn)骨質(zhì)破壞。

2.4糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療COPD的常用藥物。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制成骨細(xì)胞的功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞活動，進(jìn)而增加骨組織對甲狀旁腺激素的敏感性，導(dǎo)致成骨作用減弱，破骨作用增強(qiáng)，骨鹽丟失，骨鈣素生成減少。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素還可影響維生素D的活性。糖皮質(zhì)激素在用藥數(shù)周后骨量開始流失，且剛開始數(shù)月內(nèi)骨量流失迅速，1年流失率可達(dá)5%～15%；且糖皮質(zhì)激素用藥1年后椎骨骨折的發(fā)生率明顯升高，且骨折的發(fā)生率與激素的用量呈正相關(guān)[7,19]。吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)在COPD的穩(wěn)定期患者中應(yīng)用較多。1項薈萃分析從MEDLINE、EMBASE、監(jiān)管文件及檔案登記信息等數(shù)據(jù)庫中篩出60項RCT研究(n=17 513)和7項觀察性研究(n=69 000)，發(fā)現(xiàn)COPD患者長期使用ICS后骨折發(fā)生風(fēng)險增加27%[20]。

3 診斷及防治

3.1診斷 骨質(zhì)疏松癥的診斷方法較多，包括雙能X線吸收法、X線攝片法、光子吸收法、超聲診斷法、骨組織形態(tài)計量分析等，其中雙能X線吸收法是診斷骨質(zhì)疏松癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”[21]。骨密度測量的臨床適應(yīng)證包括9個方面：(1)女性65歲以上和男性70歲以上者；(2)女性65歲以下和男性70歲以下，有1個骨質(zhì)疏松癥危險因素以上者；(3)有脆性骨折史的成年人；(4)性激素水平低下的成年人；(5)X線片顯示已有骨質(zhì)疏松癥改變者；(6)接受骨質(zhì)疏松癥治療、進(jìn)行療效監(jiān)測；(7)患有影響骨代謝疾病或使用影響骨代謝藥物史者；(8)國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)制定的骨質(zhì)疏松癥1 min測試題回答結(jié)果陽性者；(9)亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查工具(OSTA)結(jié)果≤-1者。只要符合上述一條，均應(yīng)行骨密度測定檢查。骨轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物、亞洲人骨質(zhì)疏松癥自我篩查工具、骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險因子評估(FRAX)工具及IOF骨質(zhì)疏松癥1 min測試題均可進(jìn)行輔助診斷[21]。但在診斷骨質(zhì)疏松性骨折時，應(yīng)排除轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、胸腰椎結(jié)核、多發(fā)性骨髓瘤及各種先天或獲得性骨代謝異常疾病。

3.2共病共治 一般情況下，該類共病的患者不應(yīng)改變COPD的治療，需同步治療骨質(zhì)疏松癥；雖然長期吸入ICS對骨密度的影響尚有爭議，但I(xiàn)CS總體有利于COPD的病情穩(wěn)定，減輕急性發(fā)作風(fēng)險，改善患者運(yùn)動量。但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可顯著增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險，應(yīng)盡量避免在COPD急性發(fā)作期長時間、大劑量使用全身糖皮質(zhì)激素。

骨質(zhì)疏松癥治療強(qiáng)調(diào)綜合干預(yù)[22-23]，主要包括基礎(chǔ)治療和服用抗骨質(zhì)疏松癥藥物兩方面。基礎(chǔ)治療包括調(diào)整生活方式和骨健康基本補(bǔ)充劑。調(diào)整生活方式主要指加強(qiáng)營養(yǎng)。COPD合并骨質(zhì)疏松癥患者應(yīng)給予高鈣、低鹽、高能量、高蛋白、高維生素的均衡膳食[24]。推薦患者食用含鈣高的食物有花生醬、牛奶、酸奶等，富含維生素D的食物有蛋黃、動物肝臟等。蛋白質(zhì)與維生素C可增加機(jī)體鈣的吸收，可推薦患者食用精瘦肉類、魚類、豆類、奶類及富含維生素的蔬菜和水果。同時應(yīng)保持充足日照以促進(jìn)鈣的吸收，建議上午11:00到下午15:00盡可能曬太陽15～30 min。同時應(yīng)保持規(guī)律運(yùn)動，戒煙、限酒，少飲咖啡和碳酸飲料，避免或少用影響骨代謝的藥物。有研究提出，肺康復(fù)治療可改善患者癥狀、生活質(zhì)量、日常生活中的體力及心理參與度[25]。適合COPD合并骨質(zhì)疏松癥的患者運(yùn)動項目包括散步、慢跑、打太極拳、八段錦等。每次運(yùn)動量不宜過大，循序漸進(jìn)，以患者自覺可耐受為宜，若出現(xiàn)喘累、呼吸困難、大汗淋漓、胸悶等癥狀時，應(yīng)立即停止運(yùn)動。

抗骨質(zhì)疏松癥藥物按照作用機(jī)制分為抑制骨吸收藥物、促進(jìn)骨形成藥物及促進(jìn)骨礦化類藥物。使用抗骨質(zhì)疏松癥藥物時，常首選廣譜抗骨折的藥物，如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸及利塞膦酸鈉等。給藥途徑首選口服，對于不能耐受口服、有禁忌證、依從性差及有高骨折風(fēng)險患者應(yīng)考慮注射劑，如唑來膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等[26-27]。鈣劑和維生素D應(yīng)同時補(bǔ)充，老年骨質(zhì)疏松癥患者必須補(bǔ)充足夠的鈣，才能平衡體內(nèi)鈣的代謝，普通老年人每天鈣的攝入量應(yīng)不少于850 mg，對已患有骨質(zhì)疏松癥的老年患者，則每日應(yīng)增加到1 000～1 200 mg為宜，且鈣磷比例要高于2∶1。療程應(yīng)個體化，至少1年，3～5年后應(yīng)全面評估患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險，包括有無骨折史、新出現(xiàn)的慢性疾病或用藥情況、身高變化、骨密度變化、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平等。

COPD與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病密切相關(guān)，骨密度隨著COPD疾病加重而逐漸降低，骨質(zhì)疏松引起的癥狀會增加患者的痛苦及心理和經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)，降低了患者的生活質(zhì)量；但目前部分臨床醫(yī)生對該共病的關(guān)注度還不足，治療要點(diǎn)掌握不全面，健康宣教覆蓋面窄。因此，需對該類共病加強(qiáng)認(rèn)識，規(guī)范的共病共治和護(hù)理可實現(xiàn)患者最大程度上獲益。