糖皮質激素在新型冠狀病毒肺炎治療中的藥學監(jiān)護

曹俊， 唐佩軍， 朱烽烽， 周峰， 牛廣豪， 宋全， 潘韻芝， 楊薇

(蘇州大學附屬傳染病醫(yī)院， 1. 藥劑科； 2. ICU，江蘇 蘇州 215131)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)的病原體為新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2)，主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，自2019年12月開始，疫情從湖北武漢陸續(xù)蔓延至我國其他地區(qū)，在我國引起嚴重疫情并定為乙類傳染病。近期境外也相繼發(fā)現(xiàn)此類病例[1]，且呈增長趨勢，引起國內外廣泛關注。鑒于目前對于SARS-CoV-2沒有特效藥，特別是重癥患者，故2020年2月9日，華中科技大學同濟醫(yī)院聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院等多家醫(yī)院，聯(lián)合發(fā)布的《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識》[2](以下簡稱《共識》)提到，對于COVID-19的普通型(含重癥高危因素)、重型、危重型都建議給予相應不同劑量和療程的甲潑尼龍以抗炎并減少炎癥滲出。2020年3月4日，國家衛(wèi)健委制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[3](以下簡稱《診療方案》)提到，當COVID-19患者的氧合指標進行性惡化、影像學進展迅速，或者考慮機體炎癥反應處于過度激活狀態(tài)的，根據(jù)病情在3～5 d的短時間內推薦使用糖皮質激素，但建議劑量不超過相當于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，需要特別注意的是，較大劑量使用糖皮質激素時，產生的免疫抑制作用會延緩冠狀病毒在體內的清除。本文現(xiàn)對糖皮質激素的藥物特點、在重癥肺炎中的應用情況及藥學監(jiān)護等方面進行梳理綜述，以期為抗擊COVID-19提供參考。

1 糖皮質激素的作用機制

糖皮質激素主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，在臨床上應用廣泛。糖皮質激素通過擴散進入細胞膜后[4]，可與胞質內特異的受體結合，誘導機體合成一些酶蛋白，來抑制某些炎癥蛋白如緩激肽、5-羥色胺、組胺等的基因表達，從而抑制這些致炎因子的產生，以降低患者的炎癥反應。糖皮質激素也可以通過與細胞膜表面受體的結合，產生第二信使，以抑制巨噬細胞中一氧化氮合成酶，從而降低一氧化氮水平，改善毛細血管擴張，減輕細胞水腫等許多炎癥反應，緩解毒血癥癥狀，達到快速抗炎作用，同時抑制肉芽組織形成，減輕炎癥后遺癥[5-6]。

糖皮質激素[7-8]通過阻止蛋白水解酶的釋放，來阻止心肌抑制因子的合成、降低血管對收縮血管活性物質的敏感性、改善微循環(huán)、擴張收縮痙攣的血管、穩(wěn)定溶酶體膜、減少心肌抑制因子的形成、加強心肌收縮，從而恢復血管血流狀態(tài)、增加血流量，最終阻斷休克。

糖皮質激素可影響體內參與免疫反應的功能最強的抗原提呈細胞的生物學功能，使淋巴細胞的識別功能受到干擾、免疫母細胞的增殖受到阻斷、致敏淋巴細胞解體得到促進，進而使體液免疫被干擾、B細胞轉化成漿細胞的過程受到抑制，也可使巨噬細胞對抗原的吞噬受到抑制，最終使生成的抗體減少，起到免疫抑制的作用[9]。

2 糖皮質激素的不良反應

長期應用糖皮質激素時，常見的不良反應主要如下[10]：全身性的醫(yī)源性庫欣綜合征；細菌、病毒和真菌等各種感染的加重；肌無力、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩；誘發(fā)或加劇消化系統(tǒng)的潰瘍，甚至造成消化道大出血或穿孔；導致高血壓、高血脂，甚至形成血栓；導致精神癥狀如焦慮、興奮、欣快或抑郁、失眠、性格改變，嚴重時可誘發(fā)精神失常、癲癇發(fā)作；致長期應用激素的兒童生長發(fā)育受到影響。糖皮質激素外用時，常見不良反應為局部的，如皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張、色素沉著等，也可能致局部繼發(fā)感染，同時也會導致口周皮炎、酒渣鼻樣皮損及激素性青光眼、激素性白內障等。

3 糖皮質激素的臨床應用

3.1 糖皮質激素常見的應用情況

糖皮質激素的給藥情況可分為以下幾種情況[10-11]：在治療慢性自身免疫性疾病時，需長期維持服用，療程一般大于3個月；在治療多器官受累性疾病時，生效后需減至維持劑量，療程多在3個月以內；在治療感染或變態(tài)反應類疾病時，停藥需減量，療程多小于1個月；在危重癥患者的搶救時可給予沖擊劑量，療程多小于5 d(以甲潑尼龍為例，7.5～30.0 mg·kg-1·d-1)。沖擊治療[12]可阻止病變的急性惡化，在救治危重患者的情況下應用，由于使用時機短，相對用藥風險小，但也會有不良反應，故在應用前需要評估患者的適應證和禁忌證。除了沖擊治療，在其他情況糖皮質激素停藥時，需注意停藥反跳反應，劑量均需要逐漸減量至停藥。

3.2 糖皮質激素在重癥肺炎中的應用

在治療肺炎的早期，加用激素可使組織的滲出和水腫減少，可改善炎癥部位的毛細血管擴張和白細胞浸潤，從而減輕炎癥反應。在治療肺炎的后期，加用激素可使肺組織的毛細血管及成纖維細胞的增生得到抑制，改善炎癥部位的粘連，減少瘢痕形成，從而抑制肺纖維化的發(fā)生[13]。有研究指出[14]，流感病毒引起的肺炎與免疫系統(tǒng)的失控反應有關，但激素是一把雙刃劍[15]，雖然可以減輕肺部炎癥反應，但也會導致機體的免疫功能受到抑制，病毒的清除速度減緩[16]。有研究[17-18]顯示糖皮質激素用于重癥患者時，可降低患者病死率和縮短住院時間。但是，也有研究[19-20]表明激素可能使感染SARS的患者體內病毒的清除時間延長、增加患者的病死率，甚至有報道[21]稱，激素在COVID-19治療中的臨床證據(jù)有限，不建議使用。故在治療COVID-19時需謹慎使用激素、權衡利弊、嚴格把握適應證和用量[22]。

根據(jù)第七版《診療方案》的推薦，糖皮質激素主要用于重型和危重型COVID-19患者的治療。病毒性肺炎的發(fā)生與所感染病毒的量、病毒自身的毒力及患者當時的免疫狀態(tài)等因素密切相關[23]?！豆沧R》[1]指出COVID-19患者常在發(fā)病1周后病情進展，可出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，甚至可發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。有研究指出[24]，在重癥肺炎時，患者體內相對性皮質功能不全，且炎性因子過度釋放，當肺炎局部炎癥的擴散或體內產生瀑布樣炎性反應時，可使患者器官功能衰竭甚至導致死亡，此時，通過應用糖皮質激素來進行治療，可以調節(jié)患者體內的免疫反應[25]，進而抑制體內的一些炎性反應，改善肺及其他器官的功能[26]。據(jù)此，可以了解到，對于COVID-19患者而言，在重癥時應用糖皮質激素可縮短病程、降低病死率。

《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則(2011版)》[10]推薦甲潑尼龍，用于沖擊治療。甲潑尼龍，為中效糖皮質激素，起效快[27]，半衰期短，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用弱，水溶性強，能達到血漿高濃度進而快速地控制癥狀并有抑制炎癥風暴的作用。對于普通型COVID-19(含重癥高危因素)，《共識》[1]推薦給予小劑量糖皮質激素：甲潑尼龍40 mg/d，2～3 d后減為20 mg/d，總時間5 d左右；對于重型，推薦給予甲潑尼龍40～80 mg/d，分次給藥，每2～3 d根據(jù)癥狀、體溫等逐步減量或者停用。如：每日2次，每次40 mg，2～3 d后可以改為早40 mg和晚20 mg，然后每日2次，每次20 mg，最后每日1次，每次240 mg，總時間7～10 d；對于危重型，推薦給予甲潑尼龍80～160 mg/d，分次給藥，具體減量根據(jù)輕度缺氧標準的要求，總時間7～10 d。

因此，對于病毒性肺炎，除了采用抗病毒治療外，使用激素來抗炎或調節(jié)免疫對重癥患者的治療也起了輔助作用。但需要引起注意的是，有多項研究[28-29]提示激素抑制了病毒性肺炎中重要的免疫機制，減少并抑制肺炎患者外周血中免疫因子的水平，可能導致病毒性肺炎患者應用糖皮質激素后易繼發(fā)細菌感染[30]。

4 藥學監(jiān)護

鑒于糖皮質激素的自身特性和使用時所致的不良反應及與其他藥物的相互作用，在給重癥肺炎患者用藥時，需給予特別的藥學監(jiān)護以實現(xiàn)糖皮質激素的合理使用。

4.1 關注患者過敏史

激素間可發(fā)生交叉過敏，使用前注意詢問相關的過敏史。

4.2 注意藥物相互作用

甲潑尼龍等糖皮質激素主要通過CYP3A4代謝，若同時使用有肝藥酶誘導作用的藥物如卡馬西平、利福平等，可使激素過快代謝、血藥濃度降低，減弱藥效；若同時使用有肝藥酶抑制作用的藥物如口服避孕藥或利托那韋等，可使激素代謝減弱，血藥濃度增加，不良反應增加。有條件時可監(jiān)測聯(lián)用藥物的血藥濃度，以及早了解激素對藥物代謝的影響情況。

4.3 避免停藥反應

減量過快或突然停用正在中、大劑量長期使用的糖皮質激素時，可出現(xiàn)停藥反跳作用，使原發(fā)病復發(fā)或加重，還可致精神萎靡、乏力、甚至出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、嘔吐、低血壓等?？赏ㄟ^先加大糖皮質激素的劑量來處理停藥反應，等患者狀態(tài)穩(wěn)定后，再慢慢減量。

4.4 兒童的應用

由于激素對各系統(tǒng)的不良反應，兒童各器官功能發(fā)育還不完善、對水電解質等的調節(jié)能力弱[31]，故在長期應用糖皮質激素時，為了避免對其生長和發(fā)育的影響，建議在有適應證的情況下，嚴格按照年齡、體質量(體表面積更佳),針對不同疾病給予相應劑量的糖皮質激素。

4.5 妊娠和哺乳期婦女的應用

大劑量使用糖皮質激素者不宜懷孕。不同激素對胎盤的穿透性和影響不同，如長效激素地塞米松可通過胎盤屏障[32]，且可影響胎兒發(fā)育，但目前沒有致畸的報道。而中效的潑尼松及其活性代謝產物潑尼松龍在通過胎盤后失去活性，在妊娠期可以使用。所有糖皮質激素均可經(jīng)乳汁分泌[33]，可應用生理劑量或維持劑量的糖皮質激素，不影響哺乳，但若使用中等劑量、中程治療方案，為了避免對嬰兒造成不良影響，不建議哺乳。

4.6 對心血管系統(tǒng)的影響

使用糖皮質激素時需注意滴注速度，過快可導致電解質改變或心肌中毒甚至心源性猝死，故特別建議在激素沖擊治療時應進行連續(xù)的心電監(jiān)護[34]。高劑量的糖皮質激素可能會增加血管平滑肌細胞對兒茶酚胺的反應性[35]，誘導細胞內游離鈣離子濃度升高和細胞骨架蛋白的重排，進而通過影響電解質、增加腎毒性、收縮血管等導致血壓迅速上升，故在使用時建議監(jiān)測患者血壓。

4.7 對骨骼及骨骼肌系統(tǒng)的影響

糖皮質激素對成骨細胞影響大，可抑制其增殖和分化[36]，尤其在大量使用時，使得骨細胞內鈣磷排泄增加，吸收減少，抑制了成骨細胞的活力，導致骨質疏松甚至骨壞死，促進了骨祖細胞凋亡[37]。建議在治療期間應測量脊椎骨密度、血漿25-羥維生素D水平，也可以聯(lián)合加用鈣劑和維生素D以促進鈣質吸收，維持血鈣水平。糖皮質激素作用的主要靶組織之一是骨骼肌,它可以影響和抑制葡萄糖在骨骼肌中的吸收、利用和糖原生成，并可促使肌糖原分解[38]，故重癥肌無力患者要慎用。

4.8 對胃腸道系統(tǒng)的影響

長期使用糖皮質激素可促進胃酸的分泌、增加胃蛋白酶的合成，改變胃內環(huán)境，使胃黏膜的屏障作用減弱[39]，這樣的胃內環(huán)境也利于幽門螺旋桿菌的生長。這些都可誘發(fā)消化性潰瘍的產生，或者加重原先已存在的消化性潰瘍癥狀，引起出血、穿孔[40]。可通過應用抑酸藥、抗酸藥胃黏膜保護劑等來預防[41]。同時患者自我觀察是否有黑便，以利于及時發(fā)現(xiàn)上消化道潰瘍所致的出血情況。

4.9 對電解質的影響

糖皮質激素有微弱的鹽皮質激素作用[42]，在長時間應用時可影響體內的電解質水平。鹽皮質類激素中的醛固酮可對下丘腦-垂體-腎上腺軸進行負反饋抑制，使得腎遠曲小管的Na+-K+交換增多，進而使遠曲小管、集合管對Na+的重吸收增加，導致K+排出增加，K+主要從尿中排出，最終導致體內電解質紊亂，發(fā)生水鈉潴留和低鉀血癥[43]，建議可以通過口服氯化鉀片和食用香蕉等富鉀水果來予以糾正。

4.10 對血糖的影響

糖皮質激素可促進肝糖原異生，增加肌肉蛋白及脂肪分解，以增加肝糖原異生的底物，同時抑制外周組織對葡萄糖的攝取及利用，最終使血糖升高[44-45]，用藥期間應監(jiān)測血糖變化，特別是對于糖尿病患者。

5 小結

糖皮質激素是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，除了“三抗一抑制”的藥理作用外，還可對機體的碳水化合物、蛋白質、脂肪及鉀、鈉等電解質和水起調節(jié)作用，以穩(wěn)定機體內外環(huán)境。糖皮質激素的應用是一個非常復雜的臨床問題，可能使患者獲益，在治療COVID-19時，主要還是建議在有危險因素或重癥、危重癥患者中使用，是COVID-19的輔助治療手段，且使用的時機、劑量和療程均需個體化，使用適應證有待進一步的研究。鑒于糖皮質激素在應用過程中的不良反應及藥物相互作用，更需要臨床藥師對應用糖皮質激素治療的患者進行藥學監(jiān)護，以期達到安全合理用藥的目的。