阿片類(lèi)藥物聯(lián)用抗抑郁藥治療晚期癌痛伴抑郁的研究進(jìn)展

曾 媛，孫建海

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.湖北省第三人民醫(yī)院 腫瘤科，湖北 武漢 430033）

惡性腫瘤作為一種心身疾病，易因精神、心理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等綜合因素而導(dǎo)致抑郁癥狀，從而加重癌痛患者疼痛的程度。有時(shí)化療、放療或手術(shù)原本可以緩解患者肉體上的疼痛，卻因精神狀態(tài)的不佳而達(dá)不到滿(mǎn)意的效果［1］。晚期腫瘤患者常經(jīng)歷著癌癥和疼痛的雙重折磨，有些患者因此出現(xiàn)抑郁或焦慮，甚至自殺的念頭。癌痛是導(dǎo)致抑郁的重要原因之一，有研究［2］報(bào)道抑郁與疼痛呈正相關(guān)，解除癌痛是提高患者生存質(zhì)量的重要手段［3］。若癌癥患者并發(fā)抑郁，不僅會(huì)降低治療依從性，還會(huì)增加癌癥疼痛度，提高癌癥死亡率，嚴(yán)重影響其整體生活質(zhì)量［4］。個(gè)體的差異性增加了治療上的復(fù)雜性。因此，尋找晚期癌痛伴抑郁患者的最佳藥物治療方案是臨床醫(yī)生急需解決的關(guān)鍵問(wèn)題，本文主要就晚期癌痛伴抑郁的國(guó)內(nèi)外診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 晚期癌痛伴抑郁的診斷與評(píng)估

1.1 發(fā)病機(jī)制及相互關(guān)系

研究［5］表明，長(zhǎng)期癌痛會(huì)導(dǎo)致患者抑郁、焦慮和憤怒等心理問(wèn)題的加劇，并與癌痛互為因果，從而增加癌痛治療的難度，成為惡性循環(huán)。當(dāng)患者的主訴癥狀和疼痛程度超過(guò)對(duì)其體征和診斷治療的解釋時(shí)，則需要對(duì)其心理進(jìn)行評(píng)估［6］。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的兩種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)5- 羥色胺和去甲腎上腺素在疼痛信號(hào)的處理和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)5- 羥色胺和/或去甲腎上腺素功能較低時(shí)，痛閾降低，從而放大了疼痛。而抑郁癥的突出病理變化則是中樞單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)特別是5- 羥色胺和去甲腎上腺素功能低下。由此，疼痛和抑郁之間建立了聯(lián)系——在中樞神經(jīng)系統(tǒng)5- 羥色胺和去甲腎上腺素的功能障礙導(dǎo)致抑郁的同時(shí)還導(dǎo)致了大腦對(duì)疼痛信號(hào)的敏感性增加，最終導(dǎo)致患者疼痛［7］。

抑郁癥不僅與神經(jīng)遞質(zhì)的變化有關(guān)，還與免疫功能的變化相關(guān)。抑郁等負(fù)面情緒會(huì)降低癌癥患者的免疫系統(tǒng)功能［8］。

1.2 對(duì)癌痛的評(píng)估

疼痛的處理是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，需要經(jīng)常性重新評(píng)估以確定治療效果和調(diào)整劑量［6］。

1.2.1 對(duì)癌痛的評(píng)估分級(jí) 可用數(shù)字評(píng)分法（NRS）、根據(jù)主訴疼痛程度分級(jí)法（VRS）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）、面部疼痛表情量表（FPS- R 評(píng)分法）、簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表中文版（BPI- C）來(lái)評(píng)估，其中BPI- C 主要包括兩個(gè)維度，即疼痛程度及其對(duì)生活質(zhì)量的影響，它可以幫助醫(yī)生在短時(shí)間內(nèi)了解癌痛的基本信息和止痛效果，目前被公認(rèn)為是癌痛的最佳評(píng)估工具之一［9］。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 可用癌痛總緩解率來(lái)表示，指部分緩解（PR）和完全緩解（CR）的人數(shù)總和除以總?cè)藬?shù)。

1.3 對(duì)抑郁的評(píng)估

評(píng)定者應(yīng)為經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的臨床醫(yī)師或心理咨詢(xún)師?？捎靡钟糇栽u(píng)量表（SDS）、漢密爾頓抑郁量表（HRSD 或HAMD，常作為金標(biāo)準(zhǔn)用于編制其他量表的校標(biāo)和臨床驗(yàn)證）、修訂后的貝克抑郁問(wèn)卷（BDI- II，有可靠的信度和效度［9］）評(píng)估抑郁。

1.4 有關(guān)治療的其他評(píng)估

1.4.1 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 目前采用的評(píng)估方法多種多樣，如QLQ- C30、SF- 36、KPS、FACTG、GQOLI- 74 評(píng)分。

1.4.2 阿片類(lèi)藥物的人均日口服劑量 比較聯(lián)用抗抑郁藥前后的劑量。

1.4.3 不良反應(yīng) 觀(guān)察治療過(guò)程中阿片類(lèi)藥物及抗抑郁藥的相關(guān)毒副反應(yīng)，如便秘、惡心、嘔吐、嗜睡、鎮(zhèn)靜、頭暈、成癮等［5］。

2 晚期癌痛伴抑郁的治療

明確治療目的是同時(shí)達(dá)到最大限度地鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用及最少的不良反應(yīng)。

2.1 阿片類(lèi)藥物

研究［9］表明，癌痛控制不足是導(dǎo)致患者焦慮和抑郁的主因，顯著影響患者的生活質(zhì)量。醫(yī)生通常會(huì)根據(jù)WHO 三階梯止痛原則處理癌痛，但最新的NCCN 指南和多項(xiàng)研究［10-11］顯示弱化第二階梯，提出中度癌痛可予以強(qiáng)阿片類(lèi)藥物治療。在強(qiáng)阿片類(lèi)藥物中，嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和羥考酮為短半衰期類(lèi)阿片受體激動(dòng)劑，比美沙酮和左啡諾等長(zhǎng)半衰期類(lèi)阿片受體激動(dòng)劑更容易滴定，故通常為首選［12］。且羥考酮對(duì)阿片k受體有關(guān)的內(nèi)臟與神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛效果高于嗎啡［13］。

2.2 抗抑郁藥物聯(lián)合阿片類(lèi)藥物

研究證實(shí)抗抑郁藥既能通過(guò)影響去甲腎上腺素（NE）、5- 羥色胺（5- HT）和阿片類(lèi)受體等產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，作為癌痛的輔助治療用于癌痛三階梯治療中任一階段，尤其是治療神經(jīng)病理性疼痛（MNP）必不可少的一環(huán)［7］，又能上調(diào)患者的痛閾和情感體驗(yàn)［14］，有效地處理了癌癥患者的抑郁、焦慮、失眠等精神癥狀。最新的NCCN 指南［12］顯示：輔助鎮(zhèn)痛劑可用作主要的鎮(zhèn)痛劑（特別是MNP），或用于增強(qiáng)阿片類(lèi)或非阿片類(lèi)止痛藥的效果?？挂钟羲帒?yīng)該被認(rèn)為是減輕癌癥患者抑郁經(jīng)歷負(fù)擔(dān)的一種治療選擇［15］。國(guó)外Shoval 等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)為期4 年的前瞻性隊(duì)列研究，首次證明，在全國(guó)范圍內(nèi)的大型癌癥患者隊(duì)列中，對(duì)抗抑郁藥的更高依從性與全因死亡率的降低相關(guān)。

臨床應(yīng)用的抗抑郁藥主要分為以下5 類(lèi)。

2.2.1 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs） 通過(guò)阻斷去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢的再攝取發(fā)揮抗抑郁效果，研究［17］表明其鎮(zhèn)痛作用不依賴(lài)于抗抑郁作用。由于個(gè)體差異性，停用該類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)注意逐漸減量以避免發(fā)生撤藥綜合征，檢測(cè)血藥濃度有助于確定安全有效的藥物劑量［18］。次級(jí)胺（如地昔帕明和去甲替林）可能比叔胺（如丙咪嗪、阿米替林和氯丙咪嗪）耐受性更好，丙咪嗪引起的鎮(zhèn)靜作用比阿米替林少［19］。

（1）阿米替林

張傳紅［4］的研究入組100 例重度癌癥疼痛伴抑郁患者，結(jié)果表明阿米替林聯(lián)合鹽酸嗎啡緩釋片對(duì)重度癌痛伴抑郁患者的療效突出，且可降低鹽酸嗎啡緩釋片的副作用，值得推廣。徐象威等［20］的研究也得出阿米替林聯(lián)用阿片類(lèi)藥物治療中重度癌痛伴抑郁患者值得臨床進(jìn)一步的推廣?？娎^東［21］的研究入選47 例中重度癌性骨痛患者，在口服嗎啡緩釋片的基礎(chǔ)上聯(lián)用低劑量阿米替林，得出此法較治療前既改善了疼痛、焦慮、抑郁癥狀，又安全、有效。但阿米替林易致心臟傳導(dǎo)阻滯、低血壓和心律失常，對(duì)老年人尤為明顯，應(yīng)慎用于有心臟疾病及青光眼的患者［22］。阿米替林通過(guò)改善情緒對(duì)神經(jīng)源性疼痛起效，尤其是持續(xù)性灼痛［14］。雖然阿米替林在研究中被普遍應(yīng)用，但在臨床實(shí)踐中，經(jīng)常使用其他抗膽堿能副作用較少的TCA［23］。

（2）丙咪嗪

丙咪嗪的安全性明顯優(yōu)于阿米替林。一項(xiàng)針對(duì)終末期癌癥患者的國(guó)外研究顯示丙咪嗪的鎮(zhèn)痛作用獨(dú)立于其抗抑郁作用，并證實(shí)對(duì)被診斷為神經(jīng)病理性疼痛的未被阿片類(lèi)止痛藥和非甾體抗炎藥（NSAIDs）完全控制的癌癥患者聯(lián)用小劑量加巴噴丁和丙咪嗪比單獨(dú)使用加巴噴丁或丙咪嗪更有效地減輕癌痛［24］。

2.2.2 選擇性5- HT 再攝取抑制劑（SSRIs） 國(guó)外的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析［25］顯示選擇性5-HT 再攝取抑制劑是最常用的抗抑郁藥，其產(chǎn)生的副作用較少，與TCA 相比耐受性更好［26］。

（1）氟伏沙明

Xiao 等［27］納入120 例癌癥并伴有中、重度疼痛的患者分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，所有研究患者均服用羥考酮緩釋片（僅實(shí)驗(yàn)組含氟伏沙明），直到疼痛緩解，實(shí)驗(yàn)組的氟伏沙明從50 mg，qd 開(kāi)始，增加到50 ～100 mg/d，并設(shè)置每日劑量低于150 mg，bid，2 周后評(píng)估指標(biāo)發(fā)現(xiàn)氟伏沙明聯(lián)合羥考酮緩釋片治療癌性疼痛更有效，可減少羥考酮緩釋片的用量，降低不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量。何勇［28］針對(duì)中重度癌痛合并抑郁患者的研究證實(shí)羥考酮緩釋片和氟伏沙明片聯(lián)用能明顯緩解抑郁和疼痛，提高總療效，并降低羥考酮緩釋片副作用的發(fā)生率。

（2）氟西汀

有研究［29］顯示氟西汀是一種高效、高選擇性的5- HT 再攝取抑制劑，不僅能達(dá)到抗抑郁效果，還有毒副反應(yīng)小、使用安全可靠的優(yōu)點(diǎn)，尤其適用于體弱的癌痛抑郁患者。董磊等［30］的研究也得出了一致的結(jié)論。另一項(xiàng)研究［31］顯示性別、年齡、腫瘤分期、對(duì)收入水平滿(mǎn)意度和癌痛是腫瘤相關(guān)抑郁患者的相關(guān)因素，如果能早期發(fā)現(xiàn)抑郁，并能進(jìn)行口服氟西汀治療，可以改善惡性腫瘤患者的抑郁狀況和免疫功能。

2.2.3 5- HT 和NE 再攝取抑制劑（SNRIs） 為雙通道抗抑郁藥，同時(shí)抑制 5- HT 及 NE 的再攝取，比單通道藥物起效快、作用強(qiáng)［7］。SNRIs 的耐受性一般良好，副作用隨著持續(xù)治療而減少。最常見(jiàn)的副作用是惡心，其他包括嗜睡、頭暈、便秘、厭食、口干、多汗癥和性功能障礙［19］。

（1）文拉法辛

使用文拉法辛存在動(dòng)脈血壓升高的風(fēng)險(xiǎn)，建議定期監(jiān)測(cè)。對(duì)腎或肝功能不全的患者應(yīng)降低文拉法辛的使用劑量［19］。其主要導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，但很少有患者因此停藥。文拉法辛發(fā)揮雙通道作用（對(duì)NCP 有效）僅在劑量＞ 150 mg/d 的高劑量下產(chǎn)生，小劑量時(shí)只對(duì)5- HT 能系統(tǒng)起作用［7］。丁亞文等［8］的研究結(jié)果顯示文拉法辛聯(lián)合鹽酸羥考酮組相比單用鹽酸羥考酮組和阿米替林聯(lián)合鹽酸羥考酮組能更有效地緩解癌痛和抑郁癥狀、改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量，說(shuō)明文拉法辛優(yōu)于阿米替林。荊俊清等［32］入組65 例伴有抑郁癥狀的骨轉(zhuǎn)移性重度癌痛患者也證實(shí)了鹽酸文拉法辛膠囊聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片能夠有效解決癌痛和抑郁、提高生活質(zhì)量，且安全性高。

（2）度洛西汀

在低劑量時(shí)也能平衡高效地抑制 5- HT 和NE 雙重再攝取，發(fā)揮雙通道作用，此點(diǎn)不同于文拉法辛，因此起到鎮(zhèn)痛作用，治療疼痛效果比文拉法辛和SSRI 好［7］。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心，通過(guò)降低起始劑量或與餐同服可降低惡心的發(fā)生率，突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)心血管系統(tǒng)及血壓無(wú)影響［17］。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究［33］顯示了加用度洛西汀對(duì)阿片類(lèi)藥物聯(lián)合心理干預(yù)患者的附加效益。姚鵬等［34］選取晚期重度癌痛患者100 例，結(jié)果得出伍用度洛西汀能減少芬太尼用量和副作用，改善情緒及睡眠，并增加患者滿(mǎn)意度。艾長(zhǎng)良等［35］對(duì)60 例癌性中重度疼痛老年（60 歲以上）患者進(jìn)行研究，得出度洛西汀聯(lián)用芬太尼貼劑在良好止痛治療的同時(shí)可早期干預(yù)和治療患者焦慮抑郁情緒的結(jié)論。盧嘉勇等［36］則證實(shí)度洛西汀可增強(qiáng)芬太尼貼劑對(duì)老年中重度癌痛的止痛效果。但有研究［19］顯示有肝功能障礙的患者應(yīng)禁止使用度洛西汀。

2.2.4 NE 能和特異性5- HT 能抗抑郁藥（NaSSAs） 米氮平最常見(jiàn)的副作用是食欲和體重的增加，少見(jiàn)頭暈、口干、便秘等不良反應(yīng)。洪濤等［37］的研究結(jié)果表明米氮平聯(lián)用芬太尼透皮貼能有效緩解癌痛伴抑郁患者的疼痛，比單用芬太尼透皮貼需要更少的芬太尼貼劑量和嗎啡補(bǔ)救止痛藥劑量，既延緩了嗎啡耐藥性的出現(xiàn)，還提高了患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的依從性和滿(mǎn)意度。劉欣等［5］的研究報(bào)道米氮平片聯(lián)用硫酸嗎啡緩釋片對(duì)晚期癌痛治療作用明顯，顯著緩解患者疼痛的同時(shí)改善癌痛患者抑郁等精神癥狀，提高了患者的生活質(zhì)量，降低用藥劑量，且在治療過(guò)程中不增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.2.5 其他類(lèi) （1）黛力新（氟哌噻噸美利曲辛片）

臨床上常用的抗抑郁藥黛力新的成分包括氟哌噻噸、美利曲辛，兩種藥物聯(lián)用能達(dá)到協(xié)同作用的效果，前者是神經(jīng)阻滯劑，作用于突觸前膜多巴胺受體，后者抑制相關(guān)突觸前膜的再攝取，從而提高了突觸間隙的多巴胺、去甲腎上腺素、5- 羥色胺水平，最終達(dá)到提高調(diào)解中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，改善抑郁，緩解疼痛。申俊海［13］開(kāi)展研究聯(lián)用黛力新和奧施康定（鹽酸羥考酮緩釋片）以及鄒方友等［38］開(kāi)展研究聯(lián)用黛力新和美施康定（硫酸嗎啡緩釋片）證實(shí)了以上作用。唐鳳英等［39］將伴有癌痛、焦慮、抑郁的原發(fā)性肝癌患者分為黛力新組40 例、芬太尼組40 例和聯(lián)用組40例，將治療后的癌痛、焦慮及抑郁和生存質(zhì)量評(píng)分與治療前比較，得出聯(lián)用黛力新和芬太尼比單獨(dú)使用兩藥更有效改善患者癌痛、焦慮和抑郁心理，提高其生存質(zhì)量。

（2）氯胺酮

研究［40-41］表明氯胺酮作為N- 甲基- D- 天冬氨酸受體（NMDAR）選擇性拮抗藥，低劑量氯胺酮聯(lián)用嗎啡可以獲得更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果，并有效改善患者情緒，不良反應(yīng)小。在抗抑郁方面，氯胺酮通過(guò)阻斷抑制性γ- 氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元的NMDAR 可實(shí)現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)元的去抑制，產(chǎn)生谷氨酸爆發(fā)，最終促進(jìn)突觸蛋白合成和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放而產(chǎn)生抗抑郁效果。且氯胺酮的快速抗抑郁效果并不是所有NMDAR 拮抗藥的共性，而是氯胺酮所特有的［42］。在控制疼痛方面，由于NMDA 受體激活與中樞敏化、痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏的發(fā)展有關(guān)，氯胺酮作為一種NMDA 拮抗劑，當(dāng)NMDA 受體通道處于開(kāi)放、激活狀態(tài)以及與二級(jí)位點(diǎn)結(jié)合時(shí)，它可以結(jié)合和阻斷NMDA 受體通道，減少通道開(kāi)放的頻率，最終減少疼痛信號(hào)［43］。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，由于惡性腫瘤患者中抑郁癥狀的發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通內(nèi)科患者，且在晚期癌痛患者中更高，應(yīng)該在積極評(píng)估晚期癌痛患者疼痛程度的同時(shí)評(píng)估其抑郁的有無(wú)及嚴(yán)重程度，由上述研究綜合可得出BPI- C 和HAMD 量表分別是評(píng)估癌痛程度和抑郁程度的最佳量表，但是否適合于各類(lèi)人群（如與文化程度、年齡、癌癥種類(lèi)等是否有關(guān)）有待通過(guò)相關(guān)的分類(lèi)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。目前推薦阿片類(lèi)藥物與抗抑郁藥聯(lián)合使用治療晚期癌癥伴抑郁，阿片類(lèi)藥物是治療晚期癌痛不可缺少的一類(lèi)止痛劑，減輕了疼痛也就降低了患者抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，而抗抑郁藥既有止痛的作用（尤其對(duì)于MNP），又有抗抑郁的作用。大多數(shù)研究已證明傳統(tǒng)的抗抑郁藥（三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥）副作用較大，安全性較差，已漸漸被新型抗抑郁藥（上述除三環(huán)類(lèi)的其他各類(lèi)抗抑郁藥）所替代，雖然現(xiàn)已證明阿片類(lèi)藥物與一些新型抗抑郁藥（氟伏沙明、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀、米氮平、氟哌噻噸美利曲辛片、氯胺酮）聯(lián)用對(duì)晚期癌痛伴抑郁有確切的療效，但目前國(guó)內(nèi)外缺乏關(guān)于不同阿片類(lèi)藥物聯(lián)用不同新型抗抑郁藥之間的療效與安全性的比較。此外，應(yīng)考慮降低副作用的發(fā)生率，對(duì)同時(shí)服用抗癌藥物的患者應(yīng)了解在阿片類(lèi)藥物聯(lián)用抗抑郁藥時(shí)與抗癌藥物的相互作用，對(duì)不同癌種的患者應(yīng)選用不同的方式聯(lián)合用藥，而增加實(shí)驗(yàn)和翻譯研究是進(jìn)一步改進(jìn)阿片類(lèi)藥物聯(lián)用抗抑郁藥物治療晚期癌痛伴抑郁患者的關(guān)鍵，并且需要來(lái)自基礎(chǔ)科學(xué)的證據(jù)來(lái)提高對(duì)作用機(jī)制及其可能的藥效及相互作用的理解。期待未來(lái)有更多關(guān)于此方面的研究出現(xiàn)，從而為各類(lèi)晚期癌痛伴抑郁的患者尋求阿片類(lèi)藥物聯(lián)用抗抑郁藥的個(gè)性化最佳組合治療方案。