抗炎生物堿類成分的研究進展*

李 俊，黎云清，盧汝梅，韋建華，廖廣鳳，李 兵

(廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530001)

炎癥主要指活體組織對于各種損害因子所發(fā)生的防御性反應，一般表征為紅、熱、腫、痛。大量的研究表明，中草藥的抗炎機制是主要影響炎癥介質(zhì)的相關(guān)性[1]?？寡最惿飰A一般是環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮原子位于環(huán)內(nèi)，具有與酸成鹽，顯著的生理特點，主要包括苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿、萜類生物堿、色氨酸系生物堿、甾體類生物堿、組氨酸系生物堿、鳥氨酸系生物堿、賴氨酸系生物堿。

研究生物堿類具有抗炎活性的化學成分，為預防與治療各種相關(guān)炎癥性的疾病，具有十分重要的意義。

1 苯丙氨酸和酪氨酸系生物堿

1.1 苯丙胺類生物堿

He W等[2]研究從麻黃堿中提取的鹽酸麻黃堿(EH)在巨噬細胞中的抗炎活性，同時評價了EH對樹突狀細胞的功能(DCs)的抗炎與調(diào)節(jié)活性。研究顯示：EH可增加肽聚糖(PGN)刺激的樹突狀細胞產(chǎn)生抗炎細胞因子IL-10，且降低促炎細胞因子TNF-α與IL-12的產(chǎn)生，抑制金黃色葡萄球菌引起的炎癥細胞因子過度表達，具有一定的抗炎作用。

戴貴東等[3]采用二甲苯誘發(fā)小鼠耳廓腫脹的方法探討偽麻黃堿(Pseudoephedrine )的抗炎作用。結(jié)果顯示，高劑量偽麻黃堿對小鼠耳廓腫脹度的抑制率為92.7%(P <0.05 )，具有良好的抗炎作用。吳桂榮等[4]通過二甲苯小鼠抗炎造模實驗觀察得知，大劑量的藥物可顯著性抑制二甲苯誘導的小鼠炎癥(P<0.01)。在100～200 mg·kg-1均不同程度地抑制角叉菜膠所致大鼠炎癥反應，提示偽麻黃堿水楊酸鹽對炎癥具有良好的抑制作用。

賈寧等[5]采用蛋清、羧甲基纖維素與棉球致炎的方法，研究秋水仙堿(colchicine)的抗炎作用。通過統(tǒng)計學方法比較腹腔注射和灌胃對造模大鼠炎癥的影響。結(jié)果顯示，秋水仙堿對急性和亞急性炎癥具有較好的治療效果。且腹腔注射秋水仙堿可顯著抑制蛋清與羧甲基纖維素誘導的大鼠炎癥反應。

李萬等[6]采用大鼠角叉菜膠性足趾腫和肉芽腫誘導的炎癥模型，對益母草堿(Leonurus)進行抗炎研究。結(jié)果顯示，益母草堿對角叉菜膠誘導的大鼠滲出性炎癥與肉芽腫形成的慢性炎癥，均具有顯著的抑制作用(P<0.01)。結(jié)論指出：益母草總生物堿具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

1.2 異喹啉類生物堿

1.2.1 普通異喹啉類

Qi W等[7]從伏生紫堇屬植物夏天無(RHIZOMA CORYDALIS DECUMBENTIS)中分離得到生物堿1R,9S,7’S-O-methylegenine(a1)與兩種新的生物堿：1S,9R,7’S-O-methyl egenine(a2)和1S,9S,7’S-O-methylegenine(a3)。研究顯示：a1，a2，a3對大鼠多形核白細胞(PMN)釋放β-葡萄糖醛酸酶的抑制率分別為41.3%，35.6%，32.4%。結(jié)論表明，三種化合物均具有潛在的抗炎活性，可望用于開發(fā)風濕性關(guān)節(jié)炎新藥。這與夏天無中臨床應用風濕性關(guān)節(jié)炎坐骨神經(jīng)痛密切相關(guān)。

Yan W等[8]從延胡索中分離得到紫堇生物堿(CA)，通過代謝組學結(jié)合體內(nèi)外相關(guān)研究分析，探討CA的抗炎作用及可能的機制。采用后足皮下注射福爾馬林誘導小鼠的急性炎癥反應，通過檢測足腫脹指數(shù)評價CA的抗炎作用，同時在體外檢測相關(guān)的靶基因iNOS、NF-κB、TNF-α。結(jié)果顯示，CA對小鼠的足腫脹具有顯著的抗炎作用，抑制了NF-κB，TNF-α 的表達。臨床上可能成為替代阿司匹林的新型抗炎藥物，為CA的臨床應用和抗炎新藥的開發(fā)提供了理論依據(jù)。

1.2.2 嗎啡烷型生物堿

李鑫等[9]采用角叉菜膠模型來評價青藤堿(Sinomenine)的抗炎作用。結(jié)果表明：青藤堿中各劑量均能顯著降低角叉菜膠所致炎大鼠足組織TNF-α 與IL-1β 含量；在200～400 mg·kg-1可顯著降低PEG2含量；400 mg·kg-1時可顯著降低5-HT含量(P<0.05，P<0.01)。發(fā)現(xiàn)青藤堿具有良好的抗炎作用，其機制可能與抑制促炎因子TNF-α，IL-1β，PEG2和5-HT有關(guān)。

李曉娟等[10]選擇具有正常巨噬細胞顯著特征的7J74巨噬細胞株進行體外培養(yǎng)，觀察藥物青藤堿對于細胞株增殖、腫瘤壞死因子-α信使核糖核酸(TNF-α MRNA)以及NO合成等多靶點表達的影響。結(jié)果顯示，青藤堿在1 mmol/L對細胞株的增殖具有顯著的抑制，在1 mmol·L-1對TNF-a蛋白合成具有顯著的抑制作用，抑制率為93.64%；在500～1000 μmol·L-1可抑制LPS刺激下NO的合成。結(jié)論證實，青藤堿的抗炎作用明顯，且其主要作用靶點可能集中在蛋白質(zhì)的合成水平。

葉仙蓉等[11]通過修飾青藤堿中的C環(huán)衍生了7種化合物，通過巴豆油誘導小鼠耳腫脹和大鼠角叉菜膠足腫脹法篩選抗炎活性。結(jié)果顯示：化合物7 β-甲氧基-二氫-青藤堿(a4)和化合物6,7-雙羥基-7,8-二氫-青藤堿(a5)對小鼠腫脹抑制率分別為0.82和1.18，均表現(xiàn)出良好的抗炎活性。

圖1 異喹啉類生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

1.2.3 小檗堿和原小檗堿類生物堿

小檗堿(Berberine)是從中藥黃連、黃柏和三顆針等小檗科植物中提取的異喹啉類生物堿，且文獻中對于小檗堿的抗炎機制報道較多。李宇馨等[12]通過觀察小檗堿對小鼠甲醛誘導的足腫脹炎癥組織中前列腺素(PGE2)的影響，研究小檗堿的抗炎作用。以吲哚美辛為陽性組，小檗堿低中高量給藥比較差異。結(jié)果顯示，吲哚美辛組及小檗堿中、高劑量組PGE2含量較低，均能顯著降低炎癥組織中PGE2的含量，結(jié)論指示，小檗堿的抗炎機制可能與減少炎癥組織中的PGE2含量有關(guān)。

郝鈺等[13]通過研究小檗堿對白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)誘導的多形核白細胞(PMN)與血管內(nèi)皮細胞粘附及粘附分子表達的影響，探討小檗堿抗炎作用及其機制。結(jié)果顯示，小檗堿與IL-1或TNF共同處理HUVEC，可抑制IL-1和TNF激活的內(nèi)皮細胞與PMN的粘附。小檗堿與TNF共同處理PMN，能抑制TNF誘導的PMN與HUVEC的粘附增強。結(jié)論指出，小檗堿可通過抑制炎癥發(fā)生時PMN與內(nèi)皮細胞的粘附而抑制炎癥反應。

研究[14]通過比較小檗堿和小檗紅堿在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的小鼠結(jié)腸炎模型的治療作用，探討其潛在的作用機制。通過宏觀評分、炎癥標志物和炎癥細胞因子生成來評估二者在DSS誘導的結(jié)腸炎中的保護作用及機制。結(jié)果顯示小檗紅堿(20 mg·kg-1)與小檗堿(50 mg·kg-1)及陽性對照柳氮磺胺吡啶(200 mg·kg-1)相比，可顯著降低疾病活動指數(shù)。結(jié)論指出，小檗紅堿治療可明顯改善DSS誘導的結(jié)腸病變，減輕炎性細胞浸潤、抑制髓過氧化物酶(MPO)和細胞炎性因子(TNF-α)，具有良好的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎的效果，可望代替小檗堿進行臨床上抗炎藥物的應用。

黃藤堿是一類可作為治療腸炎、胃炎、慢性子宮內(nèi)膜炎等各種炎癥的藥物，具有強的抗炎活性。Baoqi Yan等[15]研究黃藤堿(Palmatine)對脂多糖(LPS)誘導的山羊子宮內(nèi)膜上皮細胞(g EECs)炎癥影響及其作用機制，采用ELISA，qRT-PCR和Western blotting檢測培養(yǎng)液中炎性細胞因子的產(chǎn)生。結(jié)果表明黃藤堿可抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細胞介素(IL-1β，IL-6)，一氧化氮(NO)等細胞因子的釋放，同時黃藤堿能促進前列腺素E2(PGE2)和IL-10的分泌，且顯著下調(diào)LPS誘導EECs中Toll樣受體4(TLR4)、核因子-κB(NF-κB)等的表達。結(jié)論指出，黃藤堿可顯著減少LPS誘導的山羊子宮內(nèi)膜上皮細胞炎癥反應。

1.2.4 雙芐基異喹啉類生物堿

姚茹[16]通過建立脂多糖(LPS)誘導的RAW 264.7巨噬細胞及其LPS誘導的急性肺損傷和佛波酯(TPA)誘導的小鼠耳腫脹的炎癥模型，研究蓮心堿的抗炎活性與機制。采用Griess檢測NO的濃度，利用ELISA檢測前列腺素2(PGE2)的濃度和促炎性細胞因子的水平；免疫印跡法檢測NF-κB和MAPKs 炎性信號通路、PCR檢測炎性基因環(huán)氧化酶-2(COX-2)和誘導性NO和酶(iNOS)mRNA的表達。結(jié)果顯示，可下調(diào)炎性基因中iNOS與COX-2中mRNA表達。進一步動物實驗研究表明蓮心堿可改善LPS誘導的小鼠炎性細胞浸潤，且顯著降低促炎性細胞因子TNF-α、IL-6與IL-1β的含量。該研究從分子機制與動物水平上證明了蓮心堿的抗炎活性。

張樂之等[17]通過膜腔注射角叉菜膠致小鼠胸膜炎模型，分別測定炎癥白細胞cAMP濃度、磷酸二酯酶(PDE)活性及胞質(zhì)內(nèi)游離鈣的濃度等，研究粉防己堿(tetrandrine)的抗炎作用。結(jié)論指出，粉防己堿主要通過降低炎癥白細胞Ca2+的濃度而抑制PDE的活性，進而增加cAMP的炎癥白細胞濃度而抑制炎性細胞的釋放，這可能是粉防己堿重要的抗炎作用機制之一。

從蝙蝠葛中分離得到的主要活性成分蝙蝠葛堿(Dauricine)已經(jīng)廣泛用于臨床應用，但對于重癥肺炎的作用尚不清楚。Hui Li等[18]研究蝙蝠葛堿對重癥肺炎的治療作用及其作用機制。采用H5N1和肺炎鏈球菌(D39)合并誘導小鼠產(chǎn)生嚴重肺炎。分別通過ELISA和qRT-PCR法檢測蝙蝠葛堿逆轉(zhuǎn)TNF-a、IL-6和IL-1b的蛋白質(zhì)和mRNA表達進行體外實驗。結(jié)果顯示，蝙蝠葛堿可顯著降低TNF-a、IL-6和IL-1b的蛋白質(zhì)和mRNA表達、并減弱肺組織學的改變，提示蝙蝠葛堿能明顯抑制肺組織和細胞中細胞因子的水平。結(jié)論指出，蝙蝠葛堿對重癥肺炎具有一定的治療作用。

1.3 芐基苯乙胺類生物堿

研究發(fā)現(xiàn)石蒜堿(Lycorine)劑量依賴性的抑制脂多糖(LPS)誘導的RAW264.7細胞中的硝酸氧化物合成(iNOS)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)蛋白水平[19]。且石蒜堿對LPS處理的RAW264.7細胞釋放NO，PGE2，TNF-α和IL-6具有顯著的抑制作用。結(jié)果顯示，石蒜堿可抑制LPS誘導的促炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生并增加LPS誘導后小鼠的存活率，發(fā)揮著一定的抗炎作用。

2 萜類生物堿

2.1 單萜類生物堿

通過研究龍膽堿(GE)對Freund’s完全佐劑(FCA)誘導的大鼠關(guān)節(jié)炎的影響[20]，采用FCA誘導大鼠關(guān)節(jié)炎癥模型，雙氯芬酸鈉(DS)和法舒地爾作為陽性對照，并測定了足后爪的體積，同時進行免疫蛋白印跡分析。結(jié)果顯示，GE對后爪的腫脹有明顯的抑制作用，炎癥細胞因子白細胞介素-6(IL-6)，白細胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達顯著降低，有助于治療急性和慢性關(guān)節(jié)炎癥，有望成為臨床上潛在的抗關(guān)節(jié)炎藥物。

2.2 倍半萜類生物堿

Chang G等[21]從雷公藤根中分離出5種新的倍半萜吡啶類生物堿，通過測定LPS誘導的小鼠巨噬細胞系RAW264.7產(chǎn)生的NO，評價所有化合物的抗炎活性。研究發(fā)現(xiàn)：化合物triptersinine S(b1)、9＇-O-Acetyl-7-deacetoxy-7-oxowilfortrine(b2)對巨噬細胞釋放NO具有顯著的抑制作用，特別是b2，被鑒定為最有前途的候選物，用于進一步科學研究它們作為抗炎劑的潛在用途。

有學者從雷公藤莖中分離到兩個新的倍半萜吡啶生物堿[22]，即dimacroreg-elines A和dimacroregelines B(b3)。這兩種化合物的結(jié)構(gòu)通過廣泛的1D和2D NMR光譜分析，采用單因素方差分析化合物對人類風濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞(MH7A)細胞增殖的抑制作用。研究表明，b3在20 μM濃度下對人類類風濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細胞增殖有抑制作用，具有一定的抗炎作用。

Zhi-Fei W等[23]研究石杉堿甲(Huperzine-A)對大鼠大腦中動脈閉塞腦缺血模型的保護作用。結(jié)果顯示，石杉堿甲除了抑制乙酰膽堿(AChE)活性外，還抑制了轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的核轉(zhuǎn)位，降低了促炎細胞因子的過度表達。這些結(jié)果證實了石杉堿甲對局灶性腦缺血的保護作用與膽堿能抗炎通道有關(guān)，且其重要的機制可能是石杉堿甲抑制AChE的活性。

2.3 二萜類生物堿

朱凡等[24]采用乙醇注射法制備烏頭堿質(zhì)體，并用二甲苯誘發(fā)的耳腫脹法誘導炎癥模型研究其抗炎作用。結(jié)果表明，烏頭堿醇質(zhì)體對二甲苯致炎的抑制率大于30%，其對二甲苯致小鼠耳腫脹有顯著的抑制作用，臨床上可用于風濕與類風濕性關(guān)節(jié)炎疾病的治療。王鵬等[25]采用大鼠角叉菜膠致足腫脹與小鼠甲醛致痛模型，考察紫杉醇脂質(zhì)體的抗炎鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示各給藥組均可明顯抑制致炎足趾的腫脹程度(P<0.05)，且小鼠舔足次數(shù)也明顯降低(P<0.05)。結(jié)論顯示，紫杉醇脂質(zhì)體凝膠劑量在(1.5～6 mg·kg-1)內(nèi)，可有效降低模型大鼠足趾腫脹程度，指出紫杉醇脂質(zhì)體具有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎作用，同時也為臨床應用抗炎藥新劑型提供途徑。

通過對C18-和C19-二萜類生物堿的抗炎鎮(zhèn)痛作用進行探討[26]。從烏頭根中分離出三種C19-二萜類生物堿，0.1～10 mg·kg-1給藥皮下注射劑量范圍內(nèi)，顯示出良好的活性，抑制率為77.8%～94.1%。研究顯示8-O-deacetyl-8-O-ethylcrassicauline A(b4)和8-O-ethylyunaconitine(b5)兩種化學成分的抗炎鎮(zhèn)痛效果最佳。

Duan XY等[27]從大頭烏頭中分離得到兩個新的C20二萜生物堿Bulyayina A (b6)和Bulyayina B。研究了二者對LPS誘導的巨噬細胞NO的影響。生物活性試驗表明b6對脂多糖(LPS)激活的RAW264.7巨噬細胞產(chǎn)生NO具有顯著的抑制作用，體外用藥100 μg·mL-1時抑制率為74.60%。研究指出，b6具有良好的抗炎活性。

Ruihua G等[28]從烏頭(Aconitum iochanicum)中分離得到兩個新的C19二萜生物堿，分別為7,8-epoxy-franchetine(b7)和N(19)-en-austroconitine A(b8)。研究表明，兩種新化合物(40 μmol·L-1)對LPS激活的RAW264.7巨噬細胞產(chǎn)生NO分別顯示為27.3%和29.2%的抑制率，具有一定的抗炎活性。

圖2 萜類生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

3 色氨酸系生物堿

3.1 色胺吲哚類

Yuan S M等[29]研究吳茱萸堿(Evodiamine)對轉(zhuǎn)基因小鼠模型中阿爾茨海默病的影響。使用ELISA檢測腦組織中IL-1β，IL-6和TNF-α 的表達水平，使用Western印跡測定COX-2蛋白的表達。結(jié)果證實吳茱萸堿可顯著降低參與阿爾茨海默病炎癥反應的IL-1β，IL-6，TNF-α 和COX-2的表達，改善阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因模型的認知能力。

滕之穎等[30]采用AOM建立炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌小鼠模型，采用DSS誘導持續(xù)炎癥反應，比較小鼠結(jié)直腸癌長度，腫瘤數(shù)目與大小，通過免疫組化法檢測COX-2和PCNA的表達。探討吳茱萸堿對結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌的預防作用。結(jié)論顯示，吳茱萸堿可減弱組織炎癥的水平與細胞之間的異常增殖，有效改善模型小鼠脫肛，便血等癥狀，增加模型小鼠的存活率，腫瘤細胞數(shù)量顯著減少，指出吳茱萸堿具有抑制炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌反應的作用。

Zhongyan Z等[31]通過探討吳茱萸堿可能的抗?jié)冏饔眉捌渥饔脵C制，結(jié)果顯示：給藥組與模型組比較，胃粘膜病變明顯減輕。吳茱萸堿預處理可降低血清中前列腺素E2(PGE2)、白細胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF)的含量。且可顯著提高血清谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)的含量。吳茱萸組對Rho、胞漿和核NF-KBP65等的蛋白具有明顯的抑制作用。結(jié)論表明吳茱萸堿抗小鼠胃潰瘍機制可能與通過Rh/NF-κB途徑改善抗氧化劑和抗炎狀態(tài)有關(guān)。

研究學者從蝙蝠葛莖提取物中分離得到兩個新的吲哚生物堿衍生物nauclealise A (c1)，3,14-dihydro-19-O-ethylangustoline (c2)和其他六種已知吲哚生物堿[32]。研究結(jié)果顯示所有分離物對脂多糖(LPS)誘導的NO均有顯著的抑制作用，尤其是c1的抗炎活性最強，具有一定的臨床療效，可作為抗炎藥物的候選化合物。研究從山茱萸的莖葉中分離到一個新的吲哚生物堿[33]，即17-O-methyl-19-(Z)-naucline (c3)。實驗證明c3在體外對脂多糖(LPS)誘導的小鼠巨噬細胞產(chǎn)生NO具有顯著的抑制作用，且發(fā)現(xiàn)該抑制作用相當強(IC50值為8.8 μg·mL-1)。結(jié)論指出該生物堿具有良好的抗炎活性，為我國抗炎藥臨床應用提供新的途徑。

3.2 單萜吲哚類

張則強等[34]研究馬錢子堿(Strychnine)對Freund’s完全佐劑所誘導的大鼠免疫性關(guān)節(jié)炎原發(fā)性與繼發(fā)性的影響。計算致炎前后足跖的腫脹度，結(jié)果顯示，在馬錢子堿大(16 mg·kg-1)、中(8 mg·kg-1)劑量組對大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎原發(fā)性炎癥病變均有明顯的抑制作用。指出馬錢子堿具有良好的抑制免疫性關(guān)節(jié)炎原發(fā)與繼發(fā)性變態(tài)反應的作用。

李磊等[35]利用二甲苯致小鼠耳殼腫脹的造模方法，研究不同pH對馬錢子堿經(jīng)皮吸收速率、油水分配系數(shù)以及抗炎效應的影響。結(jié)果顯示，馬錢子堿在pH=9緩沖液中的經(jīng)皮吸收速率與油水分配系數(shù)均顯著提高，且對小鼠耳殼腫脹抑制率也明顯增強，且確定抗炎作用的有效劑量為30 mg·kg-1。為臨床應用抗炎藥提供新的保障。

通過探討士的寧(strychnine)對小鼠空心海綿移植血管生成模型中與相關(guān)的炎癥性血管生成和促炎細胞因子的顆粒化等關(guān)鍵成分的影響[36]。測定了血管生成，巨噬細胞累積相關(guān)炎性與纖維原性細胞因子等指標。結(jié)果顯示，士的寧可減弱了血管組織的主要成分，腫瘤壞死因子(TNF-α)水平和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等指標。結(jié)論指出：士的寧對炎癥血管具有一定的作用效果。

通過采用體內(nèi)的抗炎試驗對小鼠角叉菜膠誘導的胸膜炎模型細胞遷移和滲出進行評估，發(fā)現(xiàn)提取物在400 mg·kg-1劑量下顯示出最佳的抗炎活性[37]。并鑒定出lyaloside ，(E)-O-(6′)-cinnamoyl-4-hydroxy-3,5-dimethoxy-lyaloside，strictosamide，pauridianthoside，vallesiachotamine lactone，E-vallesiachotamine和Z-vallesiachotamine等七種單萜吲哚生物堿。

4 賴氨酸系生物堿

4.1 喹諾里西啶類生物堿

喹諾里西啶類生物堿的數(shù)量多，目前臨床上對于該類生物堿的研究多集中于苦參堿類生物堿。主要是苦參堿(matrine)、氧化苦參堿(oxymatrine)、槐果堿(sophocarpine)、槐胺堿(sophoramine)及其槐定堿(sophoridine)等。研究顯示[38]苦參堿類生物堿具有非甾體類激素樣抗炎與抗過敏效應，臨床上報道可用于治療濕疹、急性腎炎及鼻炎等。焦霞等[39]通過建立小鼠的哮喘模型，觀察氧化苦參堿對于造模小鼠肺組織病理與細胞總數(shù)的影響。并檢測肺組織中細胞間粘附分子(ICAM-1)mRNA表達的影響。結(jié)果顯示：氧化苦參堿可顯著抑制小鼠肺組織ICAM-1mRNA表達(P<0.05)，明顯減弱氣道變應性炎癥。結(jié)論指出，苦參堿抗炎反應是其能夠治療哮喘疾病的主要機制。

Jiang L等[40]研究氧化苦參堿治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的作用，研究氧化苦參堿是否降低促炎細胞因子的產(chǎn)生與增殖。研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可顯著降低IL-6，IL-8的表達與增殖。結(jié)論指出，氧化苦參堿對類風濕性關(guān)節(jié)炎具有一定的抑制作用，可能作為未來治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的新藥應用。

黃秀梅等[41]通過研究苦參堿、槐定堿等6種生物堿對于炎癥介質(zhì)白三烯C4與白三烯B4的影響，探討其抗炎作用機制。以鼠腹腔白細胞為材料，采用HPLC法測定LTC4與LTB4的水平。結(jié)果顯示，槐定堿僅對LTB4的生物合成具有顯著的抑制作用；苦參堿，氧化苦參堿等其他五種生物堿對LTB4和LTB3均有明顯抑制作用，均具有一定的抗炎活性。

Shuai-Shuai G等[42]探討苦參堿(MT)對VCR引起的中樞神經(jīng)病理性疼痛的影響。采用VCR給藥誘導小鼠痛性神經(jīng)病變模型，研究苦參堿在炎癥和氧化應激中可能機制。結(jié)果顯示，苦參堿對VCR誘導的氧化應激與炎癥介質(zhì)(MPO、TNF-A、IL-6和IL-10)均有明顯抑制作用。結(jié)論指出：苦參堿可改善VCR誘導的疼痛性神經(jīng)病變，其機制主要歸因于苦參堿氧化應激減少和抗炎性作用的神經(jīng)保護作用。

4.2 蒎啶類生物堿

國內(nèi)外對于蒎啶類生物堿的抗腫瘤活性研究較多，對其抗炎作用研究卻很少。Hai-Long Z等[43]采用不同的色譜方法，從決明子的根中分離得到{4-[(1E)-3-hydroxyprop-1-en-1-yl]-2-methoxyphenoxy}piperidin-2-one(d)和其他類型等11種化合物，對分離的化合物進行體外抗炎活性篩選。結(jié)果表明，化合物d對RAW264.7細胞產(chǎn)生NO具有顯著的抑制作用，具有一定的抗炎活性。

圖4 蒎啶類生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

5 鳥氨酸系生物堿

主要為吡咯烷類生物堿，王方等[44]通過二甲苯致小鼠耳腫脹法與棉球誘導大鼠肉芽腫實驗模型研究水蘇堿(Stachydrine)的抗炎作用。通過檢測角叉菜膠致大鼠胸膜炎性滲出液中蛋白質(zhì)和白細胞(WBC)數(shù)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白細胞介素(IL-1)前列腺數(shù)2(PGE2)及其NO的含量，研究水蘇堿抗炎相關(guān)機制。結(jié)果顯示，12～21.12 mg·kg-1劑量下水蘇堿可顯著降低模型大鼠炎癥部位各炎癥介質(zhì)指標的含量。

6 組氨酸系生物堿

主要為咪唑類生物堿，以研究小葉毛茛草葉中咪唑類生物堿epiisopiloturine(e)的抗傷害與抗炎活性為目的[45]。通過檢測髓過氧化物酶(MPO)活性、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL-1β)水平。使用1種誘導爪水腫和腹膜炎的藥物評價e的抗炎活性。結(jié)果顯示，給藥0.1～1 mg·kg-1均可顯著減輕角叉菜膠誘導的爪水腫(p<0.05)。結(jié)論指出，該生物堿具有良好的抗炎作用。

圖5 組氨酸系生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

7 甾體類生物堿

國外學者等[46]從藜蘆中提取分離一種特征性新生物堿jervine(f)，并研究其抗炎和抗氧化的作用。通過CAR誘導大鼠足爪水腫炎癥模型，在給藥后5 h后測量足部的體積，并估計了大鼠血清中GPx，SOD，GR，MPO，CAT酶活性和上清液的GSH，LPO水平以及TNF-α和IL-1β等炎癥生物標志物。結(jié)果顯示：jervine在角叉菜膠誘導的足爪水腫中抑制率為50.4%～73.5%。通過CAR注射增加的炎癥生物標志物如TNF-α，IL-1β 和MPO也得到了明顯的抑制。結(jié)論指出，該化合物具有一定的抗炎作用。

圖5 甾體類生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

8 其他類型生物堿

Yu Z等[47]從植物中中分離到hemerominor A-H(g1-g8)等8種新的γ-內(nèi)酰胺類生物堿。通過RAW264.7巨噬細胞上清液中的亞硝酸鹽濃度測定NO的量，采用MTT還原評估細胞活力，結(jié)論證明所有化合物均對RAW264.7巨噬細胞中LPS誘導的NO產(chǎn)生抑制作用，具有一定的抗炎作用，為抗炎新藥開發(fā)的開發(fā)提供新的途徑和方法。

圖6 γ-內(nèi)酰胺類生物堿新化合物結(jié)構(gòu)

9 結(jié) 語

目前，生物堿類抗炎藥在臨床上起著十分重要的作用，從1805年從阿片中分離出嗎啡單體化合物到紫杉醇、麻黃素等一系列抗炎藥的開發(fā)，越來越多的生物堿類抗炎藥物被發(fā)現(xiàn)，且具有較強的活性。通過對天然藥物進行深入化學與藥理活性的篩選，進行體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)化合物的抗炎活性及其作用機制是目前的重要方向。伴隨炎癥作用機制的不斷深入研究，臨床治療藥物也在不斷的被發(fā)現(xiàn)，但由于生物堿天然藥物成分結(jié)構(gòu)的多樣性與復雜性，仍然有許多天然藥物在細胞與分子水平的作用靶點還不清楚，已有的部分抗炎藥物更多的是針對單靶點的藥物，且在應用過程中有很多不良反應涌現(xiàn)。因此，目前的對于抗炎藥物的研究還遠遠不夠。對于抗炎類生物堿類成分的研究是一個值得高度重視的資源。研究中草藥的生物堿類抗炎成分是當今科研領(lǐng)域新藥開發(fā)的熱點，同時也是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究最具前景的領(lǐng)域。