小細胞肺癌靶向藥物治療研究進展

劉漢

【摘 要】小細胞肺癌發(fā)病率高，高達肺癌發(fā)病總數(shù)的15%～20%，具有生長快、易轉(zhuǎn)移的特征。臨床針對該病多采用放化療結(jié)合的方式，雖然在治療初期的效果不錯，但是復發(fā)概率極高。近年有關(guān)研究表明，靶向藥物在小細胞肺癌的治療上有著應(yīng)用的可能性。本文分析了小細胞肺癌靶向藥物治療的研究進展，對于小細胞肺癌的治療等有著重要的意義。

【關(guān)鍵詞】小細胞肺癌;靶向藥物;治療;進展

【中圖分類號】R734.2【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）01-0291-02

與普通的肺癌相比，小細胞肺癌的發(fā)病率和死亡率都較高[1]，雖然在多年的醫(yī)學實踐中，我國不斷在研究小細胞肺癌的治療方案，小細胞肺癌的誘因較多，比如吸煙、環(huán)境污染、遺傳等，且潛伏期長，這就加大了治療的難度，小細胞肺癌的治療一直是醫(yī)學的難點。近年來，我國出現(xiàn)了一些應(yīng)用靶向藥物治療的臨床研究，取得了一定的研究進展。

1 早期研究的靶向藥物

靶向治療伴隨著腫瘤遺傳突變的研究發(fā)展而來，比如多種酪氨酸激酶受體在非小細胞肺癌中的突變原理，以吉非替尼與厄洛替尼、伊馬替尼等為代表，這些靶向藥物在臨床治療中逐步得到了應(yīng)用，并取得了良好的療效。吉非替尼雖然是一種EGFR抑制劑，在非小細胞肺癌治療中雖然有著明顯的療效，但是，在小細胞肺癌治療中的療效較差。伊馬替尼在小細胞肺癌的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，其單藥與聯(lián)合化療的效果都較差，但在胃腸道間質(zhì)瘤中KIT突變的概率較高，從此角度來看，其療效較好，在小細胞肺癌治療中KIT突變的概率較小。在小細胞肺癌中，PI3K/Akt/mTOR信號通路極易發(fā)生突變激活，在這種情況下，小細胞肺癌對于伊馬替尼會產(chǎn)生一定的耐藥性，血管內(nèi)皮生長因子在癌細胞的增殖等作用下極易出現(xiàn)，而一些較為常見的血管生成抑制劑并不能在小細胞肺癌的治療中取得良好的應(yīng)用效果[2]。靶向藥物雖然在小細胞肺癌的治療中經(jīng)過了多年的發(fā)展，但是其療效并不明顯，主要是這些臨床試驗沒有依據(jù)病人的遺傳變異特征來進行。

2 正在進行臨床試驗的靶向藥物

2.1 PARP抑制劑

一般情況下，PARP酶在DNA損傷應(yīng)答途中起到了重要的作用，主要是其在此過程中可以快速地捕捉到DNA內(nèi)部的PARP1，從而對DNA的修復等產(chǎn)生極為不利的影響。從臨床研究來看[3]，為減少此現(xiàn)象，在veliparib抑制劑可以有效應(yīng)對PARP1、PARP2的釋放，從而在小細胞肺癌中取得較好的療效。有關(guān)的臨床試驗表明，veliparib聯(lián)合EP方案對于LDH提高的男性患者有著明顯的治療效果。在未來，可以將PARP與免疫檢查點抑制劑等結(jié)合，獲得更好的療效。

2.2 Aurora激酶抑制劑

從動物模型的分析來看，MYC異常的SCLC對于Aurora激酶抑制劑的敏感性較高，基于此原理，可以發(fā)現(xiàn)，Aurora家族可以在一定程度上進行細胞有絲分裂的調(diào)節(jié)與控制，在一定程度上，小細胞肺癌的抑制可以通過抑制MYC的活化來實現(xiàn)，因此，在小細胞肺癌的治療上，可以充分應(yīng)用靶向MYC，提高治愈的可能性。Aurora激酶抑制劑Alisertib最為突出的特征就是其選擇功能，對復發(fā)SCLC而言，TPT單藥化療效果與此治療方式的效果基本無明顯差異，而如果在MYC高表達的患者中，Alisertib聯(lián)合PTX療效更為明顯。

2.3抗凋亡的蛋白抑制劑

細胞凋亡對于生物生長極為不利，在小細胞肺癌的治療中，也必須充分考慮這一因素，使用抗凋亡蛋白抑制劑，避免和減少細胞凋亡。比如，抗凋亡蛋白Bcl-2基因，其在抑制細胞凋亡中發(fā)揮著重要的作用。臨床研究表明[4]，患者血漿中的pro-GRP水平與Bcl-2腫瘤標記物的復制數(shù)之間有著緊密的關(guān)系，因此，這也為未來的治療等提供了一個方向。

3 新型靶向治療策略

3.1聯(lián)合靶向治療

從基于Bcl-2抑制劑ABT-263的聯(lián)合療法來看，有關(guān)的臨床試驗表明，ABT-263單獨治療小細胞肺癌的療效較差。由于Bim/Mcl-1表達會影響ABT-263的抑制效果，從而降低了療效，因此，可以通過TORC1/2抑制劑對Mcl-1蛋白表達的抑制，將其與ABT-263聯(lián)合，來獲得更好的療效。另外，抑制PI3K/BMX對于ABT-737在小細胞肺癌中的應(yīng)用具有明顯的效果，其應(yīng)用使得ABT-737可以對癌細胞起到良好的殺傷效果。這兩種聯(lián)合治療的方式都是通過靶向藥物抑制抗凋亡蛋白的表達來提高療效的。近年來，臨床試驗加大了對聯(lián)合靶向治療的研究，比如PI3K和mTOR雙靶點抑制劑BEZ235、BEZ235/RAD001聯(lián)合等在小細胞肺癌治療中都有著較好的療效，尤其是聯(lián)合使用依維莫司和Bcl-2抑制劑ABT-737其治療效果更好。

3.2聯(lián)合免疫治療

近年來，在小細胞肺癌治療中逐步引入了新型的治療理念，比如聯(lián)合免疫治療，這種治療方式主要是利用人體自身的免疫系統(tǒng)來提升療效的。比如，在一項派姆單抗的臨床試驗中，小細胞肺癌患者的總體響應(yīng)率在35%～38%左右，持續(xù)時間在6～7周的時間，此種情況下，藥物響應(yīng)病人的腫瘤縮小了大約50%。nivolumab單藥或與依匹單抗聯(lián)用能夠有效抑制小細胞肺癌的復發(fā)。隨著醫(yī)學研究的深入，癌基因?qū)τ谡{(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的反應(yīng)也有著重要的作用，因此，可以充分利用這些研究結(jié)果來加以治療。

結(jié)束語

小細胞肺癌基于其獨特的生物學特征使得其治療是醫(yī)學研究的重點與難點，隨著研究的深入，靶向藥物治療逐步成為新的治療突破點，很多靶向藥物在臨床試驗研究中都呈現(xiàn)出了良好的治療效果，因此，靶向藥物在小細胞肺癌治療中的應(yīng)用將具有較大的可能性。

參考文獻

[1] 吳軍，楊小平.分子靶向藥物治療非小細胞肺癌的研究進展[J].醫(yī)學理論與實踐，2019，32（10）：1489-1490+1485.

[2] 周毅.小細胞肺癌靶向藥物治療進展[J].中外醫(yī)學研究，2019，17（12）：186-188.

[3] 王巖.分子靶向藥物治療非小細胞肺癌信號機制的研究進展[J].武警后勤學院學報（醫(yī)學版），2018，27（10）：872-876+888.

[4] 陳辰，李利亞.小細胞肺癌靶向藥物治療研究進展[J].中日友好醫(yī)院學報，2018，32（02）：111-114.