不同性別和年齡的非心肌損傷人群血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平差異

張維，輝紅蕾，李金龍，許鐘藝，尹冶，王玉明

心血管疾病是全球死亡率最高的疾病之一，占非傳染性疾病死亡人數近一半[1]，其中急性心肌梗死（AMI）死亡率呈逐年上升趨勢。近10 年來中國冠心病及AMI 死亡率亦呈快速上升趨勢[2]，快速診斷或準確排除疑似AMI 的胸痛，可以挽救生命，節(jié)約醫(yī)療衛(wèi)生資源[3-4]。2000 年以來國際心臟病學術組織曾先后多次對心肌梗死進行了重新定義，均建議使用心肌肌鈣蛋白（cTn）作為AMI 的主要診斷指標之一。當血清cTn 濃度高于第99 百分位截止值且臨床上具有心肌缺血表現(xiàn)，或者有心電圖特征性改變時，即可診斷為心肌梗死[5-8]。有研究顯示，男性高敏cTn（hs-cTn）水平往往高于女性；高齡組高于低齡組，在<75 歲的健康男性中hs-cTn 第99 百分位數可有3 倍之差，女性中則相差2 倍[9-10]。

目前，對于是否應根據cTn 的性別及年齡差異設定相應的第99 百分位臨床決策值，存在眾多問題：（1）設定性別特異的第99 百分位臨床決策值對于臨床診斷AMI 是否有意義？（2）設置不同年齡段特異性截止值時，各年齡段怎樣分界才是科學的？（3）設定性別、年齡特異截止值會給臨床實踐帶來哪些困難？基于上述問題，本研究通過對近2 年來我院排除心肌損傷的就診者的hs-cTnT 水平進行分析，探討該人群中血清hs-cTnT 水平是否存在性別及年齡差異，以及差異的臨床特點，為將來設置年齡和性別差異的hs-cTnT 參考值提供科學依據。

1 資料與方法

研究對象和方法：回顧性收集2017 年1 月至2018 年9 月來我院就診需檢測血清hs-cTnT 的患者資料，包括患者的基本資料，包括年齡、性別、生命體征、既往史、現(xiàn)病史、心電圖結果等，以及血清hs-cTnT 水平數據。排除標準：AMI 或有心肌損傷；從其他醫(yī)院轉診至本院；入院前進行支架治療；腎損害、肝臟損傷、胰腺疾病、呼吸道疾??；糖尿?。患∪鈸p傷；接受溶栓治療；甲狀腺功能亢進癥；急性炎癥；自身免疫疾?。话肽陜扔休斞痛笫中g史；兩周前高血壓波動；妊娠及腫瘤；臨床及病史關鍵信息缺失。AMI 診斷符合第四版心肌梗死通用定義[11]。本研究在納入研究對象時，根據臨床檢查基本排除引起血清hs-cTnT 水平升高的非心臟因素；根據臨床癥狀和體征、心電圖、血清hs-cTnT 和N 末端B 型利鈉肽原水平，初步排除了心肌受損的因素。

血清hs-cTnT 檢測方法：采集靜脈血5 ml，迅速分離血清。hs-cTnT 檢測采用瑞士羅氏公司的E601 和配套試劑，與試劑配套的兩水平質控均在控時，檢測結果有效?？蓤蟾娣秶鸀?～10 000 ng/L（結果<3 ng/L 按3 ng/L 計算，超過10 000 ng/L 的結果按10 000 ng/L 計算）。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件包進行數據分析。血清hs-cTnT 水平不符合正態(tài)分布，用中位數表示，百分位數采用頻率描述；計數資料采用例（百分比）表示；組間比較用Pearson χ2檢驗；計量資料采用中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和檢驗，相關分析采用Spearman 秩相關；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

所有研究對象的一般資料：共計29 114 例，其中男性15 444 例（53.0%），女性13 670 例（47.0%）；平均年齡59 歲（2 天～97 歲）。按年齡分為7 個年齡段：≤30 歲2 746 例（9.4%）；31～40 歲2 524 例（8.7%）；41～50 歲 4 230 例（14.5%）；51～60 歲5 729例（19.7%）；61～70 歲7 036 例（24.1%）；71～80 歲5 117 例（17.6%）；≥80 歲1 732 例（6.0%）。

研究對象中hs-cTnT 水平的分布情況：總體上，血清hs-cTnT 水平呈偏態(tài)分布；與男性相比，女性血清hs-cTnT 水平分布更偏于低值。所有研究對象的血清hs-cTnT 水平中位數（四分位數間距）、最大值、最小值依次為7（4～19）ng/L、3 ng/L、20 ng/L。男性的血清hs-cTnT 基線水平明顯高于女性（16.20 ng/L vs 13.37 ng/L），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。男性血清hs-cTnT 水平中位數（四分位數間距）為8（6～19）ng/L；女性中位數（四分位數間距）為6（4～18）ng/L。

男性和女性不同年齡段人群的血清hs-cTnT 水平（表1、圖1）：隨著年齡增長，血清hs-cTnT 水平均呈現(xiàn)動態(tài)連續(xù)升高的趨勢。不論男性還是女性，不同年齡段人群的血清hs-cTnT 水平間的差異均有統(tǒng)計學意義（男性：F=771.309，P=0.000；女性：F=775.339，P=0.000）。在男性中，各年齡段人群之間的血清hs-cTnT 水平差異在40 歲以后更為明顯。而女性各年齡段人群之間的血清hs-cTnT 水平差異在50 歲以后才明顯，比男性大約推遲10 年。50 歲之前，女性的血清hs-cTnT 水平明顯低于男性，但50 歲以后，二者的血清hs-cTnT 水平基本一致。女性各年齡段人群血清hs-cTnT 水平差異比較大，男性各年齡段人群差異較小。

男性和女性不同年齡段人群中血清hs-cTnT水平低于檢測限的比例：總體上，隨著年齡增長，血清hs-cTnT 水平低于檢測限的比例降低。<21 歲、21～30 歲、31～40 歲、41～50 歲、51～60 歲、61～70 歲、71～80 歲、>80 歲的女性中血清hs-cTnT 水平低于檢測限的比例依次為33.44%（107/320）、36.14%（420/1 162）、37.10%（528/1 423）、36.31%（666/1 834）、21.43%（553/2 580）、7.45%（240/3 222）、1.42%（33/2 317）、0.30%（2/669）；上述各年齡段對應的男性中血清hs-cTnT 水平低于檢測限的比例依次為20.36%（68/334）、17.15%（94/548）、12.72%（140/1 101）、9.14%（219/2 396）、5.78%（182/3 149）、2.02%（77/3 814）、0.79%（22/2 800）、0.47%（5/1 063）。

表1 男性和女性不同年齡段人群的血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

圖1 不同性別各年齡段人群的血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

493 例7 歲以下兒童血清hs-cTnT 水平分析（表2、圖2）：7 歲以下兒童中不同年齡段之間的血清hs-cTnT 水平存在差異，1 歲前較高，與其他各年齡段之間的差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）；隨著年齡增長逐漸下降，大約6 歲時達到較低水平；3 歲后各年齡段之間的血清hs-cTnT 水平差異無統(tǒng)計學意義（P均>0.05）。

血清hs-cTnT 水平與年齡、性別和血清肌酐的多因素回歸分析（表3）：因納入研究對象時排除了眾多影響血清hs-cTnT 水平的因素，本研究利用年齡、性別和血清肌酐水平對血清hs-cTnT 水平影響因素進行回歸分析，結果顯示：年齡和性別是影響血清hs-cTnT 水平的因素，血清肌酐水平對hscTnT 水平無影響。

表2 493 例7 歲以下兒童各年齡段血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

圖2 493 例7 歲以下兒童各年齡段血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平

表3 血清高敏心肌肌鈣蛋白T 水平影響因素的多因素回歸分析結果

3 討論

通常因胸痛發(fā)作急診入院的患者中，診斷為AMI 的患者中男性更多，但最終女性AMI 患者的病死率高于男性。這可能與AMI 診斷的標志物cTnT存在性別、年齡差異有關。曾有心臟科醫(yī)生使用性別特異性cTnT 閾值來診斷AMI，結果發(fā)現(xiàn)女性中AMI 診斷率翻了一番，但男性中AMI 診斷率不太受影響；雖然被診斷為AMI 的男性例數更多，但使用性別特異性cTnT 閾值后，男、女性中AMI 的患病率相當[12]。本研究顯示，男性的血清hs-cTnT水平明顯高于女性，這與大多數關于cTn 性別差異的研究有相似的趨勢[9,13-15]，與既往研究表觀健康人群中男性的cTnT 第99 百分位值明顯高于女性的結果也一致[16-17]。本研究還顯示，男性和女性的血清hs-cTnT 水平分布各有特點，男性中血清hs-cTnT 水平快速升高比女性提前10 年。因此，臨床在診斷AMI 和動態(tài)觀察時設定性別特異性參考值上限具有較大的臨床意義。hs-cTn 能夠在50%以上的表觀健康人群中檢測到，且參考范圍上限第99 百分位值的檢測不精密度(以變異系數表示)應≤10%[18-20]，目前估計參考上限的制定方法有2 種，直接法和間接法[21-22]。由于本研究缺乏特異性區(qū)分參考個體是否存在心肌損傷的情況，因此并沒有設定確切的基于研究數據的性別特異性截止值進行臨床診斷靈敏度和特異度評估。這是本研究的不足之處。目前，在最新的心肌梗死共識定義中，也曾提到過性別依賴性參考值上限可能會在未來支持高靈敏度cTn 的檢測[8]。這將會是提高hs-cTn 在臨床中的應用率和降低AMI 漏診率的關鍵點。

數據分析顯示，cTnT 水平隨著年齡增長而升高，特別是60 歲以后迅速升高。若臨床繼續(xù)使用目前的cTnT 截止值來診斷AMI，可能會導致過度診斷，在老年男性中尤其明顯。因此設定年齡特異性的cTnT截止值是有必要的，但應該清楚的是，在上述數據分析中用來比較的是各個年齡段的cTnT 水平均值，而本研究發(fā)現(xiàn)，cTnT 水平隨著年齡增長而呈現(xiàn)動態(tài)連續(xù)升高。既往有研究表明，在大多情況下，cTnT的年齡依賴性不會在幾個年齡段人群中發(fā)生大幅度的跳躍改變，而是遵循一個連續(xù)的動態(tài)改變過程[23-24]，因此設定各個年齡段特異的第99 百分位參考值上限并不科學。若可以依據年齡變化設定連續(xù)函數公式，則每個年齡段的就診者就可派生出相應的參考值上限，更具有臨床實踐意義。本研究顯示，隨著年齡增長，血清hs-cTnT 水平低于檢測限的比例降低，而且男女有別，女性中這一比例最高達37.10%，而男性中僅20.36%,說明臨床醫(yī)師在診斷心肌損傷時有漏診的可能；同時，在同一年齡段，女性更不容易檢測出肌鈣蛋白，因此臨床醫(yī)師在應用時要注意。

本研究存在一定的局限性。首先，hs-cTn 檢測結果來源于單一的醫(yī)院，尚不能充分反映出中國普通人群的整體現(xiàn)狀。其次，影響hs-cTn 的因素眾多，本研究并未全面考慮并校正。

綜上所述，hs-cTnT 水平有性別和年齡差異。在性別差異方面，男性的hs-cTnT 水平明顯高于女性；在年齡差異方面，hs-cTnT 水平隨著年齡增長而升高。若根據性別差異設定第99 百分位參考值上限（臨床決策臨界點）可降低漏診率，更早識別和診斷AMI。若根據hs-cTnT 水平的年齡差異設定連續(xù)函數，各年齡段派生不同的參考值上限，可以避免過度診斷或漏診。因此設定hs-cTnT 性別依賴性參考值上限以及年齡依賴性連續(xù)函數是具有臨床意義的，將兩者結合應用有助于及早確診AMI。如何科學設定性別依賴性參考值上限以及年齡依賴性連續(xù)函數需考慮大量的影響因素，需進一步探討。值得一提的是，7 歲以下兒童的cTnT 水平也存在年齡差異，1 歲之前較高，與其他各年齡段之間的差異均有統(tǒng)計學意義，這樣的變化在臨床中應該引起重視，特別是1 歲以下的嬰兒。