HER-2、CA153及HE4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值

劉永波,陳奕至,李艷萍,馮 宇，郭怡輝

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院乳腺外科，北京 100038)

乳腺癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，給女性的生命健康帶來(lái)嚴(yán)重危害，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。提高乳腺癌治愈率和生存率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療。人表皮生長(zhǎng)因子2(HER-2)、癌抗原153(CA153)及人附睪蛋白4(HE4)均是臨床乳腺癌診斷和病情監(jiān)測(cè)的常用腫瘤標(biāo)志物，但單項(xiàng)標(biāo)志物檢測(cè)具有局限性。近年來(lái)，不同標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)不斷受到研究者的關(guān)注[2-3]。為探討血清HER-2、CA153及HE4聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷價(jià)值，本文選取60例乳腺癌患者、80例乳腺良性疾病患者及60例健康婦女進(jìn)行對(duì)照研究?，F(xiàn)將其研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年6月至2017年4月，選取本院收治的60例乳腺癌患者作為乳腺癌組，均經(jīng)過(guò)病理檢查確診，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期28例，Ⅲ期18例，Ⅳ期14例；年齡28～60歲，平均(43.5±3.8)歲。乳腺良性疾病組80例，年齡29～59歲，平均(44.1±4.2)歲，包括乳腺良性腫瘤36例，乳腺增生25例，乳腺炎19例。選取同期進(jìn)行體檢的健康婦女60例作為對(duì)照組，各項(xiàng)指標(biāo)均正常，且無(wú)乳腺疾病史，年齡26～58歲，平均(44.5±4.7)歲。3組研究對(duì)象基礎(chǔ)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2研究方法 所有研究對(duì)象于清晨抽取空腹靜脈血4 mL，待其凝固后分離獲得血清，HER-2采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)，試劑盒來(lái)自陜西中瑞國(guó)森生物試劑有限公司。CA153和HE4采用羅氏公司Cobase601電化學(xué)發(fā)光分析儀及原裝配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。陽(yáng)性結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)：HER-2水平>15 mg/mL，CA153水平>25 U/mL，HE4水平>140 pmol/L。免疫組織化學(xué)：采用免疫組織化學(xué)SP兩步法，用二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色。CA153以細(xì)胞質(zhì)著色為陽(yáng)性，HER-2以細(xì)胞膜著色為陽(yáng)性，HE4以細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中著色為陽(yáng)性，每張切片隨機(jī)選取5個(gè)高倍視野進(jìn)行觀察，陽(yáng)性細(xì)胞率：陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<5%為(-)，5%～<25%為(+)，25%～50%為(++)，>50%為(+++)。

2 結(jié) 果

2.13組血清HER-2、CA153及HE4水平比較 乳腺癌組血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.23組HER-2、CA153及HE4表達(dá)情況比較 乳腺癌組HER-2、CA153及HE4表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組(P<0.05)，且乳腺癌患者CA153表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于HER-2和HE4(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)圖1、表2。

表1 3組血清HER-2、CA153及HE4水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與乳腺良性疾病組比較，bP<0.05。

2.3不同臨床分期乳腺癌患者血清HER-2、CA153及HE4水平比較 乳腺癌患者Ⅳ期血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ期，Ⅲ期血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4血清HER-2、CA153及HE4對(duì)乳腺癌的診斷學(xué)指標(biāo)比較 血清HER-2、CA153、HE4聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度(71.9%)及準(zhǔn)確度(80.0%)均顯著提高(P<0.05)，但特異度(89.3%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

注：A表示 CA153在乳腺癌高強(qiáng)度表達(dá)(+++)細(xì)胞質(zhì)著色；B表示HE4在乳腺癌較強(qiáng)表達(dá)(++)細(xì)胞質(zhì)著色；C表示HER-2在乳腺癌較強(qiáng)表達(dá)(++)細(xì)胞膜著色。

圖1 ER-2、CA153及HE4在乳腺癌細(xì)胞膜的著色情況(EnVision染色，×400)

表2 3組HER-2、CA153及HE4表達(dá)情況比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與乳腺良性疾病組比較，bP<0.05。

表3 不同臨床分期乳腺癌患者血清HER-2、CA153及HE4水平比較

注：與Ⅲ期和Ⅳ期比較，aP<0.05；與Ⅳ期比較，bP<0.05。

表4 血清HER-2、CA153及HE4對(duì)乳腺癌的診斷學(xué)指標(biāo)比較(%)

3 討 論

HER-2是一種相對(duì)分子質(zhì)量為185×103(P185)的具有絡(luò)氨酸激酶活性的跨細(xì)胞膜糖蛋白，由HER-2/neu癌基因編碼。HER-2結(jié)構(gòu)可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3部分，不同的區(qū)域分別執(zhí)行不同的生理功能[4]。胞外區(qū)可與相應(yīng)配體結(jié)合，產(chǎn)生激活信號(hào)，胞內(nèi)區(qū)則具有絡(luò)氨酸激酶活性及ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)某些途徑可降低抑癌因子p53表達(dá)，抑制細(xì)胞M期的調(diào)控，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，抑制凋亡，通過(guò)促進(jìn)新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵襲性的增加。有研究表明，HER-2過(guò)表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[5]。有研究顯示，乳腺癌患者血清HER-2水平及陽(yáng)性檢出率均顯著高于乳腺良性疾病組和健康對(duì)照組(P<0.05)，且血清HER-2水平隨著乳腺癌患者臨床分期的增加而增高(P<0.05)[6-7]。有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者腫瘤侵襲性高，預(yù)后不良，提示HER-2水平可以對(duì)乳腺癌預(yù)后進(jìn)行有效預(yù)測(cè)[8]。美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)及美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)指南也建議將HER-2作為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)。

CA153是臨床用來(lái)診斷乳腺癌的常用腫瘤標(biāo)志物，是乳腺上皮細(xì)胞表面糖蛋白的變異體。CA153參與細(xì)胞黏附，可減少細(xì)胞與細(xì)胞或基質(zhì)的相互作用，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞和淋巴因子對(duì)殺傷細(xì)胞的激活作用，促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展，參與啟動(dòng)乳腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移。在乳腺癌患者血清中，CA153呈過(guò)度表達(dá)，且其水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，因此，可以將其作為乳腺癌療效和預(yù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。王英等[9]研究結(jié)果顯示，早期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組CA153水平顯著高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，經(jīng)Logistic回歸分析顯示，CA153水平是影響早期乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張紅雨等[10]研究表明，乳腺癌組血清CA153水平顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組(P<0.05)。乳腺癌患者Ⅲ～Ⅳ期血清CA153水平顯著高于Ⅰ～Ⅱ期(P<0.05)。

HE4基因最早是從人的附睪中克隆，HE4屬于一種酸性小分子分泌型糖蛋白，為乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族成員，與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑具有較高的同源性，其在自然免疫中可能產(chǎn)生重要作用。后經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)，HE4在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌及移行細(xì)胞癌中均有不同程度的高表達(dá)[11]。早在2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局就公開(kāi)表示，HE4聯(lián)合CA125可以對(duì)卵巢癌進(jìn)行有效診斷[12]。黨小軍等[13]研究結(jié)果顯示，HE4在乳腺癌患者血清中顯著升高，將HE4與CA153聯(lián)合檢測(cè)，會(huì)提高乳腺癌的檢出率，其靈敏度為52.00%，特異度為70.59%。

本研究結(jié)果中，乳腺癌組血清HER-2、CA153及HE4水平顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組(P<0.05)，乳腺癌組HER-2、CA153及HE4表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于乳腺良性疾病組和對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明HER-2、CA153及HE4在乳腺癌中高表達(dá)，可能參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。另外，隨著乳腺癌患者分期的提高，血清HER-2、CA153及HE4水平不斷提高(P<0.05)，提示這3項(xiàng)指標(biāo)可能與乳腺癌的分期有關(guān)，血清HER-2、CA153及HE4水平的升高可能提示腫瘤惡性程度較高，容易發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本文通過(guò)診斷學(xué)研究顯示，血清HER-2、CA153、HE4聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度(71.9%)及準(zhǔn)確度(80.0%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但特異度(89.3%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)顯著提高了乳腺癌診斷的靈敏度，還保持較高的特異度，對(duì)乳腺癌具有較大的輔助診斷價(jià)值，可有效減少漏診，值得進(jìn)一步探究各指標(biāo)參與乳腺癌的具體作用機(jī)制。

4 結(jié) 論

血清HER-2、CA153及HE4聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)乳腺癌的檢出率，且還可作為病情嚴(yán)重程度和治療監(jiān)測(cè)的輔助檢查指標(biāo)。