血清學(xué)CA724、CA125檢測(cè)聯(lián)合ROMA值在卵巢癌診斷中的價(jià)值1

郭 融，蔡鈺峰，王茂淮，張慧娟

(贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科；2.檢驗(yàn)科，江西贛州 341000)

卵巢癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率較高，僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，但病死率最高，具體發(fā)病機(jī)制目前仍不明確[1]。卵巢癌患者早期診斷較為困難，其起病隱匿，癥狀不典型，進(jìn)展迅速，盆腹腔種植轉(zhuǎn)移早，2/3的患者就診時(shí)已處于晚期，晚期患者預(yù)后極差，總體5年生存率低(20%～30%)，難以有效治療[2]。目前，卵巢惡性腫瘤的最佳治療方式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后化學(xué)治療，卵巢癌早期患者的預(yù)后相較于晚期患者具有明顯的優(yōu)越性，5年生存率從Ⅰ期或Ⅱ期(80%～93%)降低至Ⅲ期或Ⅳ期(<30%)，選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)對(duì)患者的預(yù)后相當(dāng)重要[3]，如何在早期診斷卵巢惡性腫瘤是提高患者生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。

為了能更精確地檢測(cè)卵巢癌早期患者，大量學(xué)者對(duì)患者血液中腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行了研究，并提出使用腫瘤標(biāo)志物可以提高卵巢癌患者的診斷效率[4-6]。在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)卵巢癌和卵巢良性病變的鑒別診斷有局限性，通過(guò)對(duì)不同生物學(xué)來(lái)源的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用可以彌補(bǔ)其單獨(dú)應(yīng)用的缺陷[6-7]，本研究旨在探討血清糖類(lèi)抗原(CA)724、CA125檢測(cè)聯(lián)合ROMA值在診斷卵巢癌患者中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用回顧性分析，收集2017年10月至2018年7月在贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的患者及同期的受檢者共216例為研究對(duì)象。包括卵巢惡性腫瘤患者(卵巢癌組)63例，平均年齡(49.06±13.86)歲；卵巢良性腫瘤患者(卵巢良性腫瘤組)72例，平均年齡(47.00±12.68)歲；與卵巢無(wú)關(guān)其他原因入院患者(對(duì)照組)71例，平均年齡(45.63±11.44)歲。3組的年齡構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。全部患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)診斷證實(shí)。本研究中患者的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡≥50歲；(2)年齡<50歲，自然閉經(jīng)≥12個(gè)月。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2標(biāo)本的收集 采集研究對(duì)象清晨空腹肘靜脈血5 mL，待血液室溫自然凝固，經(jīng)4 000 r/min離心10 min后吸取血清待測(cè)。

1.3檢測(cè)方法與試劑 采用羅氏 Modular E600電化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)血清CA724、CA125和人附睪蛋白4(HE4)水平，操作需嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。CA724、CA125和HE4試劑盒參考區(qū)間分別為0～6.9 ng/mL，0～35 U/mL 和0～140 pmol/mL。運(yùn)用HE4和CA125的檢測(cè)值計(jì)算出卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROMA值，計(jì)算公式如下:絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)(I)=-12.023 8×LN(HE4)+0.062 6×LN(CA125)；絕經(jīng)后預(yù)測(cè)指數(shù)(PI)=-8.09+1.04×LN(HE4)+0.732×LN(CA125)；其中LN表示自然對(duì)數(shù)，ROMA值=exp(PI)/[I+exp(PI)]×100；計(jì)算后患者ROMA值評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：特異度75%時(shí)，絕經(jīng)前女性的ROMA值>11.4%表示該患者患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)高；絕經(jīng)后女性ROMA值>29.9%表示該患者患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)高。

1.4觀(guān)察指標(biāo) 通過(guò)計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)及聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)對(duì)診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等，繪制受試者工作曲線(xiàn)(ROC曲線(xiàn))對(duì)聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌中的診斷價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1患者年齡與絕經(jīng)狀態(tài)在3組間的比較 卵巢癌組、良性腫瘤組及對(duì)照組患者年齡構(gòu)成比和絕經(jīng)狀態(tài)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同組別患者年齡及絕經(jīng)狀態(tài)的比較

2.2血清CA724、CA125檢測(cè)結(jié)果及ROMA值在3組間的比較 卵巢癌組中血清CA724、CA125、ROMA值均明顯高于卵巢良性腫瘤組(P<0.05)；卵巢癌組血清CA724、CA125及ROMA值均明顯升高(P<0.001)；卵巢良性腫瘤組血清CA125水平明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，CA724水平及ROMA值相比,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清CA125、CA724檢測(cè)結(jié)果及ROMA值計(jì)算結(jié)果在3組間的比較

注：卵巢癌組與卵巢良性囊腫比較，aP<0.05；卵巢癌組與對(duì)照組比較,bP<0.05；卵巢良性腫瘤和對(duì)照組比較,cP<0.05。

2.3血清CA125、CA724水平、ROMA值單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的效能評(píng)價(jià) 以卵巢良性腫瘤組及對(duì)照組為對(duì)比參照，診斷卵巢惡性腫瘤的靈敏度、特異度、假陰性率及假陽(yáng)性率的結(jié)果顯示，三者聯(lián)合檢測(cè)卵巢癌靈敏度最高，CA724單獨(dú)檢測(cè)特異度最高，見(jiàn)表3。

表3 血清CA724、CA125、ROMA值及聯(lián)合檢測(cè)在卵巢癌診斷中的效能評(píng)價(jià)(%)

2.4血清CA724、CA125、ROMA值單獨(dú)及三者聯(lián)合檢測(cè)ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)比較 以對(duì)照組與卵巢良性腫瘤組為對(duì)比參照，繪制ROC曲線(xiàn)，計(jì)算不同腫瘤標(biāo)志物AUC來(lái)判斷其診斷價(jià)值的大小。CA724、CA125、ROMA值、CA125+CA724、CA724+ROMA值、CA125+ROMA值、CA724+CA125+ROMA 值聯(lián)合檢測(cè)的 AUC分別為0.801、0.630、0.735、0.831、0.875、0.787、0.893。其中三者聯(lián)合檢測(cè)AUC最高；單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)中，CA724指標(biāo)AUC最高，見(jiàn)圖1。

2.5相關(guān)性分析 將卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組及對(duì)照組與血清CA724、CA125、ROMA值分別進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示卵巢癌、卵巢良性腫瘤及對(duì)照組與血清CA724水平呈顯著正相關(guān)(P<0.05),與血清CA125水平呈顯著正相關(guān)(P<0.05),與血清ROMA值呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。

圖1 血清CA724、CA125、ROMA值單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌[1]，但病死率卻最高。早期卵巢癌患者生存率高，可達(dá)90%，但因其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速，且早期卵巢癌的臨床癥狀并不明顯，容易漏診，使其易于擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，故70%～80%的卵巢癌患者待確定診斷時(shí)已是晚期，生存率僅為20%～30%[2]。故提高卵巢癌患者的早期診斷率對(duì)提高患者生存率及改善預(yù)后有重要意義[3]。

CA125是一種由體腔上皮細(xì)胞分泌的跨膜高分子糖蛋白，因其對(duì)卵巢癌患者的診斷意義明確，已被廣泛用于卵巢癌的臨床診斷和術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，是目前臨床上應(yīng)用最多的卵巢癌血清標(biāo)志物[8]，近年來(lái)也開(kāi)始應(yīng)用于早期卵巢癌患者的輔助診斷[9]。MEDEIROS等[10]研究結(jié)果顯示，CA125對(duì)卵巢癌患者篩查的靈敏度和特異度分別為80%、75%，但在健康婦女、良性卵巢腫瘤和其他非卵巢相關(guān)良性疾病的女性患者體內(nèi)也檢測(cè)到血清CA125水平升高[3]，故假陽(yáng)性率偏高。由于卵巢癌患者組織的生物學(xué)多樣性，體內(nèi)常檢測(cè)到多種腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)同時(shí)升高，不同的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平差異較大[11]，導(dǎo)致CA125測(cè)定卵巢癌的靈敏度有限，易發(fā)生漏診，且對(duì)早期卵巢癌診斷的靈敏度和特異度均不高[12]。即單純使用CA125作為卵巢癌的標(biāo)志物假陰性率和假陽(yáng)性率都偏高。此時(shí)，應(yīng)用CA125與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)，以補(bǔ)充單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的局限性，對(duì)于更早診斷及發(fā)現(xiàn)卵巢癌顯得尤為重要[13]。

CA724在健康人群的絕大多數(shù)組織中不表達(dá)，而在結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌組織中出現(xiàn)強(qiáng)表達(dá)[14]。因CA724在卵巢癌中表達(dá)特異度較高，特別是在黏液性卵巢癌患者的組織中有較高的表達(dá),現(xiàn)在也較為廣泛地用于卵巢癌的早期診斷[15]。吳能龍等[16]的研究結(jié)果表明，CA724在卵巢癌患者檢測(cè)中特異度較高，為92%。本研究結(jié)果顯示,在CA724、CA125及ROMA值3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)卵巢癌患者過(guò)程中，CA724的特異度最高，假陽(yáng)性率最低，大幅度降低了卵巢癌的漏診率。朱振寧等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，CA724在診斷卵巢癌時(shí)的靈敏度和特異度分別為23%、95%，靈敏度較低。為解決其靈敏度低的問(wèn)題，在臨床實(shí)踐中多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物常聯(lián)合應(yīng)用，有助于提高卵巢癌患者的診斷率[18]。BIAN等[19]在研究中指出，應(yīng)用CA724與癌胚抗原聯(lián)合檢測(cè)，可以顯著提高卵巢癌組診斷的陽(yáng)性率。而采用CA724、HE4及CA125三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)，靈敏度則大幅提升，減少了卵巢癌患者的漏診率[20]。故CA724與CA125聯(lián)合檢測(cè)既可彌補(bǔ)CA125檢測(cè)卵巢癌患者特異度低的不足，又可以提高CA724檢測(cè)的靈敏度。

近年來(lái)，研究提示ROMA值可以有效地評(píng)估盆腹腔腫瘤的患者患上皮性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]，本研究表明，ROMA值在卵巢癌患者診斷中特異度較高，ROMA值與其他卵巢癌腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)可以進(jìn)一步提高卵巢癌患者的診斷率。

本研究發(fā)現(xiàn)，在惡性卵巢腫瘤中CA724、CA125水平及ROMA值3個(gè)指標(biāo)均高表達(dá)，其中CA125水平最高；而CA724預(yù)測(cè)腹盆腔腫塊良惡性的靈敏度、特異度和陽(yáng)性似然比值最高，分別為73.43%、87.71%、5.52；ROMA值預(yù)測(cè)腹盆腔腫塊惡性的特異度較高，為81.11%。為了獲得更高的靈敏度，研究采用CA724+CA125+ROMA值聯(lián)合檢測(cè)，其靈敏度為89.06%，漏診率為10.9%，可以較好地區(qū)分卵巢惡性腫瘤患者。為了進(jìn)一步判斷CA724、CAl25和ROMA值三者聯(lián)合檢測(cè)診斷卵巢癌的診斷效率，以卵巢良性腫瘤組和對(duì)照組為參照對(duì)象，分別繪制CA724+CA125+ROMA值、CA724+CA125、CA724+ROMA值、CA125+ROMA值、CA724單獨(dú)、CA125單獨(dú)及ROMA值單獨(dú)指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)，6項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中CA724+CA125+ROMA值聯(lián)合檢測(cè)的AUC最高。

4 結(jié) 論

本研究采用CA724、CA125及ROMA值三者聯(lián)合檢測(cè)，提高卵巢癌患者的陽(yáng)性檢出率及特異度，降低漏診率，是一組較科學(xué)、合理的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)群。在臨床工作中能夠幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地評(píng)估患者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，本研究屬于回顧性分析，由于研究者水平及研究數(shù)據(jù)來(lái)源于一個(gè)中心的回顧數(shù)據(jù)，受研究時(shí)間短、樣本量較小等因素的影響，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏差，還有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究加以驗(yàn)證。