微通道反應器在維生素類藥物泛酸鈣制作中的應用

沈衛(wèi)立 湯建拓 錢兵保

摘 要：維生素類藥物如泛酸鈣（維生素B5）是生物正常生長必需的營養(yǎng)物質之一，廣泛應用于醫(yī)藥、飼料和食品等行業(yè)中。在制備維生素類藥物泛酸鈣的過程中，安全、清潔、高效、節(jié)能和可持續(xù)是不斷追求的目標，為了實現高效與低耗能，采用微通道反應器的優(yōu)勢逐漸被發(fā)現。由于微反應器具有精密反應性能以及高精準度的操控性能，并且有著卓越的導熱和傳質性能，因此，利用微通道反應器制備維生素類藥物泛酸鈣逐漸應用廣泛。因此，為了能夠提升維生素類藥物泛酸鈣的生產效率，減少其生產能耗，就必須研究微通道反應器的反應機制以及微通道反應器制備維生素類藥物泛酸鈣的優(yōu)勢。

關鍵詞：微通道反應器；維生素類藥物；泛酸鈣

隨著工業(yè)工藝的發(fā)展，在精密的合成反應中應用微通道反應器逐漸成為合成化學學科中的重點研究對象。由于微通道反應器具有體積小的特點，反應物在微通道反應器中能夠在極大程度上減少反應與接觸的距離，實現反應物的充分混合。因此，在制備維生素類藥物中利用微通道反應器，可提升維生素類藥物泛酸鈣合成的效率，降低反應耗能，是實現綠色制藥的新技術。

1 微通道反應的基本特征

目前在國內高壓的環(huán)保態(tài)勢下，合成工藝安全性、工藝流程低污染、生產效率高、生產能耗低和可持續(xù)等綠色生產是新世紀化學工藝與制藥的發(fā)展方向之一。微化工技術（Microchemical Technology），是新世紀以來通過微通道反應器進行精細化學反應控制的新興技術，微化工技術通過增強反應過程的精準控制，實現化學合成與生產的高效和精準，是一項綠色可持續(xù)的工藝技術。相對于傳統的批次反應工藝，微通道反應器參與化學反應，具有底物反應能力強、熱傳導性能好、底物接觸時間短、反復利用能力強、反應系統應答速度快、自動化操控便捷、安全性能優(yōu)越的特性。

在制備維生素類藥物泛酸鈣的過程中，存在副反應多且復雜，在反應過程中合成非反應產物的無機鹽等現象。因此，反應過程簡單、反應產物純度高是合成維生素類藥物泛酸鈣過程中需要重點突破的技術問題。利用微化工技術，采取微通道反應器制備維生素類藥物泛酸鈣，能夠簡化反應操作工藝、實現產品高精準度、降低投入成本與耗能的特點，是當前綠色化工與綠色制藥的落腳點之一。

2 微通道反應制備維生素類藥物的基本流程

2.1 微通道反應制備泛酸鈣的路線

β-氨基丙酸作為泛酸鈣制作中的重要載體，利用微通道反應器，通過化學合成高純度β-氨基丙酸是制備維生素類藥物泛酸鈣的關鍵途徑，目前國內外生產工藝主要路線有以下5種。

路線1以丙烯腈為原料，經氨化、水解、酸化等反應得到目標產物β-氨基丙酸，由于副反應存在，該路線反應收率一般僅為60%（以丙烯腈計）左右，且由于水解過程中生成無機鹽，使得提純產品較為困難，純度只有50.0%。

路線2以3-氨基丙腈為原料，與氫氧化鋇水溶液反應得到3-氨基丙酸鋇，再通入二氧化碳使得鋇鹽完全析出，然后用S.D.V.H型樹脂除去鋇離子，溶液經脫色、濃縮、冷卻得到β-氨基丙酸，收率為90.0%。反應收率和產品純度較高，但是通過樹脂吸附去除鋇離子不利于工業(yè)化大生產。

路線3以琥珀酰亞胺為原料經Hufman反應得到β-氨基丙酸，收率為50.0%（以琥珀酰亞胺計）左右，且需要經過樹脂純化，不利于大生產。

路線4以丙烯腈為原料，與氨水在二苯胺的催化和高壓條件下得到目標產物β-氨基丙酸，與路線1相比，步驟減少、純度較高，目前國內基本采用此工藝，但由于其加入催化劑，后續(xù)有催化劑分離步驟，增加了一定的生產成本。

路線5采用丙烯酸為原料經氨化得到目標產物β-氨基丙酸，純度在95.0%以上，該工藝簡單、無任何添加試劑、純度高，是較理想的生產工藝。

2.2 微通道反應制備泛酸鈣的生產工藝

制備β-氨基丙酸過程中，可以通過兩個途徑來實現。

（1）使用微通道反應器，通過計量泵將底物導入微通道反應器中，其中底物包括丙烯酸、氨水等β-氨基丙酸的反應物，底物與混合器中充分接觸，控制微通道反應器的壓強，將容器內壓強穩(wěn)定在2.5 MPa[1-2]。反應底物進行預處理后，導入微通道反應器，控制反應溫度恒定在140 ℃，防止副反應發(fā)生，反應時間設定為40 min，通過自動化減少由于溫度和時間控制出現的人為性誤差。到達設定時間后，首先對反應產物進行降溫處理，液化產物，收集產出物β-氨基丙酸的液化產物，并對多余底物，如氨氣進行吸收。其次，對得到的產物進行定性定量測定，對反應氣體進行檢測，要求丙烯酸副反應發(fā)生率小于1%。在產出液中進行活性炭碳素處理，過濾后高溫蒸餾濃縮，待濃縮至濃稠蜂蜜狀，加入定量甲醇冷卻，通過結晶化提取β-氨基丙酸并進行脫水處理，反應后底物剩余如甲醇等可以通過微通道反應器循環(huán)利用，最終得到純度為99.5%的白色晶體β-氨基丙酸。

同微通道反應器制備β-氨基丙酸對比，目前還存在一種通過恒溫反應完成β-氨基丙酸制備的工藝，其特征是該工藝包括以下步驟：將對苯二酚、對苯二胺、丙烯酸、液氨依次投入反應釜中，其中丙烯酸與液氨物質的量比為1∶（7～9），對苯二酚、對苯二胺的添加量均為丙烯酸和液氨總重的0.01%～0.03%。將反應溫度恒定在145～150 ℃、容器內壓強恒定在2.0～2.5 MPa，恒溫反應10 h后得到反應母液，打開氨吸收泵吸收反應剩余的氨氣，然后向反應母液中加入其質量10～20倍的甲醇，攪拌均勻后過濾，所得濾液加活性炭于80 ℃下脫色0.5～1.0 h，再濾除活性炭，將濾液減壓蒸餾，濃縮至黏稠狀重新輸送至反應釜中，濾渣離心得β-氨基丙酸粗品；將β-氨基丙酸粗品投入反應釜中，再加入β-氨基丙酸質量3～7倍的甲醇，拌勻后，加熱至溶液沸騰，然后將反應母液冷卻至10～15 ℃，使β-氨基丙酸結晶離心化處理并進行干燥，即得精制的β-氨基丙酸，純度為98.5%，收率為73.1%。該反應路徑具有操作簡便-耗能低的特點，但由于最終產品純度略低于計量泵微通道反應器制備β-氨基丙酸的方法，因此，在純度要求高的產品制備中應謹慎使用。

（2）D-泛酸鈣的制備。在微通道反應器中的β-氨基丙酸內適量混入生石灰，進行干燥處理，并將甲醛溶液與處理后的底物混合，逐漸提升溫度到40 ℃，使底物充分接觸，2 h后停止反應，進行沉淀降溫處理。待反應物分層后取出上層清液，在余留的固體反應物中加入定量甲醛溶液并充分混合。將之前濾除的上層清液加壓過濾后加入其中，靜置20 h，完成泛酸鈣晶種制備，將晶種冷卻至5 ℃，完成結晶，過濾溶液，得到D-泛酸鈣晶體[3-4]。

3 微通道反應在泛酸鈣制作中的應用

3.1 維生素類藥物制作體系的工藝優(yōu)化

在制備維生素類藥物的過程中，傳統化學合成途徑存在耗能嚴重、副反應較多等特點，無法得到高純度的泛酸鈣晶體。因此，在制備維生素類藥物的合成工藝中，逐漸發(fā)現利用微通道反應器進行化學合成的優(yōu)勢。微通道反應器應用于維生素類藥物泛酸鈣制作中，能夠實現反應的高度自動化和集成化。微通道反應器在操作過程中能夠全程實時監(jiān)控，完成反應過程中的嚴密操控，實現化工反應與化學合成過程中的自動作業(yè)方式，有效提升了效率并縮減了大量成本。在維生素類藥物泛酸鈣反應過程中，對反應物相互混合以及在反應器中所儲留的時間進行精確控制，實現功能與換熱同時進行，同區(qū)域控制，最終實現額外反應能的產生。在自動化生產過程中，還能夠有效減少人為因素出現的反應誤差，提高反應精度。

在維生素類藥物制備過程中，減少并消除安全隱患是利用微通道反應器反應的重點內容之一。微通道反應器在化學合成反應過程中，原料與參與反應的底物都是微量級別，在出現放熱反應、高溫反應等相對難以控制的反應過程中，微通道反應器能夠控制反應的劑量和底物，實現反應過程中的穩(wěn)定和高效。通過精準的劑量控制實現精準的溫度控制，最終消除可能出現的潛在危險，如反應溫度驟然升高，氣壓爆發(fā)性增大等。同時，微通道反應器在控制副反應的發(fā)生中，也具有較為良好的表現?？蓪Ψ磻孜锞珳实目刂?，減少不必要的副反應，從而在生產端抑制合成藥物的毒副反應，有效減少了制藥以及化學合成反應過程中廢物以及毒副產物的生產。

在利用微通道反應器進行維生素類藥物生產以及相關中間產物合成藥物的生產過程中，由于微通道反應器反應過程的微量化和精細化，能夠在實現安全生產的同時提高生產的效率，增加底物在反應中的利用率。由于微通道反應器屬于微尺度范圍，能夠有效減少反應過程中的局部反應以及副反應。投入的反應底物能夠在微通道反應器中實現充分的反應，減少了反應過程中可能出現的局部熱點以及濃度分散等問題的發(fā)生。底物充分反應能夠提升原材料的利用率，降低能耗與浪費，同時減少反應廢物和廢料的生成，并且降低了能耗和排放，最終實現化學合成反應以及制藥的綠色化反應。

3.2 微通道反應制備泛酸鈣的具體應用實例

泛酸鈣制備過程如圖1所示。首先利用微通道反應器將計量泵精確計算后的丙烯酸和氨水進行充分混合反應，底物與混合液充分接觸，控制微通道反應器的壓強，將容器內壓強穩(wěn)定在2.5 MPa。將反應底物預處理后，導入微通道反應器，控制反應溫度，恒定在140 ℃，防止副反應發(fā)生，反應時間設定為40 min，對反應產物進行降溫處理，液化產物，收集產出物β-氨基丙酸的液化產物。其次，在微通道反應器中加入適量生石灰，對β-氨基丙酸進行干燥處理，再將處理后的底物與甲醛溶液混合，加熱至40 ℃，使兩者充分反應，2 h后反應結束。反應產物冷卻后出現分層，取出上層清液，向剩余的固體沉淀中加入適量甲醛溶液并攪拌，使其充分反應。最后，將加壓過濾處理過的清液加入其中，靜置20 h后使混合物降溫至5 ℃，過濾掉溶液，即可得到D-泛酸鈣晶體。

4 結語

利用微通道反應器進行維生素類藥物泛酸鈣生產的過程確保了生產工藝的簡化、利于操作，實現反應過程操作的簡化和利于操控的性能。同時，實現了底物充分反應，提高了原材料的利用率，減少了副反應的發(fā)生，降低了能耗，實現了生產的綠色化。在反應過程中，應用微化工技術，實現綠色合成的新技術。微通道反應器參與化工反應，相對于傳統的批次反應工藝，其具有底物反應能力強、熱傳導性能好、底物接觸時間短、反復利用能力強、反應系統應答速度快、自動化操控便捷、安全性能優(yōu)越的特性，因此，在綠色制藥以及化工合成反應中值得廣泛應用推廣。

[參考文獻]

[1] 張健，陳礪，嚴宗誠.微通道反應器在有機合成中的應用研究[J].廣州化工，2019（12）：23-26.

[2] 劉冰，楊林濤，劉東，等.微通道技術在精細化學品合成中的應用[J].染料與染色，2018（6）：44-49.

[3] 任怡. D-泛酸鈣的合成工藝研究[D].沈陽：沈陽藥科大學，2006.

[4] 楊藝虹，張珩，楊建設.D-泛酸鈣合成技術及其進展[J].飼料工業(yè)，2004（6）：8-11.