探索淋巴結外侵犯對胃癌患者生存預后的影響（附2 386例報告）

河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科，河北 石家莊050011

世界范圍內胃癌的發(fā)病率位列惡性腫瘤第5位，死亡率居第2位［1］，而胃癌的精準分期是判斷預后和指導治療的重要依據［2-4］。在國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）及美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）提出的第8版胃癌TNM分期系統(tǒng)中，除了將腫瘤浸潤深度、陽性淋巴結數(shù)目和遠處轉移情況作為疾病登記變量外，還推薦將對癌結節(jié)及淋巴結外侵犯（extracapsular lymph node involvement，EC-LNI）同樣進行記錄［5-7］。近年來EC-LNI在胃癌中的作用也逐漸被重視，然而EC-LNI在胃癌病理學分期和評估預后中的價值少有研究。為此，本研究回顧性分析胃癌手術患者的臨床病理學資料，探討EC-LNI在胃癌患者中的預后價值，為EC-LNI陽性胃癌患者的治療策略選擇提供依據。

1 資料和方法

1.1 一般材料

收集河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院外三科自2012年1月1日—2015年1月1日行根治性手術治療的2 386例胃癌患者，病例納入標準：①術前經胃鏡咬檢病理學檢查確診為腺癌；② 能夠耐受胃大部或全胃切除的手術治療；③可獲得完整的臨床病理學資料；④ 術前未接受過新輔助化療及任何抗腫瘤治療。排除標準：①多灶性胃癌和殘胃癌；②同時存在遠處轉移的患者；③肉眼或鏡下切緣癌細胞殘留（R1/R2切除）；④ 同時合并其他腫瘤病史患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

全組患者均接受胃癌根治術且均為R0切除，術后輔助治療按TNM分期進行篩選，其中T1期高?；颊呒癟2期以上患者進行以氟尿嘧啶類為主的輔助化療，化療方案包括：XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、SOX（奧沙利鉑+替吉奧）、單藥替吉奧或單藥卡培他濱。

1.2.2 臨床病理學資料

收集患者的性別、年齡、術前血清腫瘤標志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate，CA）l9-9、CA72-4、Borrmann分型等，以及患者術后病理學資料，包括腫瘤大小、病灶位置、腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、脈管浸潤、神經浸潤、Lauren分型、pTNM分期情況及Ki-67增殖指數(shù)等。

1.2.3 隨訪

所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時間截至2020年1月1日。隨訪工作主要通過電話、門診復查、住院檢查等方式進行。醫(yī)院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標志物檢查等。

1.3 EC-LNI的判定標準［8］

在胃周轉移的淋巴結中，癌組織突破淋巴結包膜，并侵犯周圍脂肪組織，但仍具有可識別的淋巴結結構。所有EC-LNI陽性患者的病理學診斷均由2名病理科醫(yī)師閱片后予以證實。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據利用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，獨立危險因素的分析采用二元logistic回歸。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用log-rank檢驗，多因素生存分析采用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 EC-LNI與胃癌患者臨床病理學特征的關系

按照入組標準共納入2 386例胃癌患者，其中存在EC-LNI者333例（13.96%），無EC-LNI者2 053例（86.04%）。單因素分析顯示，淋巴結外侵犯與腫瘤直徑、組織學類型、Borrmann分型、浸潤深度pT分期、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、脈管瘤栓、神經受侵、Ki-67陽性率、血清腫瘤標志物CEA、CA19-9及CA72-4有關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而與患者性別、年齡、腫瘤部位不相關（P＞0.05，表1）。logistic多因素回歸分析結果顯示，腫瘤直徑大?。≒=0.010）、組織學類型（P=0.016）、腫瘤浸潤深度pT分期（P=0.011）、腫瘤pTNM分期（P=0.003）、Borrmann分型（P=0.032）、脈管瘤栓浸潤（P=0.022）是形成EC-LNI的獨立危險因素（表2）。

表1 EC-LNI與胃癌患者臨床病理學特征單因素分析Tab.1 EC-LNI and single factor analysis of clinicopathological characteristics of patients with gastric cancer(n)

表2 影響EC-LNI形成的logistic多因素分析Tab.2 Logistic multi-factor analysis of the formation of EC-LNI

2.2 EC-LNI對胃癌患者總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease-free survival，DFS）的影響

全組患者共有2 273例（95.26%）獲得完整隨訪資料，其中存在EC-LNI者323例（14.21%），無EC-LNI者1 950例（85.79%）。全組患者中位隨訪71（18～92）個月，隨訪期內1 259例（55.39%）復發(fā)轉移，1 152例（50.68%）死亡。2 273例胃癌患者5年OS、DFS分別為49.32%、44.61%，其中存在EC-LNI者5年OS為27.86%，5年DFS為25.39%，而無EC-LNI者5年OS、DFS分別為52.87%、47.79%，兩組5年OS、DFS差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，圖1A、B）。將存在EC-LNI患者按侵犯數(shù)目分為1～2個（175例）、3～4個（96例）和5個及以上（52例）3組，其5年OS分別為36.00%、22.92%和9.62%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，圖2A）；5年DFS分別為33.14%、20.83%和7.69%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，圖5A）。對腫瘤浸潤深度pT分期進行亞組分析顯示，pT2～pT4b期EC-LNI（+）胃癌患者5年OS、DFS各組之間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖2B、圖5B）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，EC-LNI（+）的pT2～pT3期胃癌患者與EC-LNI（-）的pT4a期胃癌患者的5年OS、DFS接近（43.75% vs 42.03%、42.86% vs 42.03%；43.75% vs 40.80%、41.07%vs 40.80%；P＞0.05；圖3A、B，圖6A、B）；同時EC-LNI（+）的pT4a～pT4b期胃癌患者與ECLNI（-）的pT4b期相比較，二者5年OS、DFS之間差異也均無統(tǒng)計學意義（26.51% vs 26.47%，17.65% vs 26.47%；24.10 % vs 23.53%，14.12%vs 23.53%；P＜0.05；圖4、圖7）。同時對pN分期進行分層分析顯示，pN1～pN3b期EC-LNI（+）胃癌患者5年OS、DFS各組之間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖2C、圖5C）。

圖1 EC-LNI陽性組與EC-LNI陰性組胃癌患者的生存曲線Fig.1 Survival curves of gastric cancer patients in EC-LNI positive group and EC-LNI negative group

圖2 EC-LNI陽性胃癌患者的5年OS曲線Fig.2 5-year OS curve of EC-LNI positive gastric cancer patients

圖3 EC-LNI陽性組與EC-LNI陰性組胃癌患者的5年OS曲線Fig.3 5-year OS curves of gastric cancer patients of T2,T3 and T4a subgroups in EC-LNI positive group and EC-LNI negative group

圖4 EC-LNI陽性組與EC-LNI陰性組胃癌患者的5年OS曲線Fig.4 5-year OS curves of gastric cancer patients of T4a and T4b subgroups in EC-LNI positive group and EC-LNI negative group

圖5 EC-LNI陽性胃癌患者的5年DFS曲線Fig.5 5-year DFS curves of EC-LNI positive gastric cancer patients

圖6 EC-LNI陽性組與EC-LNI陰性組胃癌患者的5年DFS曲線Fig.6 5-year DFS curves of gastric cancer patients of T2,T3 and T4a subgroups in EC-LNI positive group and EC-LNI negative group

圖7 EC-LNI陽性組與EC-LNI陰性組胃癌患者的5年DFS曲線Fig.7 5-year DFS curves of gastric cancer patients of T4a and T4b subgroups in EC-LNI positive group and EC-LNI negative group

2.3 影響EC-LNI陽性胃癌患者生存預后危險因素分析

單因素分析顯示，EC-LNI數(shù)目（P=0.001）與胃癌患者預后有關，同時年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑大小、組織學類型、Borrmann分型、腫瘤浸潤深度pT分期、有無淋巴結轉移、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、脈管瘤栓及神經受侵有無、Ki-67陽性率、血清中腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA72-4值表達情況以及術后是否化療也均與預后相關（P＜0.05，表3）。Cox多因素分析顯示，腫瘤組織學類型（P=0.013）、浸潤深度pT分期（P=0.020）、淋巴結轉移pN分期（P=0.019）、腫瘤pTNM分期（P=0.001）、脈管瘤栓有無（P=0.031）和EC-LNI數(shù)目（P=0.001）是影響患者預后的獨立危險因素，而術后輔助化療（P=0.003）是患者預后的保護性因素（表4）。

表3 影響323例EC-LNI陽性胃癌患者預后的單因素分析Tab.3 Single factor analysis of the prognosis of 323 patients with EC-LNI positive gastric cancer

表4 影響323例EC-LNI陽性胃癌患者預后的Cox回歸多因素分析Tab.4 Cox regression multivariate analysis of the prognosis of 323 patients with EC-LNI positive gastric cancer

3 討 論

在第8版AJCC/UICC胃癌TNM分期中，ECLNI與癌結節(jié)一同被列為疾病登記變量，但兩者對胃癌臨床分期的影響以及如何具體實際指導臨床工作，新版分期系統(tǒng)并未給出答案［9］。在既往研究中，癌結節(jié)定義為在胃周淋巴結引流區(qū)域內，與胃周脂肪組織相鄰，獨立存在的腫瘤結節(jié)，并且無可識別的淋巴結、淋巴管、神經或血管的結構［10］；而EC-LNI是一個與癌結節(jié)截然不同的概念，兩者之間最大的不同就是鏡下是否存在完整可識別淋巴結結構。本研究中所有患者標本均由本中心2名病理科醫(yī)師進行閱片后證實，發(fā)現(xiàn)EC-LNI發(fā)生率為13.96%，這與既往報道一致［11］。EC-LNI的成因尚未完全明確，其發(fā)生可能與淋巴結中癌細胞增殖并直接突破被膜侵入周圍軟組織或癌細胞直接轉移至淋巴結外軟組織中所致有關［12］。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生EC-LNI相關的危險因素包括腫瘤直徑、Borrmann分型、浸潤深度pT分期、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、脈管瘤栓、神經受侵、Ki-67陽性率、術前血清腫瘤標志物CA19-9、CEA及CA72-4表達情況等，與既往研究結果一致［13-14］。同時還發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑大小、組織學類型、腫瘤浸潤深度pT分期、腫瘤pTNM分期、Borrmann分型以及存在脈管瘤栓是形成EC-LNI的獨立危險因素。

EC-LNI在胃癌中較為常見，同時可能是影響患者預后的重要因素。雖然在最新版的胃癌TNM分期中未將淋巴結外侵犯納入分期系統(tǒng)，但已有多項研究證實EC-LNI與胃癌患者預后相關。Veronese等［15］系統(tǒng)性分析了9項臨床研究共納入3 250例胃癌患者的Meta分析結果顯示，ECLNI陽性患者較陰性患者具有更高的疾病相關病死率和復發(fā)率，是與預后密切相關的危險因素。也有學者［14］研究發(fā)現(xiàn)，與沒有EC-LNI的患者相比，具有EC-LNI的患者的3年OS和DFS明顯較差，同時EC-LNI還是影響預后及無病生存期的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，EC-LNI陽性患者5年OS及DFS均較陰性患者明顯降低，同時還發(fā)現(xiàn)EC-LNI個數(shù)也與胃癌患者的預后密切相關，侵犯個數(shù)≥5個是影響胃癌患者預后的獨立危險因素，這提示當發(fā)生EC-LNI時，胃癌細胞生物學行為較差，存在較強的侵襲性和及轉移性。因此，在獲取胃癌標本中可能轉移的淋巴結時，尤其是對于被膜受侵犯的淋巴結，應保留淋巴結周圍外軟組織，從而能更保持淋巴結結構的完整性，才能真實地反映患者淋巴結轉移的信息及腫瘤相關生物學行為，避免因漏診而影響后續(xù)治療方案的制定。

本研究將EC-LNI陽性的患者根據腫瘤浸潤深度的不同進行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，EC-LNI陽性的pT1～pT3期胃癌患者與EC-LNI陰性的T4a期患者的5年OS、DFS接近，但明顯優(yōu)于EC-LNI陽性的pT4a～T4b期胃癌患者，同時EC-LNI陽性的pT4a期患者預后與EC-LNI陰性的T4b期胃癌患者之間無差異。這提示我們對于pT1～pT3期胃癌患者當發(fā)生EC-LNI時均應按照pT4a期來對待，而pT4a期則應上升為pT4b期，該類患者臨床TNM分期將會上升，后續(xù)治療方案不能單純僅從pT期考慮，而應將EC-LNI這一高危因素考慮在內。進一步對淋巴結轉移不同pN分期進行亞組分析顯示，pN1～pN3b期胃癌患者5年OS、DFS差異均有統(tǒng)計學意義，這說明pN分期對于EC-LNI陽性患者具有較好的區(qū)分度，能夠很好地辨別出不同pN分期EC-LNI陽性患者的預后。本研究還發(fā)現(xiàn)，ECLNI陽性患者預后與EC-LNI數(shù)目密切相關，此外，腫瘤直徑大小、組織學類型、腫瘤浸潤深度pT分期、淋巴結轉移pN分期、腫瘤pTNM分期、脈管瘤栓有無也是影響患者預后的獨立危險因素，同時，術后行輔助化療是其保護性因素，因此對pTNM分期為Ⅰ期的EC-LNI陽性者，術后進行輔助化療也是必要的。

綜上所述，胃癌中EC-LNI存在與腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、脈管瘤栓等多種因素相關。同時EC-LNI的狀態(tài)及侵犯的個數(shù)還與患者預后密切相關。