2012-2017年?yáng)|莞市手足口病流行趨勢(shì)及其病原體致病特征變化分析

郭德康 張建文

摘要：目的：分析2012-2017年?yáng)|莞市手足口病流行趨勢(shì)、EV71病毒感染后患者臨床特征、疾病表現(xiàn)形式、逐年演變過(guò)程以及患者血清IL-6變化趨勢(shì)。方法：（1）回顧性整理2012-2017年我院收治的EV71病毒陽(yáng)性患者，對(duì)流行病學(xué)、病毒分類(lèi)、臨床特征等進(jìn)行分類(lèi)總結(jié)，列舉出主要臨床特征并以2年為一個(gè)時(shí)段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。（2）每個(gè)時(shí)段隨機(jī)抽取80例EV71陽(yáng)性患者，采集外周靜脈血血清，檢測(cè)IL-6平均濃度的變化。結(jié)果：（1）2012至2013年我院手足口病累計(jì)住院635人;2014至2015年460人;2016至2017年225人，患病人數(shù)呈現(xiàn)逐年減少趨勢(shì)。12-13年EV71和COXa16病毒檢出率分別為32.3%、13.5%;14-15年兩種病毒檢出率分別為27.8%、12.6%;16-17年兩種病毒檢出率分別為20.0%、13.3%，EV71病毒感染仍占手足口病患者的大多數(shù)，但檢出率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)。（2）手足口病有明顯的季節(jié)性，每年的4、5月份以及8、9、10月份均出現(xiàn)兩個(gè)流行高峰。兩個(gè)高峰期住院人數(shù)占全年住院人數(shù)的3/4。（3）EV71感染患兒以發(fā)熱、皮疹為主要臨床特點(diǎn);EV71感染患兒發(fā)熱的天數(shù)逐漸縮短，發(fā)熱患兒人數(shù)逐漸下降。驚跳、出冷汗、嘔吐、高血糖等特征與重癥患兒密切相關(guān)，隨著年份推移，上述癥狀的發(fā)生率逐年下降。使用呼吸機(jī)人數(shù)、腦炎患病人數(shù)也逐年下降。（4）該病毒感染所致手足口病發(fā)生率逐年下降，皰疹性咽峽炎以及單一發(fā)熱、上感、肺炎等疾病的發(fā)生率逐年升高，病毒感染后疾病表現(xiàn)形式逐漸多樣化。（5）EV71感染患兒血清IL-6濃度逐年降低。每?jī)蓚€(gè)時(shí)間段組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：2012-2017年，東莞市手足口病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì);并且EV71病毒感染率也有下降;重癥、危重癥患兒、腦炎患兒、嚴(yán)重肺部損害患兒的人數(shù)逐年減少，但病毒感染后疾病表現(xiàn)形式更加多樣化。因廣東省自身氣候特點(diǎn)，每年手足口病仍呈現(xiàn)季節(jié)分布。

關(guān)鍵詞：手足口病，EV71病毒;臨床特征;IL-6

【中圖分類(lèi)號(hào)】R181.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? 【文章編號(hào)】1673-9026（2020）11-206-03

手足口?。℉and foot and mouth disease，HFMD）是一種由腸道病毒感染引起的傳染病，因其在2008年后在全國(guó)范圍內(nèi)爆發(fā)流行，成為近些年我國(guó)兒童傳染性疾病致死的主要原因之一。重型或危重型多由EV71、COXa16感染引起[1]，其中EV71病毒感染占大多數(shù)。EV71病毒是人腸道病毒的一種，可引起心肌炎、肺水腫、腦炎等，病死率高[2]。我國(guó)每年手足口病流行有一定的季節(jié)性及區(qū)域聚集特點(diǎn)。廣東省因其氣候原因成為手足口病高發(fā)省份，東莞市因人口密集性大、流動(dòng)性大等原因，每年手足口病的發(fā)病率居全國(guó)地級(jí)市前列。為了解東莞市手足口病的病原學(xué)及流行特征，本研究對(duì)東莞市人們醫(yī)院手足口住院專(zhuān)區(qū)2012 年至2017年收治的手足口病患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象：

我院為東莞市重點(diǎn)收治該病的指定醫(yī)院并設(shè)立了手足口專(zhuān)區(qū)，收集我院手足口病專(zhuān)區(qū)2012年至2017年收治的手足口病病例，以每2年劃分為一個(gè)時(shí)間段劃分為3個(gè)時(shí)間段，對(duì)流行季節(jié)、患病人數(shù)、病原學(xué)方面、EV71感染情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)EV71病毒陽(yáng)性患者，各組性別、年齡、身高、體重比較無(wú)顯著性差別（P > 0.05）。

診斷、治愈標(biāo)準(zhǔn)參照2010年版《手足口病診療指南》[3]，病原學(xué)檢測(cè)根據(jù)大便EV71病毒/柯薩奇病毒DNA檢測(cè)陽(yáng)性確診;腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《兒科學(xué)第八版》或者腦脊液分離出EV71病毒即可確診;高血壓標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)青少年血壓參照標(biāo)準(zhǔn)》：大于3次測(cè)量收縮壓或舒張壓大于同性別、年齡和身高的兒童青少年血壓的第95百分位數(shù)。排除飲食等致血糖升高因素，我們選取血糖>8.3mmol/L為血糖升高。

1.2 方法

血壓、血糖監(jiān)測(cè)至少為患病期3次以上不同時(shí)間的數(shù)值;病原學(xué)檢測(cè)標(biāo)本為患病期患兒肛試子的病毒DNA檢測(cè)。血清學(xué)檢測(cè)：抽采患者外周靜脈血2-3ml，置于EDTA抗凝管中，離心后取上清液置-70℃冰箱保存，檢測(cè)IL-6采用雙抗體夾心ELISA法，進(jìn)口試劑盒由德國(guó)RayBio公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，分組資料中計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn);檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病概況及病毒檢出情況 ?2012至2013年我院手足口病累計(jì)住院635人;2014至2015年累計(jì)住院460人;2016至2017年累計(jì)住院225人，住院人數(shù)呈現(xiàn)逐年減少趨勢(shì)。12-13年EV71、COXa16、兩種病毒合并感染檢出率分別為32.3%、13.5%、3.6%;14-15年EV71及COXa16病毒檢出率分別為27.8%、12.6%、3.5%;16-17年EV71病毒及COXa16病毒檢出率分別為20.0%、13.3%、5.3%，EV71病毒感染者仍占住院患者的大多數(shù)，但檢出率呈現(xiàn)逐年下降趨勢(shì)（表1）。

2.2 流行病學(xué)特征 ?手足口病有明顯的季節(jié)性，每年的4、5月份以及8、9、10月份均出現(xiàn)兩個(gè)流行高峰。以12-13年為例，4、5月份住院患兒188余人，8、9、10月住院患者260，兩個(gè)高峰期住院人數(shù)占全年住院人數(shù)的3/4，其余年份占比大體相同（圖1）。

2.3 EV71病毒陽(yáng)性手足口病臨床特征變化 ?選取每一時(shí)期EV71病毒陽(yáng)性的手足口病患者，對(duì)其主要體征進(jìn)行分析：EV71感染患兒仍以發(fā)熱、皮疹為主要臨床特點(diǎn)：3個(gè)年度分組皮疹出現(xiàn)人數(shù)（發(fā)生率）分別為91.7%、95.3%、86.7%，皮疹發(fā)生率隨年度改變無(wú)顯著變化;發(fā)熱>3天人數(shù)（發(fā)生率）分別為80.5%、53.1%、33.3%，顯示隨著年度增加，EV71感染患兒發(fā)熱的時(shí)間逐漸縮短，發(fā)熱患兒人數(shù)逐漸下降。驚跳、出冷汗、嘔吐、高血糖每年發(fā)生率雖然不高，上述癥狀的發(fā)生率也呈現(xiàn)逐年下降變化趨勢(shì)。其中與危重癥相關(guān)的使用呼吸機(jī)人數(shù)、腦炎患病人數(shù)也呈現(xiàn)逐年下降（表2）。

2.4 EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病，12至13年，EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病發(fā)生率最高的分別為手足口?。?7.7%）、皰疹性咽峽炎（19.1%）、單一發(fā)熱>3天（7.3）;14至15年，EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病發(fā)生率最高的分別為手足口?。?1.2%）、皰疹性咽峽炎（22.7%）、單一發(fā)熱>3天（9.3）;16至17年，EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病發(fā)生率最高的分別為皰疹性咽峽炎（37.0%）、手足口?。?0.8%）、單一發(fā)熱>3天（11.5%），隨著年份推移，該病毒感染所致手足口病發(fā)生率逐年下降，皰疹性咽峽炎以及單一發(fā)熱、上感、肺炎等疾病的發(fā)生率逐年升高，病毒感染后疾病表現(xiàn)形式逐漸多樣化（表3）。

2.5 血清IL-6變化 ?12-13年80例EV71陽(yáng)性患兒血清IL-6平均濃度為;14-15年80例EV71陽(yáng)性患兒血清IL-6平均濃度為;16-17年80例EV71陽(yáng)性患兒血清IL-6平均濃度為?？傮w上患兒血清濃度逐年降低。每?jī)蓚€(gè)時(shí)間段組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05，表4）。

3 討論

東莞市是廣東省外來(lái)人口最多的城市之一，外來(lái)人口約占總?cè)丝诘娜种?，人口密度大、流行性?qiáng)，外來(lái)兒童周?chē)h(huán)境衛(wèi)生狀況欠佳，使得東莞市自2008年手足口病流行以來(lái)，每年發(fā)病人數(shù)在全國(guó)范圍處于前列。鑒于每年流行期間住院患者人數(shù)較多，東莞市在多年前已劃定了全市收治該病的定點(diǎn)醫(yī)院，我院為主要的定點(diǎn)醫(yī)院之一，并設(shè)立手足口病專(zhuān)區(qū)。通過(guò)對(duì)近些年來(lái)數(shù)據(jù)分析顯示，手足口病成為每年患病人數(shù)最多的小兒傳染病，每年流行有明顯的季節(jié)性分布。從全國(guó)范圍來(lái)看，春夏季為高發(fā)季節(jié)[4-5]，4-6月為發(fā)病高峰。而東莞市每年有兩個(gè)流行高峰期，4、5月份為第一個(gè)流行高峰期，與全國(guó)情況大致相同，8-10月份為第二個(gè)流行高峰期。我們分析致手足口的病毒喜好濕熱環(huán)境，而廣東省每年春秋季節(jié)為陰雨季，導(dǎo)致病毒容易繁殖傳播。研究發(fā)現(xiàn)多種病毒可引起手足口病，而腸道病毒EV71感染是引起重癥手足口病的主要病原體。由EV71引起的傳染病，簡(jiǎn)稱(chēng)為EV71，可引起手、足、口腔等部位的皰疹，個(gè)別患者可引起心肌炎、肺水腫、無(wú)菌性腦膜腦炎等并發(fā)癥。其中以手足口癥及泡疹性咽峽炎最為常見(jiàn)。自2008年疫情在我國(guó)多個(gè)省市爆發(fā)以來(lái)，之后每年均有散發(fā)或流行。本資料顯示：12-13年EV71病毒檢出率分別為32.3%;14-15年EV71病毒檢出率分別為27.8%;16-17年EV71病毒檢出率20.0%，EV71病毒感染仍占住院患者的大多數(shù)，但檢出率逐年下降。尤其目前針對(duì)該病毒的疫苗已問(wèn)世[6]，未來(lái)其對(duì)嬰幼兒的影響將越來(lái)越小。

在世界各地EV71流行感染中，EV71感染引起的主要臨床表現(xiàn)、重癥病人各種并發(fā)癥的發(fā)生率、 死亡率存在著較大的差異。 既往文獻(xiàn)描述EV71感染的重癥患兒往往都經(jīng)歷了≥3天的發(fā)熱，體溫>38.5℃的反復(fù)高熱，具有嗜睡和肌陣攣的癥狀，出現(xiàn)以嗜中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞增多和高血糖，肢體抖動(dòng)，易驚，呼吸、心率、血壓等改變。發(fā)熱和皮疹是手足口病最主要的兩大癥狀。 通過(guò)我們多年來(lái)總結(jié)，EV71感染的主要臨床特征為發(fā)熱與皮疹，與其他文獻(xiàn)描述一致，與病情嚴(yán)重性有關(guān)的主要特征包括高熱>3天、高血壓、高血糖、驚跳、出冷汗、嘔吐等。最嚴(yán)重的并發(fā)癥為顱內(nèi)感染與神經(jīng)源性肺水腫、肺出血，該類(lèi)患兒需要呼吸機(jī)支持治療。本資料顯示，EV71病毒感染皮疹出現(xiàn)率近年來(lái)無(wú)明顯改變，約三分之二以上患兒出現(xiàn)皮疹，包括口腔皰疹、手足皮疹，可單一或共同出現(xiàn)，成為診斷該病的最主要臨床特征。自2012年以來(lái)，EV71病毒感染后發(fā)熱天數(shù)逐漸減少，高血壓、高血糖的患兒比例下降，出現(xiàn)驚跳、出冷汗、嘔吐、腦炎的患兒比例下降，均提示該病毒引起重癥患兒數(shù)量逐漸減少，病毒致病力下降。EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病，12至13年，EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病發(fā)生率最高的分別為手足口病、皰疹性咽峽炎、單一發(fā)熱>3天;16至17年，EV71病毒陽(yáng)性相關(guān)疾病發(fā)生率最高的分別為皰疹性咽峽炎、手足口病、單一發(fā)熱>3天，由此可見(jiàn)，手足口病已不是EV71感染后最常見(jiàn)疾病，該病毒感染所致皰疹性咽峽炎、單純發(fā)熱該患者越來(lái)越多，而最近兩年病毒感染后各約有10%患者以上呼吸道感染、肺炎為主要表現(xiàn)形式，提示病毒感染后疾病表現(xiàn)形式逐漸多樣化。

越來(lái)越多的研究證實(shí)[7-8]在EV71病毒導(dǎo)致的機(jī)體損害是由多種細(xì)胞因子共同參與的結(jié)果。IL-6是一種多效性的細(xì)胞因子，具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)及機(jī)體造血等多種功能，并在機(jī)體的抗感染免疫反應(yīng)中起重要作用。通常情況下正常人血清中含有微量IL-6，在炎癥、感染和某些腫瘤等情況下血清中IL-6的含量會(huì)有不同程度上升。在病理情況下，IL-6可使炎癥反應(yīng)放大和持續(xù)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷，造成組織損害及加重病情發(fā)展，我們既往的研究顯示[9]，EV71病毒感染患兒血清多種細(xì)胞因子水平升高，并且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本資料顯示近些年EV71陽(yáng)性患兒血清IL-6濃度逐漸降低，也可認(rèn)為是病毒致病能力逐漸下降。

EV71病毒的致病性雖然逐年減輕，但不可否認(rèn)，該病毒在未來(lái)仍存在一定的影響，病毒的傳染性仍很強(qiáng)，目前仍是兒童常見(jiàn)傳染病之一。因此該病的防控仍不能放松，患兒一旦出現(xiàn)上述臨床疾病，應(yīng)當(dāng)將及早行EV71病毒檢測(cè)，可為臨床診斷以及制定預(yù)防控制措施提供依據(jù)。

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基金項(xiàng)目：東莞市科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目，編號(hào)2011105102009

作者簡(jiǎn)介：郭德康 男 大學(xué)本科，副主任醫(yī)師，畢業(yè)于廣東醫(yī)科大學(xué)，從事兒科工作20年，熟悉兒科常見(jiàn)病的診治，對(duì)兒科急危重病的搶救有豐富的經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)兒科消化道及呼吸道疾病的診療。