醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在注冊審評中的應(yīng)用研究

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 審評二部，北京 100081

引言

醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用幾乎貫穿于醫(yī)療器械產(chǎn)品的整個生命周期，不僅為產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營和使用提供了參考和依據(jù)，更為統(tǒng)一的監(jiān)督管理提供了便利。注冊審評是醫(yī)療器械監(jiān)督管理的一個重要環(huán)節(jié)，只有有效、合理的利用醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)才能提升注冊審評質(zhì)量和效率。

1 醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)

《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第二條中明確指出“醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)，是指由國家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)職責(zé)組織制修訂，依法定程序發(fā)布，在醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、監(jiān)督管理等活動中遵循的統(tǒng)一的技術(shù)要求”[1]。醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品的整個生命周期，是各個活動中遵循的統(tǒng)一的技術(shù)要求。大部分標(biāo)準(zhǔn)是針對一類產(chǎn)品或特定內(nèi)容制定的通用要求。企業(yè)在研制及生產(chǎn)醫(yī)療器械的過程中采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的要求，是控制產(chǎn)品風(fēng)險、保證產(chǎn)品安全性及有效性的基本手段之一。

2 國際上醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

2.1 美國

《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇861部分明確指出標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用可以為醫(yī)療器械的安全和有效提供合理必要的保證[2]。美國FDA采用“自愿性標(biāo)準(zhǔn)管理體制”，共識標(biāo)準(zhǔn)自愿采納[3]。

一般而言，使用共識標(biāo)準(zhǔn)對于醫(yī)療器械上市前提交材料并不是一個強制性的要求。注冊人可以選擇采用適用的共識標(biāo)準(zhǔn)，也可以選擇其他方式解決與驗證相關(guān)問題。但適當(dāng)有效采納共識標(biāo)準(zhǔn)有助于提交注冊申請材料的簡化。共識標(biāo)準(zhǔn)在注冊審評中不具有強制性，是論證產(chǎn)品受益-風(fēng)險時可以部分參考引用的指導(dǎo)性文件[4]。

美國FDA發(fā)布的《自愿共識標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療器械注冊申請中的合理使用指南草案》中指出：自愿共識標(biāo)準(zhǔn)是行業(yè)與FDA工作人員的寶貴資源[5]。共識標(biāo)準(zhǔn)的使用可以提高產(chǎn)品的可預(yù)測性，促進上市前審評的合理化，并有助于提出明確的監(jiān)管期望，更好地推進產(chǎn)品安全、有效的進入市場。且共識標(biāo)準(zhǔn)的使用為統(tǒng)一產(chǎn)品安全性和有效性的評價提供了參考，有助于促進國際監(jiān)管的協(xié)調(diào)一致[6]。

使用共識標(biāo)準(zhǔn)是上市前提交材料非常重要的一部分，但單純使用共識標(biāo)準(zhǔn)并不足以證明產(chǎn)品滿足美國上市或進行試驗的所有要求[7]。《共識標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可和使用指南》中指出：共識標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用得當(dāng)可以簡化上市前審查流程，減少所需提交的文件數(shù)量。當(dāng)提交人未合理使用共識標(biāo)準(zhǔn)的時候，審核人員有必要要求提交人提交額外信息以解決存在的問題。提交人對共識標(biāo)準(zhǔn)的不當(dāng)使用也可能會導(dǎo)致其未提供對審評產(chǎn)品有意義且充分的信息，這樣反而會阻礙FDA對提交材料的審核，所以共識標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有效、合理應(yīng)用[8]。

2.2 歐盟

歐盟醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理體系由指令、協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)以及符合性評估程序組成[9]。歐盟指令規(guī)定的是產(chǎn)品的基本要求；協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)則是規(guī)定符合指令基本要求的技術(shù)規(guī)范，如果產(chǎn)品滿足相關(guān)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，即可推斷該產(chǎn)品符合相應(yīng)指令規(guī)定的基本要求；符合性評估程序是指直接或間接用來確定產(chǎn)品是否達到技術(shù)法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)要求的任何程序。產(chǎn)品評定合格后加貼CE標(biāo)志，可在歐盟市場內(nèi)自由流通[10]。

醫(yī)療器械上市必須經(jīng)過符合性評估程序，以證明產(chǎn)品滿足指令的基本要求。技術(shù)文件是申請CE認(rèn)證的制造商向CE認(rèn)證機構(gòu)提交的一份重要文件，它是認(rèn)證機構(gòu)審核發(fā)證的重要依據(jù)。CE技術(shù)文件中需要列出符合標(biāo)準(zhǔn)的清單。

為了便于制造商符合指令基本要求的規(guī)定，指令應(yīng)借助于協(xié)調(diào)化的歐洲標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)的參考信息公布于官方刊物上。符合標(biāo)準(zhǔn)即可以認(rèn)為符合相應(yīng)的基本要求，盡管基本要求是強制的，標(biāo)準(zhǔn)的使用仍然是自愿的。指令只規(guī)定了基本要求，詳細(xì)的技術(shù)規(guī)范和定量指標(biāo)則由相關(guān)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[11]。

歐洲議會和理事會指令《關(guān)于技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化和法規(guī)領(lǐng)域制定信息規(guī)則程序》（98/34/EC）中對有關(guān)協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的制定進行了規(guī)范。98/34/EC指令定義歐洲標(biāo)準(zhǔn)為歐洲標(biāo)準(zhǔn)組織采納的可以重復(fù)或者持續(xù)適用的非強制的技術(shù)規(guī)范。根據(jù)歐洲標(biāo)準(zhǔn)組織的內(nèi)部規(guī)定，歐洲標(biāo)準(zhǔn)必須轉(zhuǎn)化為其成員國的國家標(biāo)準(zhǔn)。

歐盟主要采用政府主導(dǎo)的“半自愿性標(biāo)準(zhǔn)管理體制”，在政府主導(dǎo)層面保證了產(chǎn)品的安全和有效，同時鼓勵企業(yè)在達到標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自由采用標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 日本

日本負(fù)責(zé)審查醫(yī)療器械的機構(gòu)是PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency），即藥品醫(yī)療器械綜合管理機構(gòu)[12]。日本按照風(fēng)險等級從低到高將醫(yī)療器械分為了四類。其中，第I類醫(yī)療器械被認(rèn)為是一般醫(yī)療器械，無需批準(zhǔn)，直接向PMDA提交備案；第II類醫(yī)療器械被認(rèn)為是管理類醫(yī)療器械；第III、IV類醫(yī)療器械被認(rèn)為是高度管理類醫(yī)療器械。有認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的管理類醫(yī)療器械和高度管理類醫(yī)療器械向厚生省認(rèn)證的注冊認(rèn)證機構(gòu)提交認(rèn)證申請。無認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)的管理類醫(yī)療器械和高度管理類醫(yī)療器械由PMDA審查。認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)由行政告示規(guī)定，認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)基本引用日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。近年來為推進與國際標(biāo)準(zhǔn)（ISO/IEC標(biāo)準(zhǔn)）的整合化，日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)不斷進行制定和修訂[13]。

厚生勞動省告示第122號文件中引入了全球協(xié)調(diào)工作小組（Global Harmonization Task Force，GHTF）發(fā)布的基本原則（GHTF/SG1/N41R9:2012，Essential principles），在進行醫(yī)療器械的制造銷售批準(zhǔn)（認(rèn)證）申請及備案時，申請人必須證明醫(yī)療器械與基本原則的符合性?；驹瓌t類似于中國醫(yī)療器械注冊申報中的《安全有效基本要求清單》，在對基本原則的適用性逐項確認(rèn)時，通常使用認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)[14]。

3 新法規(guī)下醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在注冊審評中的應(yīng)用

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》指明“醫(yī)療器械注冊是食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程”[15]。注冊審評是對擬上市產(chǎn)品進行系統(tǒng)評價，通過其安全性、有效性的研究及其結(jié)果來判斷其收益和風(fēng)險是否可以接受，來決定是否允許其上市的過程[16]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的醫(yī)療器械注冊申報資料要求十二項具體包括：申請表、證明性文件、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、綜述資料、研究資料、生產(chǎn)制造信息、臨床評價資料、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品注冊檢驗報告、說明書和標(biāo)簽樣稿以及符合性聲明[17]。

申報資料中“3醫(yī)療器械安全有效基本要求清單”是一個總領(lǐng)性文件，其他資料是其關(guān)聯(lián)的證據(jù)，來保證全面的評價產(chǎn)品的安全性和有效性[18]。標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用貫穿于多個部分，比如：醫(yī)療器械安全有效基本要求清單、研究資料、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料、產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品注冊檢驗報告、說明書和標(biāo)簽樣稿等資料。這些資料的形成均離不開相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范和參考，標(biāo)準(zhǔn)間接為注冊審評中系統(tǒng)性評價產(chǎn)品的安全、有效發(fā)揮作用，是醫(yī)療器械注冊審評的重要參考[19]。

3.1 新法規(guī)中標(biāo)準(zhǔn)的定位

《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第四條指出“醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)按照其效力分為強制性標(biāo)準(zhǔn)和推薦性標(biāo)準(zhǔn)”[1]?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理條例》第六條規(guī)定“醫(yī)療器械產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械強制性國家標(biāo)準(zhǔn)；尚無強制性國家標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)當(dāng)符合“醫(yī)療器械強制性行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)”[20]與條例配套的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第五十五條第（二）款明確規(guī)定的“（二）醫(yī)療器械強制性標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)修訂，該醫(yī)療器械不能達到新要求的，不予延續(xù)注冊”[15]。綜上可見，滿足強制性標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品注冊的最基本要求。

《醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》第十五條規(guī)定“醫(yī)療器械研制機構(gòu)、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和使用單位應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)療器械強制性標(biāo)準(zhǔn)。鼓勵醫(yī)療器械研制機構(gòu)、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和使用單位積極研制和采用醫(yī)療器械推薦性標(biāo)準(zhǔn)，積極參與醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作，及時向有關(guān)部門反饋醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)實施問題和提出改進建議”。第二十六條明確“醫(yī)療器械推薦性標(biāo)準(zhǔn)被法律法規(guī)、規(guī)范性文件及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求引用的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)強制執(zhí)行”[1]。上述條款明確了推薦性標(biāo)準(zhǔn)如適用則鼓勵采用，同時明確推薦性標(biāo)準(zhǔn)在被法律法規(guī)、規(guī)范性文件及經(jīng)注冊或者備案的產(chǎn)品技術(shù)要求引用后應(yīng)強制執(zhí)行[21]。

除了在制定法律法規(guī)、規(guī)范性文件中已經(jīng)采納的標(biāo)準(zhǔn)外，研究資料、產(chǎn)品風(fēng)險分析資料和產(chǎn)品技術(shù)要求均是企業(yè)自主制定的。這些資料的形成必須滿足強制性國標(biāo)和行標(biāo)的要求，同時鼓勵采用推薦性標(biāo)準(zhǔn)中適用部分。其中產(chǎn)品技術(shù)要求制定應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點力求充分反映產(chǎn)品的性能、安全，有適用強制性標(biāo)準(zhǔn)和推薦性標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)考慮采納，不采用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容應(yīng)給出等效方法，來論證產(chǎn)品的安全性和有效性[22-23]。對于新產(chǎn)品或含有新功能產(chǎn)品，尚無標(biāo)準(zhǔn)可供參考的也應(yīng)按照產(chǎn)品的特點制定相關(guān)要求和試驗方法來控制產(chǎn)品風(fēng)險[24]。注冊審評中也會根據(jù)審評經(jīng)驗和產(chǎn)品特點對強制性標(biāo)準(zhǔn)要求外的性能和安全方面提出要求。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)對安全有效性的貢獻

醫(yī)療器械沒有絕對安全，所謂的“安全”是相對“風(fēng)險”而言，即經(jīng)過風(fēng)險評估后剩余風(fēng)險可接受或“收益”>“風(fēng)險”。醫(yī)療器械的復(fù)雜性、多樣性決定了不可能單純靠標(biāo)準(zhǔn)的組合應(yīng)用來完全控制其風(fēng)險，需要結(jié)合產(chǎn)品自身特點考慮標(biāo)準(zhǔn)未能涵蓋和控制的風(fēng)險[25]。例如，對于治療類強激光設(shè)備，在評價其臨床應(yīng)用的安全時，即使符合標(biāo)準(zhǔn)GB9706.1、GB7247.1、GB9706.20、YY0505的要求也不能完全保證臨床應(yīng)用的安全性，還需通過研究驗證、體系控制、動物試驗和臨床試驗等量效關(guān)系研究來確定合適的治療參數(shù)來保證臨床的安全。醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)中的性能指標(biāo)也僅是產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的參考值最低要求，是否能保證有效性還需要結(jié)合產(chǎn)品自身特點、臨床數(shù)據(jù)和其他研究資料進行驗證確認(rèn)。符合標(biāo)準(zhǔn)只證明規(guī)定的某些性能或安全要求基本滿足，但是否能滿足臨床預(yù)期、產(chǎn)品是否受益大于風(fēng)險，還需要對產(chǎn)品進行系統(tǒng)性評估。由此可知，符合標(biāo)準(zhǔn)是保障產(chǎn)品安全有效的必要條件而非充分條件[26]。

標(biāo)準(zhǔn)是評價安全有效的必要組成，但并不是滿足標(biāo)準(zhǔn)就可以證明安全有效[27]。標(biāo)準(zhǔn)不僅不能完全涵蓋非臨床部分的安全性、有效性評價，更不能代替臨床部分的安全性、有效性評價[28]。所以正確的認(rèn)識標(biāo)準(zhǔn)的作用，才能更好地指導(dǎo)產(chǎn)品的注冊審評。

4 標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用建議

標(biāo)準(zhǔn)雖然在注冊資料中不是直接體現(xiàn)，但是標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用貫穿于產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督的各個方面。參考國際上審評對標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用經(jīng)驗，為了更好地服務(wù)于產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和監(jiān)管的需求，對標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用提出以下建議。

（1）正確定位標(biāo)準(zhǔn)，合理應(yīng)用。標(biāo)準(zhǔn)是貫穿于產(chǎn)品全生命周期的，是保障產(chǎn)品安全、有效的基礎(chǔ)。在產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)階段就應(yīng)全面考慮標(biāo)準(zhǔn)的適用性，更好發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)對于產(chǎn)品的積極作用，而不是僅作為驗證和監(jiān)督的一個工具。

（2）正確認(rèn)識標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)審評中作用。滿足標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品安全有效的必要條件，但不是充分條件。產(chǎn)品的安全有效性需要全面科學(xué)的分析產(chǎn)品的安全性和有效性。標(biāo)準(zhǔn)的合理應(yīng)用可以作為評價分析中強有力的證據(jù)，大大提高非臨床部分評價的工作效率。

（3）標(biāo)準(zhǔn)有自身的局限性，不能過分依賴[29]。我國目前標(biāo)準(zhǔn)覆蓋面不全，且存在滯后現(xiàn)象。許多高風(fēng)險、新技術(shù)產(chǎn)品沒有相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。這就需要監(jiān)管部門和企業(yè)投入更多的資源來為這類產(chǎn)品的安全、有效進行研究論證。

（4）正確對待強制性標(biāo)準(zhǔn)和推薦性標(biāo)準(zhǔn)。推薦性標(biāo)準(zhǔn)并非不重要，其也是論證產(chǎn)品安全有效的一個重要方面。建立產(chǎn)品為主導(dǎo)的意識，使標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)于產(chǎn)品、服務(wù)于技術(shù)交流以及產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。不是簡單的按強制性標(biāo)準(zhǔn)和推薦性標(biāo)準(zhǔn)來決定標(biāo)準(zhǔn)的地位和應(yīng)用。

5 總結(jié)

醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)療器械注冊審評中發(fā)揮著重要作用，但不是產(chǎn)品注冊審評的全部。正確認(rèn)識醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)與注冊審評的關(guān)系才能更好地應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，提升注冊審評的質(zhì)量和效率。