慢性腎臟病腎性貧血的治療進(jìn)展

宋亦琪，任偉

[中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)腎內(nèi)科，合肥 230001]

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為影響全球公共健康的主要疾病之一[1]。腎性貧血是CKD患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，隨著CKD病情進(jìn)展，其發(fā)病率也隨之升高[2]，在維持性血液透析患者中可高達(dá)61.2%[3]。研究證實(shí)，貧血不僅是CKD患者發(fā)生心血管事件(CVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，而且增加CKD患者全因死亡率[5]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

值得注意的是，目前我國(guó)對(duì)于慢性腎臟病患者腎性貧血的關(guān)注度及治療達(dá)標(biāo)率尚不理想。據(jù)2011年上海市透析登記報(bào)告，僅有40.2%的患者血紅蛋白(Hb)可達(dá)100～120 g/L[6]。2016年一項(xiàng)在上海開(kāi)展的多中心橫斷面調(diào)查研究提示[2]，約22.7%的非透析患者在Hb低于70 g/L時(shí)才進(jìn)行糾正貧血的治療。腎性貧血的治療對(duì)于提高CKD患者的生活質(zhì)量、改善長(zhǎng)期預(yù)后有著重要的意義，是CKD患者管理中不可或缺的一部分。

1 腎性貧血的定義及診斷

貧血是指外周血紅蛋白、紅細(xì)胞數(shù)和(或)紅細(xì)胞比容低于正常下限的臨床狀態(tài)。腎性貧血?jiǎng)t被定義為各種腎臟病致腎功能下降時(shí)，腎臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成減少及血漿中一些毒性物質(zhì)干擾紅細(xì)胞生成并縮短其壽命而導(dǎo)致的貧血[7]。根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)所發(fā)布的指南，對(duì)于居住于海平面水平地區(qū)的成年人，男性Hb<130 g/L，女性Hb<120 g/L，即可診斷為貧血[8]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)與世界衛(wèi)生組織(WHO)所提出的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)相接近。

2 腎性貧血的治療靶目標(biāo)及監(jiān)測(cè)頻率

盡管2004年開(kāi)展的DOPPS研究表明，Hb每升高10 g/L,CKD患者的死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低10%及12%[9];但是近年多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，充分糾正CKD患者的貧血似乎并不能帶來(lái)絕對(duì)獲益。一項(xiàng)在糖尿病腎病非透析患者中開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照研究表明，應(yīng)用紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)將Hb升至130 g/L以上的患者，較Hb維持在90 g/L及更低水平的患者，其腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=1.92，95%CI:1.38～2.68,P<0.001)，而在CVD發(fā)生率、腎功能進(jìn)展、死亡等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。CHOIR研究亦顯示維持較高Hb水平與CVD及卒中密切相關(guān)[11]。對(duì)于腎性貧血的治療靶目標(biāo)，KDIGO指南建議：對(duì)于所有成人患者，不建議應(yīng)用ESAs將血紅蛋白升高至>130 g/L[8]，然而對(duì)于Hb靶目標(biāo)的下限，則未給出具體的數(shù)值建議，僅提及對(duì)于成人透析患者當(dāng)Hb處于90～100 g/L時(shí)啟動(dòng)ESAs治療。需要注意的是，將Hb維持在115～130 g/L的獲益及風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)大型臨床研究的證實(shí)，在實(shí)際的臨床工作中，治療靶目標(biāo)需根據(jù)患者的癥狀、并發(fā)癥、透析治療方式、年齡等進(jìn)行調(diào)整，多在110～120 g/L之間[12]。

在腎性貧血患者的治療管理中，避免Hb波動(dòng)是極為重要的一環(huán)。多項(xiàng)研究表明，Hb波動(dòng)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素[13]。2007年一項(xiàng)納入34 963名血液透析患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)其Hb的標(biāo)準(zhǔn)差每增高10 g/L，其死亡風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加33%，即Hb的波動(dòng)幅度越大，發(fā)生不良預(yù)后的可能性也越大[14]。另一項(xiàng)2010年在歐洲透析人群開(kāi)展的回顧性研究雖然并未證實(shí)Hb的波動(dòng)幅度與全因死亡率相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)對(duì)于Hb持續(xù)低于110 g/L的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.34倍[15]。因此，定期監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平，并據(jù)此及時(shí)調(diào)整治療方案是有效治療的前提。其檢測(cè)頻率依據(jù)是否透析、透析方式、有無(wú)貧血和ESAs的使用情況而定[7]。KDIGO指南[8]對(duì)于Hb隨訪頻率做了細(xì)化，包括：①對(duì)于無(wú)貧血患者，CKD 1～3期至少每年檢測(cè)1次，CKD 4～5期的未透析患者至少每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次；②對(duì)于已透析患者，無(wú)貧血?jiǎng)t至少每3個(gè)月隨訪1次，有貧血?jiǎng)t應(yīng)每月至少1次；③對(duì)于正在接受ESAs治療的CKD患者，初始治療階段應(yīng)保持每月1次，維持治療期間非透析患者每3個(gè)月至少監(jiān)測(cè)1次，透析患者則應(yīng)每月監(jiān)測(cè)1次。2018年我國(guó)腎性貧血診斷與治療專家共識(shí)[7]所提出的監(jiān)測(cè)頻率與之一致。

3 腎性貧血的治療

3.1 鐵劑治療 鐵吸收及利用障礙是腎性貧血的重要發(fā)病機(jī)制之一[16]。以鐵調(diào)素為代表的激素在鐵代謝中起重要的作用[17]。鐵調(diào)素主要由肝臟產(chǎn)生，通過(guò)結(jié)合腸上皮細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白減少鐵向血漿轉(zhuǎn)運(yùn)。在CKD患者中，EPO的減少、炎性因子的聚集、腎臟排泄能力下降、鐵負(fù)荷均可促進(jìn)鐵調(diào)素的過(guò)度表達(dá)[18]，最終抑制腸道對(duì)鐵的吸收、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)鐵阻滯，導(dǎo)致Hb合成減少。

隨著ESAs開(kāi)始在臨床廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)循證證據(jù)表明補(bǔ)充鐵劑對(duì)于降低ESAs劑量、提高ESAs反應(yīng)性及增加Hb的穩(wěn)定性有著重要的作用[19]，指南推薦，在開(kāi)始鐵劑治療前，應(yīng)先評(píng)估患者體內(nèi)的鐵狀態(tài)。KDIGO指南[8]建議采用轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)及血清鐵蛋白分別評(píng)估體內(nèi)的功能鐵狀態(tài)及儲(chǔ)存鐵狀態(tài)，當(dāng)患者TSAT≤30%且鐵蛋白≤500 μg/L時(shí)給予補(bǔ)充鐵劑治療，同時(shí)需避免在全身性感染時(shí)靜脈使用；當(dāng)鐵蛋白>500 μg/L時(shí)，則應(yīng)避免鐵劑使用，以避免鐵負(fù)荷過(guò)度，發(fā)生鐵中毒，因鐵負(fù)荷過(guò)度可能導(dǎo)致感染、組織氧化應(yīng)激等風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[20]；對(duì)于已開(kāi)始鐵劑治療的患者，應(yīng)每1至3個(gè)月復(fù)測(cè)血清鐵蛋白。2015年英國(guó)國(guó)立健康與臨床優(yōu)化研究所(NICE)的指南[20]則對(duì)評(píng)估鐵狀態(tài)的方法進(jìn)行了更新，推薦采用低色素紅細(xì)胞百分比(%HRC)及網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量(CHr)來(lái)評(píng)估鐵狀態(tài)，%HRC>6%或CHr<29 pg可診斷為鐵缺乏，TSAT<20%，且血清鐵蛋白<100 μg/L考慮為絕對(duì)鐵缺乏。

目前常用的補(bǔ)鐵方式包括口服及靜脈補(bǔ)鐵。由于口服鐵劑對(duì)消化道刺激癥狀明顯，且終末期腎臟病患者腸道吸收鐵的能力下降，指南推薦對(duì)透析患者靜脈使用鐵劑補(bǔ)鐵。KDIGO僅推薦對(duì)于CKD非透析患者，可嘗試使用1～3個(gè)月的口服鐵劑觀察療效[8]。一項(xiàng)Meta分析表明，靜脈鐵劑雖較口服鐵劑可顯著升高血液中的鐵濃度，但其發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)較之增加63%[21]。需要注意的是，由于血清鐵蛋白在炎癥、腫瘤及肝臟疾病中均會(huì)升高，若患者合并上述疾病時(shí)，血清鐵蛋白并不能反映此時(shí)的儲(chǔ)存鐵狀態(tài)，使用鐵劑治療前應(yīng)慎重評(píng)估。

3.2 ESAs的應(yīng)用 在腎性貧血的發(fā)病機(jī)制中，EPO絕對(duì)或相對(duì)不足是其最重要的一環(huán)[22]。EPO主要在腎臟間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[23]，體液中的氧含量是影響EPO分泌的主要調(diào)節(jié)因素。在低氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)通過(guò)上調(diào)EPO基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而刺激EPO產(chǎn)生[24]。多項(xiàng)研究表明，當(dāng)腎功能惡化時(shí)，EPO減少不僅與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，而且存在HIF介導(dǎo)的氧傳感通路受損[25]。

自20世紀(jì)80年代開(kāi)始應(yīng)用臨床以來(lái)，重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)極大程度提高了腎性貧血的療效，大大降低了輸血的風(fēng)險(xiǎn)，改善了患者的生活質(zhì)量[26]。

3.2.1 EPO低反應(yīng)性 盡管rHuEPO的應(yīng)用很大程度上改善了CKD患者的貧血狀況，但是在實(shí)際臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，5%～15%的患者表現(xiàn)為低反應(yīng)性，參照腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[7]，應(yīng)用推薦劑量治療1月后，若Hb水平較其基線值無(wú)增加，則歸類為初始ESAs治療反應(yīng)低下；穩(wěn)定劑量的ESA治療后，為維持Hb水平需增加ESAs劑量且超過(guò)穩(wěn)定劑量50%，則為獲得性ESAs反應(yīng)低下。

研究認(rèn)為，鐵缺乏、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、透析充分性[27]、微炎癥狀態(tài)、慢性失血、惡性腫瘤、脾功能亢進(jìn)、維生素D缺乏、應(yīng)用RAAS抑制劑和免疫抑制劑、紅細(xì)胞生成素抗體介導(dǎo)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等均可導(dǎo)致EPO低反應(yīng)性。由于EPO使用量超過(guò)10 000 IU/周的患者，其高血壓、中風(fēng)、血管栓塞及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均升高[28]，排查ESA低反應(yīng)性的原因尤為重要。

3.2.2 EPO應(yīng)用局限性 rHuEPO的心血管安全性已受到質(zhì)疑[29]。20%～30%透析患者在使用ESAs治療后其高血壓癥狀加重[30]。一項(xiàng)納入91項(xiàng)關(guān)于ESAs在癌癥患者應(yīng)用研究的Meta分析指出[31]，ESAs降低腫瘤患者總生存率,增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)。2016年KDIGO會(huì)議提出，在應(yīng)用ESAs前，應(yīng)權(quán)衡其潛在的增加血栓及心腦血管事件、增加腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。rHuEPO的儲(chǔ)存運(yùn)輸必須為冷藏，對(duì)于尚未啟動(dòng)透析的CKD患者，需皮下注射，這些問(wèn)題都可能導(dǎo)致患者依從性變差[26]。

3.3 輸血治療 各項(xiàng)指南均不建議在常規(guī)治療中應(yīng)用輸血治療，尤其是對(duì)于適合后期器官移植的患者，因輸血可能會(huì)增加移植物排異的風(fēng)險(xiǎn)。KDIGO指南建議，僅出現(xiàn)ESAs治療的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)其獲益，或患者處于急性失血、術(shù)前準(zhǔn)備等需要緊急提高Hb的情況，才可考慮輸血治療。

3.4 治療腎性貧血的新型藥物 ESAs及鐵劑聯(lián)合應(yīng)用，是腎性貧血治療的核心手段。由于腎性貧血發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，單純補(bǔ)充外源性EPO及鐵劑，仍有部分患者無(wú)法達(dá)到理想的治療效果。而且，在ESAs及鐵劑的應(yīng)用中，仍存在較多風(fēng)險(xiǎn)與爭(zhēng)議。血清鐵蛋白水平并不能準(zhǔn)確反映機(jī)體存儲(chǔ)鐵狀態(tài)，鐵劑治療有導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)，感染、氧化應(yīng)激及鐵過(guò)載也是無(wú)法回避的問(wèn)題；ESAs治療可能存在抵抗性，增大劑量則可能帶來(lái)CVD事件的發(fā)生、高血壓、增加腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，最終影響預(yù)后。

3.4.1 缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI) HIF是一種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，由HIF-α及HIF-β組成，當(dāng)氧分壓正常時(shí)，HIF-α迅速被降解；當(dāng)氧分壓下降時(shí)，HIF-α脯氨酰羥基化減少，得以轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核內(nèi)與HIF-β結(jié)合，發(fā)揮其促EPO基因轉(zhuǎn)錄的作用[26]。HIF不僅參與調(diào)節(jié)EPO的生成，還可以調(diào)節(jié)鐵代謝的各個(gè)途徑。HIF可調(diào)控十二指腸對(duì)鐵的吸收，且可直接調(diào)控轉(zhuǎn)鐵蛋白及受體基因[32]，促進(jìn)游離鐵釋放入血液。CKD患者由于GFR下降，腎臟需氧量下降，且機(jī)體會(huì)優(yōu)先保證腎臟灌注，導(dǎo)致腎臟相對(duì)氧充足；最終導(dǎo)致氧傳感通路受損，無(wú)法激活HIF通路，內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生減少，間接升高的鐵調(diào)素水平導(dǎo)致用于紅細(xì)胞生成的循環(huán)鐵含量減少，最終導(dǎo)致腎性貧血的發(fā)生[33]。

缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)可以有效抑制HIF-α的降解，從而促進(jìn)內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生[34]。目前，已有6種HIF-PHI投入臨床試驗(yàn)，包括FG-4592(Roxadustat)、AKB-6548、GSK1278863、BAY 85-3934(Molidustat)、JTZ-951、DS-1093a[26]。羅沙司他(Roxadustat)作為首個(gè)口服型HIF-PHI制劑，已應(yīng)用于臨床。羅沙司他應(yīng)用于尚未透析的慢性腎臟病患者及已行腎臟替代治療的終末期腎衰患者的RCT研究[35-36]顯示，羅沙司他與阿法依泊汀治療效果相當(dāng)，且可顯著降低鐵調(diào)素，增加總鐵結(jié)合力。目前的數(shù)據(jù)表明，羅沙司他不受微炎癥狀態(tài)干擾，使用過(guò)程中無(wú)須補(bǔ)鐵，暫未發(fā)現(xiàn)CVD事件升高的證據(jù)。在2020年7月國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布的《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2020年版)(征求意見(jiàn)稿)》中，首次將羅沙司他列入腎性貧血治療方案。目前HIF-PHI尚未大規(guī)模應(yīng)用，且HIF參與血糖、血脂、血管生成等多方面的調(diào)節(jié)[26]，其安全性仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證。

3.4.2 鐵調(diào)素通路抑制劑 鐵調(diào)素特異性阻滯劑如PRS-080[37]，是一種人工合成的類載脂蛋白藥物，可與鐵調(diào)素特異性結(jié)合，使其失去生物學(xué)活性，現(xiàn)已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)；除此之外，鐵調(diào)素生成抑制劑如LY3113593[38]，臨床試驗(yàn)證實(shí)在CKD患者中，可通過(guò)抑制鐵調(diào)素的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，改善貧血。這些研究可能在將來(lái)為腎性貧血的治療提供新的方法，同時(shí)加深對(duì)于鐵調(diào)素與腎性貧血機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

4 小結(jié)

腎性貧血是慢性腎臟病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。因其對(duì)預(yù)后的不良影響，腎臟科醫(yī)生需密切關(guān)注隨訪患者的Hb水平，并制定個(gè)性化用藥方案。EPO不足、鐵缺乏、HIF調(diào)節(jié)系統(tǒng)均與之密切相關(guān)。與傳統(tǒng)的ESAs及鐵劑相比，HIF-PHI通過(guò)其獨(dú)特的作用機(jī)制，促進(jìn)內(nèi)源性EPO的生成，平穩(wěn)糾正貧血，并顯著降低鐵調(diào)素，避免CVD等高風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生，有望成為腎性貧血的一線用藥，而鐵調(diào)素阻滯劑等藥物療效，還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。