超聲造影評估膜性腎病腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)的研究進(jìn)展

黨偉，劉靖薇，賈微，譚波

清苑區(qū)人民醫(yī)院 a. 綜合超聲科；b. 腎病科，河北 保定 071100

引言

膜性腎病是一種器官特異性自身免疫性疾病，臨床多表現(xiàn)為腎病綜合征，其特征是免疫復(fù)合物及補(bǔ)體成分在腎小球上皮下沉積[1]，引起腎小球基膜通透性改變，大量蛋白質(zhì)隨尿排出，進(jìn)而造成腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化，從而使腎皮質(zhì)血流灌注較正常腎臟減少，可導(dǎo)致腎功能不全，甚至發(fā)展為終末期腎衰。我國的發(fā)病率逐年增長，其在原發(fā)性腎小球腎病中的百分比由2004年的12.2%上升到2014年的24.9%，是僅次于IgA腎病的第二大腎小球疾病[2]。目前，腎活檢是膜性腎病診斷和分期的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，這是一種有創(chuàng)性的檢查，可引起許多潛在的并發(fā)癥，因而不適合常規(guī)的臨床隨訪，尋求一種無創(chuàng)且安全有效、便捷的輔助檢查顯得尤為重要。

超聲造影是近年來被廣泛關(guān)注的一種新技術(shù)，它是微泡造影劑聯(lián)合低機(jī)械指數(shù)諧波成像,利用血液中氣體微泡在聲場中的非線性效應(yīng)和強(qiáng)烈的背向散射來獲得對比增強(qiáng)圖像，并借助二次諧波技術(shù)，有效提取造影劑灌注增強(qiáng)信號，通過對其進(jìn)行定性和定量分析，可對實(shí)質(zhì)臟器的功能和病變性質(zhì)進(jìn)行評估[3]。對于增強(qiáng)CT、核磁、腎圖等，超聲造影具有顯著的優(yōu)勢，其作為一種能定量評價(jià)組織微循環(huán)灌注的成像技術(shù)，可以提供整個(gè)臟器的微循環(huán)信息，能夠定量顯示腎臟皮質(zhì)血流灌注情況，早期識別膜性腎病的血流灌注變化，對膜性腎病的腎功能評價(jià)、預(yù)后判斷、隨訪觀察等具有重要意義。本文將對超聲造影在評估膜性腎病腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)中的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 評價(jià)膜性腎病腎皮質(zhì)血流灌注的意義及必要性

膜性腎病為常見的慢性腎臟疾病，根據(jù)病因分為特發(fā)性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病，約占成人腎病綜合征的22%～33%[4]，如病情控制不佳，約30%～40%的患者在10～15年發(fā)展為終末期腎病[5]，不但降低患者生活質(zhì)量，而且增加社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如何有效評估膜性腎病患者的病情進(jìn)展程度成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。腎臟的血液循環(huán)豐富，而腎皮質(zhì)是腎臟血液的主要分布區(qū)，膜性腎病病理特征是腎小球基底膜免疫復(fù)合物的積累沉著[6]，導(dǎo)致腎臟存在不同程度的缺血表現(xiàn)，提示著腎臟損傷程度。以往評估膜性腎病病變程度及治療效果的方法多局限于24 h尿蛋白定量、血脂、血白蛋白、腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查，缺乏無創(chuàng)、客觀、實(shí)時(shí)、定量評估的影像學(xué)檢測手段。目前，以腎臟血流灌注狀態(tài)作為評價(jià)慢性腎臟疾病嚴(yán)重程度及病情演變的預(yù)測指標(biāo)還存在較大爭議，然而現(xiàn)階段的檢測手段尚缺乏以非侵入方式進(jìn)行的準(zhǔn)確而有效的定量分析[7]。很多腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后都與腎皮質(zhì)的血流灌注情況密切相關(guān)[8]，且腎皮質(zhì)的血流灌注直接影響腎臟的功能，因此，對膜性腎病的腎皮質(zhì)血流灌注的狀態(tài)評估至關(guān)重要，如能觀察到膜性腎病腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)，將對于指導(dǎo)臨床藥物應(yīng)用及預(yù)后評估、減緩慢性腎功能不全的進(jìn)展具有積極作用。

2 CT、核磁、常規(guī)超聲、同位素腎圖評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)的優(yōu)缺點(diǎn)

腎臟是血流豐富的人體器官之一，如發(fā)生血流灌注不足易導(dǎo)致腎臟功能損傷，維持機(jī)體合適的腎臟灌注是腎臟保護(hù)治療的重要環(huán)節(jié)[9]，所以評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)顯得極其重要，目前評價(jià)方法多種多樣，各自存在優(yōu)缺點(diǎn)。腎臟增強(qiáng)CT用于評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)技術(shù)較成熟，目前CT診斷一側(cè)性腎臟缺血的方法主要是比較對側(cè)腎臟皮質(zhì)血流量，如果一側(cè)腎皮質(zhì)血流量小于對側(cè)25%，可以考慮有腎缺血存在，但是雙側(cè)腎臟缺血?jiǎng)t缺乏客觀評定指標(biāo)，因而權(quán)威性CT測量雙側(cè)腎皮質(zhì)血流灌裝情況尚需進(jìn)一步研究[10]。且腎臟CT有限的縱向掃描范圍無法反映整腎灌注水平，且操作中需要嚴(yán)格控制呼吸，對于老年人、有嚴(yán)重疾病的患者或兒童實(shí)施起來較困難[11]。增強(qiáng)核磁分辨率及檢測范圍要高于增強(qiáng)CT，但是同樣需要注射碘造影，對于肝腎功能不全的患者存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。孫巍[12]應(yīng)用動態(tài)增強(qiáng)磁共振血管造影與CT血管造影以觀察腎動脈狹窄的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT血管造影的敏感度高、而動態(tài)增強(qiáng)磁共振血管造影的安全性更高。血氧水平依賴性磁共振成像，是一種新型技術(shù)，具有無創(chuàng)、多用途、安全可靠的優(yōu)勢，可以在不暴露于輻射或外源性造影劑的情況下評價(jià)腎血流灌注情況[13]，但是其評價(jià)腎血流灌注情況是基于組織氧合的狀態(tài)，是一種間接評價(jià)血流灌注狀態(tài)的手段，且價(jià)格昂貴，應(yīng)用于基層醫(yī)療較難實(shí)施。常規(guī)超聲臨床應(yīng)用于腎臟非常普遍，且價(jià)格低廉、具有無創(chuàng)性，主要是通過CDFI對腎實(shí)質(zhì)彌漫性缺血表現(xiàn)進(jìn)行初步評價(jià)，相當(dāng)于定性分析，但不能提供具體的量化參數(shù)，即不能做定量分析，對臨床的指導(dǎo)性比較局限。同位素腎圖是通過腎臟指數(shù)、有效腎血漿流量、15 min造影劑殘留率來評估腎臟血流灌注情況，相對于普通超聲顯像清楚，但具有放射性的造影劑對本就可能存在腎功能損害的膜性腎病患者具有危害性，靜態(tài)圖像很難實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)且定量的評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)。譚麗玲等[14]應(yīng)用腎圖聯(lián)合血流灌注判定腎動態(tài)顯像的成功率為81.5%，而且每位患者行腎圖是否成功不易判定，需要認(rèn)真閱片，同樣也需要應(yīng)用對腎功能產(chǎn)生影響的造影劑。腎臟增強(qiáng)CT、核磁、常規(guī)超聲、同位素腎圖均具有一定的缺點(diǎn)，而且很難實(shí)時(shí)、定量的體現(xiàn)腎臟血流動力學(xué)情況，在臨床應(yīng)用存在限制性，所以對于評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)需要一種安全性高、操作簡便、實(shí)時(shí)定量、性價(jià)比高的檢測技術(shù)。

3 超聲造影技術(shù)應(yīng)用于膜性腎病的可行性與臨床意義

當(dāng)前，診斷膜性腎病的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為腎穿刺的病理組織學(xué)活檢，但是腎活檢是一種有創(chuàng)性操作，對腎組織存在一定程度的損傷，患者對于腎穿刺的接受程度差，且病理診斷只是提供疾病的分型分期，而更有價(jià)值的病因和發(fā)病機(jī)制、療效評價(jià)、預(yù)后評估和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)判斷是沒有體現(xiàn)的，更不能重復(fù)檢查，對于臨床指導(dǎo)價(jià)值仍存在缺陷[15]。超聲造影作為一項(xiàng)新技術(shù)，通過外周靜脈注射超聲造影劑，造影劑的微氣泡經(jīng)人體的肺循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)，從而增強(qiáng)血液的背向散射，使其更好地顯示低速血流，進(jìn)而對人體實(shí)質(zhì)臟器組織灌注進(jìn)行顯示，提高內(nèi)部微小血管的分辨率、特異性和顯示率[16]。超聲造影劑是一種微氣泡，其直徑約為紅細(xì)胞的1/3，具有血流動力學(xué)[17]，可隨血流到達(dá)紅細(xì)胞可到達(dá)的任何組織器官，其中包括腎臟皮質(zhì)，因此超聲造影技術(shù)可以對腎皮質(zhì)的血流灌注狀態(tài)實(shí)時(shí)動態(tài)顯示并予以定量評價(jià)，還能準(zhǔn)確、敏感、有效的評價(jià)慢性腎臟病患者的腎臟功能，反映腎功能受損的嚴(yán)重程度，對膜性腎病療效評價(jià)、預(yù)后評估方面有診斷價(jià)值[18]。除此之外，超聲造影還具有無創(chuàng)性、無電離輻射及放射性、對人體沒有任何損害[19]，且可重復(fù)檢查、方便、價(jià)格合理、易被患者接受等優(yōu)勢。此外有研究顯示超聲造影再灌注率可能是今后研究腎臟灌注與膜性腎病分期相關(guān)性的有用指標(biāo)[20]。Giurgiu等[21]利用超聲造影觀察膿毒血癥患者的腎皮質(zhì)血流灌注情況，發(fā)現(xiàn)超聲造影可實(shí)時(shí)顯示腎臟的大血管和微血管，造影劑最初可見于腎動脈及其主要分支，隨后腎皮質(zhì)迅速增強(qiáng)，在皮質(zhì)期結(jié)束時(shí)，對比劑注射后15～30 s獲得完全的皮質(zhì)增強(qiáng)，超聲造影可作為腎損傷腎皮質(zhì)缺血快速且可靠的檢測影像學(xué)技術(shù)。因此，采用超聲造影技術(shù)定量評估膜性腎病腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)，對于評價(jià)膜性腎病的病變程度、病情演變及治療預(yù)后有重要意義。

4 超聲造影技術(shù)在膜性腎病中的應(yīng)用情況

超聲造影技術(shù)應(yīng)用于膜性腎病的價(jià)值主要體現(xiàn)在評估腎皮質(zhì)血流灌注的狀態(tài)，縱觀國內(nèi)外研究，評估腎臟血流灌注狀態(tài)集中體現(xiàn)在急性腎損傷、腎移植后、高血壓病等方面的觀察，而應(yīng)用于膜性腎病的診斷及病情評估方面比較少。近年來大量動物和臨床實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了超聲造影技術(shù)在評價(jià)腎臟血流灌注方面的應(yīng)用價(jià)值。

4.1 超聲造影技術(shù)在評價(jià)腎臟血流灌注中的應(yīng)用現(xiàn)狀

陸敏等[22]比較聲觸診組織定量技術(shù)和超聲造影技術(shù)診斷兔膜性腎病病理改變的應(yīng)用價(jià)值，通過觀察組織灌注指標(biāo)與病理，得出超聲造影技術(shù)可以提供整個(gè)臟器的微循環(huán)灌注信息，應(yīng)用超聲造影技術(shù)判斷兔膜性腎病病理改變的診斷準(zhǔn)確率及敏感性更高。薛繼平[23]建立膜性腎病發(fā)展至慢性腎功能衰竭的家兔模型，應(yīng)用超聲造影量化參數(shù)定量評估家兔不同階段腎皮質(zhì)血流灌注的狀態(tài)，以腎功能及病理結(jié)果作為參照，得出超聲造影結(jié)合時(shí)間-強(qiáng)度曲線可定量分析膜性腎病發(fā)展為腎衰竭不同階段的腎皮質(zhì)血流灌注情況，且發(fā)現(xiàn)腎血流灌注的下降早于常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的異常，腎臟血流動力學(xué)的變化與病理變化密切相關(guān)。楊濤[24]運(yùn)用超聲造影技術(shù)定量監(jiān)測高血壓腎病各期腎皮質(zhì)血流灌注變化，探討時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量參數(shù)與腎臟功能指標(biāo)的相關(guān)性分析，表明超聲造影可較早的發(fā)現(xiàn)腎臟血流灌注異常，可在一定程度上反映高血壓腎病腎臟功能損害程度。這些研究結(jié)果提示，超聲造影技術(shù)通過評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)可為膜性腎病提供更多的診斷依據(jù)，與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果結(jié)合，可早期發(fā)現(xiàn)膜性腎病的微小血管病變，更好的指導(dǎo)臨床診斷及治療預(yù)后。然而超聲造影技術(shù)評估腎臟血流灌注的研究對象主要以造模后動物為主，是否與實(shí)際臨床情況存在差別有待進(jìn)一步驗(yàn)證；超聲造影定量分析技術(shù)評價(jià)腎皮質(zhì)血流灌注定量參數(shù)與化驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性研究范圍較小，只是局限于腎功能，其他如尿蛋白、血脂等未做相關(guān)性研究；而國外相關(guān)研究中，應(yīng)用超聲造影技術(shù)對膜性腎病患者腎皮質(zhì)血流灌注情況的評價(jià)未見相關(guān)報(bào)道。

4.2 超聲造影參數(shù)在評估腎皮質(zhì)血流灌注中的價(jià)值

超聲造影技術(shù)評估腎臟皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)，主要通過團(tuán)射造影劑一定時(shí)間后，錄制超聲造影視頻，應(yīng)用Q-LAB軟件對感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI）自動繪制時(shí)間-強(qiáng)度曲線（Time Intensity Curve，TIC），然后生成各參數(shù)，包括峰值強(qiáng)度（Peak Intensity，PI）、曲線下面積（Area Under The Curve，AUC）、平均渡越時(shí)間（Mean Transit Time，MTT）、上升時(shí)間（Rise Time，RT）、峰值減半時(shí)間（Time From Peak to One Half，TP1/2）、上升支斜率（Wash in Slope，WIS）、達(dá)峰時(shí)間（Time to Peak，TTP）等，通過定量分析各項(xiàng)參數(shù)以獲取腎皮質(zhì)血流灌注情況。ROI的選擇存在一定的人為差異，不同ROI區(qū)域是否對診斷結(jié)果造成影響存在一定的爭議。劉銳洪等[25]選取不同ROI在健康兔腎臟超聲造影定量分析過程中，發(fā)現(xiàn)左、右腎同一ROI設(shè)置所測定量結(jié)果無差異，ROI取樣框置于與聲束垂直的右腎皮質(zhì)外層是兔腎臟血流灌注定量分析較理想的ROI設(shè)置，但是在操作過程中需保持同一深度、位置，以保證定量分析結(jié)果具有較好的可比性和可重復(fù)性。郭志祥等[26]觀察了不同ROI設(shè)置對脊髓損傷并發(fā)腎積水患者腎臟超聲造影定量分析的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同一腎臟不同ROI選位所獲得的TIC曲線形態(tài)相似，但所測的定量參數(shù)值A(chǔ)T、TTP、DPI、AUC具有顯著差異，而不同ROI面積對定量分析結(jié)果無明顯影響。因而腎臟超聲造影時(shí)ROI位置的選擇對于研究結(jié)果可能存在更大的影響，這就要求ROI選位的一致性、操作者技術(shù)熟練以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的多次重復(fù)測量以確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性及準(zhǔn)確性。

超聲造影中的PI能夠顯示腎皮質(zhì)ROI平均血流灌注強(qiáng)度，AUC提示局部血流灌注量，MTT、RT、TP1/2、TTP是TIC曲線的時(shí)間參數(shù)。李華等[27]通過超聲造影對急性腎損傷（Acute Kidney Injury，AKI）患者的腎臟血流灌注情況進(jìn)行評價(jià)，將病例組按照出院時(shí)疾病轉(zhuǎn)歸情況，分為AKI治療好轉(zhuǎn)組和治療未好轉(zhuǎn)組，另有健康對照組，發(fā)現(xiàn)PI、AUC、MTT、TP1/2、TTP可能對預(yù)測AKI預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有幫助，但是具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。葉凡等[28]應(yīng)用超聲造影監(jiān)測兔腎皮質(zhì)缺血灌注情況，應(yīng)用TIC測量TTP、WIS、PI、AUC，觀察各參數(shù)的變化并分析與病理改變的相關(guān)性，研究表明TTP和WIS是能動態(tài)反映腎皮質(zhì)灌注的敏感指標(biāo)；而PI和AUC不能真實(shí)反映腎皮質(zhì)的血流量，對判斷腎組織的血流動力學(xué)的改變有一定的研究價(jià)值，不建議兩者作為腎皮質(zhì)血流灌注的定量指標(biāo)。胡經(jīng)緯等[29]將雄性SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、輕度失血性休克組、中度失血性休克組、重度失血性休克組，造模后應(yīng)用超聲造影技術(shù)評價(jià)不同程度失血性休克大鼠腎皮質(zhì)血流灌注變化，獲取各組峰值濃度（Peak）、TTP、AUC及MTT，并進(jìn)行腎功能檢查，分析統(tǒng)計(jì)超聲各參數(shù)與血肌酐的相關(guān)性，得出TTP、AUC、MTT與腎功能呈正相關(guān)，并可作為評估腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)的敏感指標(biāo)，而Peak為瞬間指標(biāo)，不能很好的反映腎皮質(zhì)血流灌注變化。多數(shù)研究都是基于示蹤劑稀釋原理，然后應(yīng)用TIC得出各參數(shù)來定量評估實(shí)質(zhì)臟器血流灌注，通過數(shù)學(xué)語言表達(dá)的血流灌注情況具有準(zhǔn)確性及敏感性，但各參數(shù)在量化階段的特異性需要深入研究。

5 展望

總之，膜性腎病是慢性腎病的常見病因之一，對膜性腎病進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù)，可延緩慢性腎病的病程進(jìn)展，降低尿毒癥的發(fā)病率，對改善膜性腎病患者的病情預(yù)后意義重大。由于評估腎臟組織血流微循環(huán)灌注情況可間接了解早期腎臟受損情況，因此其血流灌注狀態(tài)評估是目前國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。隨著超聲造影技術(shù)的發(fā)展，目前所應(yīng)用的造影劑可由呼吸道經(jīng)肺臟完全排出體外，因此無任何肝腎毒性，通過外周靜脈注射后，可明顯增強(qiáng)腎皮質(zhì)內(nèi)微小血管的血流顯示[30-31]，因此可對腎皮質(zhì)血流微循環(huán)灌注狀態(tài)給予準(zhǔn)確客觀的評價(jià)，從而為膜性腎病的早期診斷、早期干預(yù)奠定基礎(chǔ)。在造影過程中獲取的諸多參數(shù)還可以實(shí)現(xiàn)對腎皮質(zhì)血流灌注狀態(tài)的定量評價(jià)，為進(jìn)一步分析膜性腎病的診斷、病情進(jìn)展程度及隨訪觀察等提供更多的依據(jù)。但是，超聲造影技術(shù)應(yīng)用于膜性腎病尚缺乏大量的臨床研究，缺乏統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)和指南，ROI的選擇標(biāo)準(zhǔn)以及各項(xiàng)超聲造影參數(shù)的特異性也需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，未來靶向超聲載藥超聲造影劑的研制可能為膜性腎病的藥物與基因治療帶來廣闊的應(yīng)用前景。今后超聲造影應(yīng)用于膜性腎病可傾向于分析腎臟化驗(yàn)指標(biāo)與腎皮質(zhì)血流灌注定量參數(shù)的相關(guān)性，且需注重臨床研究，為臨床醫(yī)師診治方面提供新思路、新方法。