靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險評估模型研究進(jìn)展與啟示*

——張 敏 丁 昉 孫 湛 鎖 濤 黃麗紅 胡 永 鐘 鳴 宋潔瓊

靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)是指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，血管完全或不完全阻塞的靜脈回流障礙性疾病[1]。它包括深靜脈血栓形成(Deep Vein Thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary Embolism，PE)兩種類型。流行病學(xué)研究表明，VTE是一個全球性疾病，在西方國家，每16秒就有1人發(fā)生VTE，每37秒就有1人因VTE死亡，每年死亡人數(shù)超過843 000人[2]。其中，PE是猝死的主要原因之一，約占院內(nèi)死亡的10%[3]。VTE是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三的常見心血管疾病[4]。由此可見，VTE已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。加之VTE發(fā)病隱匿，具有高發(fā)生率、高病死率、高誤診率、高漏診率等特點(diǎn)，已成為院內(nèi)圍手術(shù)期患者非預(yù)期死亡的重要原因之一，也容易引發(fā)醫(yī)療糾紛。通過VTE早期風(fēng)險診斷并采取相應(yīng)預(yù)防措施，降低院內(nèi)VTE發(fā)生率，成為當(dāng)前醫(yī)院管理者亟需關(guān)注的問題[5]。

1 VTE風(fēng)險評估模型研究背景

英美等發(fā)達(dá)國家自20世紀(jì)80年代起開始研究VTE防治指南，近年來我國也先后發(fā)布了針對不同患者群體的VTE防治指南[6-8]。但由于醫(yī)護(hù)人員不能精準(zhǔn)地對患者進(jìn)行VTE風(fēng)險早期診斷和分類，導(dǎo)致VTE預(yù)防指南推行效果不理想[6,9]。由此可見，研發(fā)設(shè)計一種有效、易行的VTE風(fēng)險評估工具，用于篩選VTE高危人群，指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員采取相應(yīng)預(yù)防措施，對于降低院內(nèi)VTE發(fā)生率和死亡率、提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量、確?；颊甙踩陵P(guān)重要。近年來，國內(nèi)外學(xué)者已紛紛開始研究VTE風(fēng)險評估模型，國外相關(guān)研究較多；國內(nèi)由于缺乏完整的VTE發(fā)生率、死亡率以及風(fēng)險因素相關(guān)數(shù)據(jù)，患者接受VTE預(yù)防治療未普及，對該研究尚未形成有效體系。

2 VTE風(fēng)險評估經(jīng)典模型介紹

2.1 Caprini風(fēng)險評估模型[10]

Caprini風(fēng)險評估模型起源于美國外科醫(yī)生Caprini及其團(tuán)隊(duì)在醫(yī)院外科開展的DVT風(fēng)險評估項(xiàng)目，在20世紀(jì)80年代后期被用于手術(shù)及內(nèi)科住院患者。2005年，密西根大學(xué)健康系統(tǒng)將Caprini評分作為內(nèi)外科住院患者VTE風(fēng)險評估工具。共有40個VTE風(fēng)險因素被納入Caprini風(fēng)險評估模型，根據(jù)風(fēng)險程度賦值1分～5分，依據(jù)總得分將患者VTE發(fā)生風(fēng)險分為極低危(0分)、低危(1分～2分)、中危(3分～4分)、高危(≥5分)4個等級，并推薦相應(yīng)預(yù)防措施及持續(xù)時間。該模型已被翻譯成12種語言發(fā)表并推廣。2009年，Caprini JA等對該模型進(jìn)行了更新，將患者手術(shù)時間、BMI、惡性腫瘤等危險因素進(jìn)行細(xì)化[11]。此后，密歇根大學(xué)骨科醫(yī)生Pannucci CJ等將3 334例骨科手術(shù)住院患者作為研究對象，通過研究其60天內(nèi)VTE發(fā)生情況來比較和驗(yàn)證Caprini 2005和Caprini 2010的應(yīng)用效果。研究結(jié)果表明，Caprini 2010可能過高地估計了患者的VTE風(fēng)險，從而提出Caprini 2010新增危險因素需要進(jìn)行更廣泛地驗(yàn)證[12]。

綜上，Caprini風(fēng)險評估模型具有以下優(yōu)點(diǎn)：危險因素涵蓋全面、敏感性高；個體化、可量化的VTE風(fēng)險評估策略；模型簡單、使用方便等。但也存在危險因素多，對評估者要求高；特異性較低，有導(dǎo)致過度預(yù)防的風(fēng)險；缺乏大樣本、多中心、前瞻性研究來驗(yàn)證有效性等問題。

2.2 Padua風(fēng)險評估模型[13]

帕多瓦預(yù)測評分(Padua Prediction Score)由意大利Padua對以往的內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險評估模型——Kucher評分進(jìn)行回顧，在其基礎(chǔ)上發(fā)展而來。從原模型的惡性腫瘤、VTE疾病史、高凝狀態(tài)、大手術(shù)、年齡、肥胖等8項(xiàng)危險因素[14]，擴(kuò)充到包括一個月內(nèi)的創(chuàng)傷/手術(shù)、年齡≥70歲、BMI≥30kg/m2等11個條目的評分工具。

Barbar S等展開了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，納入1 180例內(nèi)科住院患者，隨訪90天，采用Padua模型進(jìn)行VTE風(fēng)險評估，≥4分定義為高危。研究期間，共發(fā)生37例VTE事件(3.1%)，其中低危組2例(0.3%)，高危且預(yù)防組4例(2.2%)，高危無預(yù)防組31例(11.0%)，說明該評分能對血栓風(fēng)險進(jìn)行有效分層[15]。2012年，美國胸科醫(yī)師協(xié)會第9版指南(ACCP9)指出，盡管Padua模型存在不足(事件例數(shù)少，驗(yàn)證并非最充分)，但仍是目前非手術(shù)患者VTE風(fēng)險評估的最佳模型[16]。2015年，我國《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家建議(2015)》也推薦將Padua預(yù)測評分作為內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險評估工具[17]。

綜上，當(dāng)前關(guān)于Padua風(fēng)險評估模型的驗(yàn)證或預(yù)測性研究尚不充足，且該模型中11項(xiàng)危險因素部分包含兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上指征，例如“心臟和/或呼吸衰竭”“急性心肌梗死和/或缺血性卒中”“有血栓形成傾向，抗凝血酶缺陷癥，蛋白C或S乏，Leiden V因子、凝血酶原G20210A突變，抗磷脂抗體綜合征”等條目，當(dāng)患者兼具心臟和呼吸衰竭時如何打分沒有明確說明，需進(jìn)一步探討。同時，Padua風(fēng)險評估模型根據(jù)評分劃分為低危(1分～3分)和高危(≥4分)兩層，對高?；颊叩念A(yù)防措施未進(jìn)一步細(xì)分，在臨床實(shí)際工作中需考慮對不同高?；颊哌M(jìn)行劃分以便采取更合適措施。

3 VTE風(fēng)險評估模型的發(fā)展與演變

目前，VTE風(fēng)險評估工具的發(fā)展與演變主要有兩種：一種是基于已有的VTE風(fēng)險評估工具進(jìn)行驗(yàn)證或修訂；另一種是研發(fā)全新的VTE風(fēng)險評估工具。我國當(dāng)前對VTE風(fēng)險評估工具的研發(fā)并不多，多數(shù)研究是對國外評估工具的驗(yàn)證或修訂。

3.1 Woller模型

2011年，Woller SC等[18]建立了包含VTE病史、臥床、中心靜脈導(dǎo)管、癌癥等4個危險因素的VTE風(fēng)險評估模型并進(jìn)行了驗(yàn)證。2012年，IMPROVE模型小組成員對Woller SS模型提出質(zhì)疑，指出使用ICD-9作為結(jié)局指標(biāo)會夸大VTE的風(fēng)險預(yù)測值，從而造成假陽性[19]。同年，Woller SS等對模型進(jìn)行更正，指出患者的VTE風(fēng)險是處于不斷變化中的，有必要設(shè)計動態(tài)的評估模型。Woller SS等坦言，無論是該模型還是IMPROVE模型均需進(jìn)一步通過前瞻性試驗(yàn)來驗(yàn)證模型的有效性[20]。

3.2 加權(quán)評分風(fēng)險評估模型[21]

2012年，美國紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研發(fā)了靜脈血栓栓塞的加權(quán)評分風(fēng)險評估模型?；谏飳W(xué)理論基礎(chǔ)、臨床資料及VTE大數(shù)據(jù)庫等，通過回歸模型篩選出VTE的危險因素，推導(dǎo)出初步的權(quán)重系數(shù)，并結(jié)合專家制定的指標(biāo)得分，完成對危險因素的加權(quán)。

加權(quán)風(fēng)險診斷模型在VTE風(fēng)險預(yù)測中越來越多地被納入國際抗血栓治療指南，適用于各種患者群體，如住院手術(shù)患者、住院非手術(shù)患者以及門診化療癌癥患者。該模型通過在臨床資料驗(yàn)證中嚴(yán)格評估每個變量的預(yù)測能力，確定了臨床和統(tǒng)計意義以及內(nèi)部一致性和完整性。

3.3 朝陽模型[22]

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院胸外科研究了一種適用于胸外科術(shù)后患者的VTE風(fēng)險評估模型——Chao-Yang Models。研究選取2016年7月-2017年12月進(jìn)行手術(shù)治療的533例患者為樣本，進(jìn)行單中心回顧性研究。通過驗(yàn)證，Chao-Yang模型在鑒別不同VTE事件風(fēng)險患者方面具有足夠的能力，且在一定程度上優(yōu)于Caprini模型。該研究說明Chao-Yang模型可用于預(yù)測我國胸外科患者VTE發(fā)生。但這項(xiàng)研究只在一個單中心進(jìn)行，有一定的限制性，還需要在更大型、多中心的回顧性或前瞻性研究中驗(yàn)證其有效性和推廣性。

4 構(gòu)建VTE個性化風(fēng)險評估模型

4.1 構(gòu)建適合我國人群的VTE風(fēng)險評估模型

目前，國內(nèi)外已發(fā)展形成多種VTE風(fēng)險評估工具，但在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，VTE風(fēng)險評估模型存在一些缺陷。例如，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院采用改良版Caprini和Padua評分量表進(jìn)行外科和內(nèi)科住院患者的VTE風(fēng)險評估，過高的靈敏性觸發(fā)高比例的假陽性，這對指導(dǎo)臨床采取針對性干預(yù)措施作用有限，甚至還會給臨床工作帶來一定負(fù)擔(dān)。

分析產(chǎn)生這種過高假陽性率的原因，可能包括以下幾點(diǎn)：一是由于我國人群與歐美國家存在種族、飲食習(xí)慣、生活方式、疾病譜和遺傳因素等較大差異，故國外VTE風(fēng)險評估工具中危險因素能否反映我國患者的風(fēng)險情況、是否可以直接采用還需要進(jìn)一步探討和驗(yàn)證；二是隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，傳統(tǒng)治療方法的改良或應(yīng)用新的治療干預(yù)手段，其產(chǎn)生的新的VTE危險因素也應(yīng)經(jīng)過評估納入風(fēng)險評估體系中?；谝陨锨闆r，有必要構(gòu)建基于我國人群特點(diǎn)的、個性化的VTE風(fēng)險評估模型。這將有助于醫(yī)生結(jié)合臨床評分和影像學(xué)檢查手段，提高對患者VTE風(fēng)險的評估效率。

VTE發(fā)生是一個復(fù)雜的過程，包含較多影響因素，不同科室危險因素也有所不同且影響程度不同。國外形成的多個VTE風(fēng)險評估工具均有特定的適用群體，尚無評估工具適用于所有患者的研究，若擴(kuò)大適用群體則會出現(xiàn)敏感性高、特異性低等情況，由此產(chǎn)生預(yù)防過度的風(fēng)險，進(jìn)而增加臨床工作負(fù)擔(dān)。

我國對于VTE風(fēng)險評估工具的開發(fā)尚處于起步階段，在構(gòu)建VTE風(fēng)險評估模型時需要選定適用對象，且需要基于大量的VTE患者流行病學(xué)的資料，這樣研制出來的VTE風(fēng)險評估工具可能更適合我國患者使用。

4.2 構(gòu)建基于信息系統(tǒng)的、精準(zhǔn)的、動態(tài)的VTE風(fēng)險評估模型

隨著醫(yī)療信息系統(tǒng)的飛速發(fā)展，可將VTE風(fēng)險評估模型根據(jù)評估實(shí)施細(xì)則嵌入HIS系統(tǒng)，形成VTE風(fēng)險診斷專用醫(yī)療工具。信息化的VTE風(fēng)險評估工具方便查閱，能實(shí)現(xiàn)持續(xù)、動態(tài)、有效的監(jiān)測。此外，醫(yī)務(wù)部門可以利用信息化平臺對臨床醫(yī)生實(shí)施評估監(jiān)管，定期總結(jié)問題并反饋科室，有效實(shí)現(xiàn)多途徑質(zhì)控把關(guān)。

5 小結(jié)

綜上，構(gòu)建適合我國的VTE個性化風(fēng)險評估模型最好是基于多中心、大樣本的回顧性/前瞻性研究。首先，要收集VTE風(fēng)險評估模型的危險因素，在收集患者臨床資料時要盡可能將相關(guān)因素納入；其次，確認(rèn)VTE風(fēng)險評估模型的構(gòu)建方法，可以借鑒國外評估工具的構(gòu)建方法，采用多元逐步回歸分析方法對患者的臨床資料進(jìn)行分析，篩選出VTE危險因素，并根據(jù)其影響程度賦值加權(quán)、劃分相應(yīng)等級，據(jù)此確認(rèn)相應(yīng)預(yù)防措施；最后，模型還需要進(jìn)行信效度驗(yàn)證，通過大量數(shù)據(jù)的支持進(jìn)行不斷矯正，以提高準(zhǔn)確性和實(shí)施效率。

說明：張敏、丁昉為共同第一作者。