18F-FDG PET/CT在套細(xì)胞淋巴瘤臨床診療中的研究進(jìn)展

何勝蘭，陸鳳妮，肖國有

廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 a. 核醫(yī)學(xué)科 廣西影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心 廣西臨床重點(diǎn)?？疲ㄡt(yī)學(xué)影像科）優(yōu)勢(shì)培育學(xué)科（醫(yī)學(xué)影像學(xué)科）；b. 淋巴血液及兒童腫瘤內(nèi)科，廣西 南寧 530021

引言

套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma，MCL）是一種異質(zhì)性疾病，占所有B 細(xì)胞淋巴瘤的5%～10%，中位發(fā)病年齡為65 歲[1]，中位生存期為3～7 年[2]。MCL 的分子標(biāo)志是t（11；14）易位，導(dǎo)致cyclinD1 過表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，這種高增殖率可能與MCL 的侵襲性和不良的臨床預(yù)后有關(guān)[3]。大多數(shù)MCL 患者起病時(shí)已處于晚期Ⅲ或Ⅳ期，常累及結(jié)外病變（最常見的是骨髓、脾臟和胃腸道受累）[4-5]。MCL 對(duì)治療反應(yīng)表現(xiàn)為惰性淋巴瘤，但侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展快，目前尚無法治愈。近年來靶向治療聯(lián)合化療的發(fā)展很大程度上提高了患者的生存期，但疾病的復(fù)發(fā)或進(jìn)展仍然頻繁，5 年總生存率（Overall Survival，OS）率約為50%[6]。因此我們需要正確的診斷分期、療效評(píng)估及確認(rèn)有效的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)來提高患者的管理和治療。MCL 的診斷主要依靠組織病理學(xué)和免疫組化結(jié)果。以往用傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查（如CT、MRI）對(duì)MCL 進(jìn)行分期及療效評(píng)價(jià)等，但對(duì)殘留病灶及結(jié)外病灶的診斷有一定的局限性[7]。近年來，正電子發(fā)射斷層顯像融合計(jì)算機(jī)斷層掃描（Positron Emission Tomography-Computed Tomography，PET/CT）在惡性淋巴瘤的應(yīng)用中越來越廣泛，它實(shí)現(xiàn)了功能與形態(tài)上的統(tǒng)一，可以彌補(bǔ)部分傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的局限性。本文主要針對(duì)18F-FDG PET/CT 在MCL 分期、療效評(píng)估及預(yù)后的應(yīng)用和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分期

臨床上，準(zhǔn)確的分期對(duì)疾病控制和治療至關(guān)重要。與傳統(tǒng)檢測(cè)方法（CT、超聲及核磁等）相比，PET/CT 融合顯像實(shí)現(xiàn)了功能與形態(tài)上的統(tǒng)一，并且一次顯像可以同時(shí)探測(cè)淋巴結(jié)及結(jié)外的代謝及結(jié)構(gòu)異常病灶，不受限于病灶的大小和數(shù)量，能早期探測(cè)骨髓骨骼及脾臟的受侵，提高了淋巴瘤臨床分期的精準(zhǔn)度[8]。但PET/CT 也存在一定的局限性，對(duì)部分代謝不高的骨髓病灶及生理性代謝旺盛的胃腸道病灶靈敏度較低，即使PET/CT 陰性仍需骨髓活檢除外微小病灶以及PET/CT 陽性應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查確診胃腸道侵犯[9]。PET/CT 在結(jié)節(jié)病灶的檢出與CT 基本一致，但在結(jié)外病灶的檢出優(yōu)于傳統(tǒng)檢查。唐漢軍[10]通過觀察非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s Lymphoma，NHL）患者的PET/CT 分期情況同臨床分期結(jié)果比較，得出PET和同機(jī)CT 在單純結(jié)內(nèi)侵犯NHL 分期方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在結(jié)外侵犯伴或不伴淋巴結(jié)侵犯的NHL 分期方面，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PET/CT能檢測(cè)到更多的結(jié)外病變，從而改變10%～30%患者的分期情況，大部分是分期上調(diào)[11]。Albano 等[12]研究者應(yīng)用PET/CT 對(duì)122 例MCL 患者進(jìn)行分期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 改變了23 例患者的分期及治療方案，其中2 例患者避免了不必要的侵入性治療，21 例患者分期上調(diào)為晚期疾病而進(jìn)行更積極的化療。Gill 等[13]應(yīng)用PET/CT 對(duì)9 例未接受治療的MCL 患者進(jìn)行分期掃描，4 例患者的分期與傳統(tǒng)分期不一致，其中1 例患者分期上調(diào)。Albano[14]等研究者還進(jìn)行了一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析，共納入209 例患者，18F-FDG PET/CT 改變了41 例患者的分期，其中36例患者分期上調(diào)。改變分期的主要原因是PET/CT 發(fā)現(xiàn)了更多的結(jié)外病灶。Alavi 等[4]研究者回顧性分析20 例MCL患者的病例資料，結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT 和CT/MRI對(duì)于MCL 分期的敏感度及特異度分別是90%、100%和87%、50%。PET/CT 檢查在淋巴瘤分期中的應(yīng)用價(jià)值已得到了國際的廣泛認(rèn)同，并被各類指南推薦作為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s Lymphoma，HL）、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL）和濾泡型淋巴瘤（Follicular Lymphoma，F(xiàn)L）患者治療前分期的標(biāo)準(zhǔn)檢查[15]。雖然很多研究已經(jīng)證明了PET/CT 能提高M(jìn)CL分期準(zhǔn)確率，但目前尚無針對(duì)MCL 的標(biāo)準(zhǔn)分期系統(tǒng)。

2 療效評(píng)價(jià)

近年來，隨著生物治療聯(lián)合化療的開展，使得部分淋巴瘤患者生存期顯著延長(zhǎng)。但對(duì)于復(fù)發(fā)/難治型淋巴瘤患者仍缺少有效的治療方法，部分淋巴瘤患者治療后出現(xiàn)骨髓抑制、第二腫瘤等近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥?？梢?，對(duì)疾病進(jìn)展進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估，適時(shí)調(diào)整治療方案對(duì)腫瘤的治療效果及預(yù)后有重要意義。相比傳統(tǒng)檢查，PET/CT 可以更好的區(qū)分治療后影像學(xué)上殘留腫塊是腫瘤組織還是壞死、纖維化所致。PET/CT評(píng)效包括目測(cè)法、標(biāo)準(zhǔn)攝取值（Standardized Uptake Value，SUV）對(duì)比定量評(píng)估法及根據(jù)病灶與縱隔/肝血池?cái)z取比較提出的Deauville 五分法（DS，5PS 評(píng)分1 分：無不正常攝??；2 分：低于縱隔血池的攝取；3 分：高于縱隔血池的攝?。? 分：中度高于肝臟血池的攝??；5 分：明顯高于肝臟血池的攝取或出現(xiàn)新的病灶）。Cheson 等[16-17]在2014 年Lugano 會(huì)議中，將傳統(tǒng)檢查與5PS 評(píng)分相結(jié)合，分為完全緩解（Complete Response，CR：PET 完全陰性）；部分緩解（Partial Remission，PR：PET 陽性及最多6 個(gè)靶病灶SPD 縮小≥50%）；疾病穩(wěn)定（Stable Disease，SD：PET陽性及SPD 增大＜50%）；疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD：PET 出現(xiàn)新發(fā)攝取增高）。此評(píng)效標(biāo)準(zhǔn)提高了淋巴瘤療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性[18]。18F-FDG PET/CT 目前已廣泛應(yīng)用于HL 及部分侵襲性NHL 療效評(píng)價(jià)，鑒于MCL 發(fā)生率較低，對(duì)療效評(píng)估的研究較為有限。Tateishi等[19]研究行18F-FDG PET/CT 檢查的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，F(xiàn)L）和MCL 患者對(duì)苯達(dá)莫司汀治療是否有反應(yīng)，49 例FL 和MCL 患者經(jīng)過苯達(dá)莫司汀治療后，39 例患者的134 處病灶處于CR 狀態(tài)，其中77%患者治療后病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取量（Standardized Uptake Value Max，SUVmax）下降超過60.8%；另未達(dá)到CR 狀態(tài)的10 例患者的41 處病灶SUVmax明顯高于CR患者。Lamonica 等[20]對(duì)接受苯達(dá)莫司汀-利妥昔單抗(Bendamustine-Rituximab，BR)方案治療的32 例MCL 患者進(jìn)行PET/CT 檢查評(píng)估療效，8 例18F-FDG 陽性患者全部復(fù)發(fā)，1 年無進(jìn)展生存率（Progression-Free Survival，PFS）為12.5%；24 例18F-FDG 陰性患者中，1 年P(guān)FS 為91%。Jeon 等[21]對(duì)89 例接受R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松龍)方案治療的MCL患者治療前、中、后進(jìn)行18F-FDG PET/CT 檢查，結(jié)果顯示，化療中期PET/CT 陽性患者的5 年總生存率明顯低于化療中期陰性患者。Albano 等[22]對(duì)85 例MCL 患者進(jìn)行了療前、療后18F-FDG PET/CT 顯像，DS 1～3 分的患者2 年P(guān)FS 為70%，3 年P(guān)FS 為51%，而DS 4～5 分的患者PFS 分別為33%和19%，單因素分析顯示DS 是PFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而DS 與總生存率無相關(guān)性。Yang 等[23]對(duì)21 例病理診斷為MCL 患者進(jìn)行療前及療后18F-FDG PET/CT 檢查，得出PET/CT 監(jiān)測(cè)MCL 療效的敏感性、特異性、陰性預(yù)測(cè)值、陽性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確性分別為80%、90.91%、88.89%、83.33%和85.71%。鑒于MCL 嗜FDG 性，PET 有望在未來成為其療效評(píng)估的主要手段。

3 預(yù)后評(píng)估

MCL 患者一般預(yù)后較差，只有少數(shù)患者能獲得較長(zhǎng)的生存期[24]。為了評(píng)估預(yù)后，歐洲MCL 工作組提出了改編的套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index，MIPI），主要包括年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、乳酸脫氫酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）及白細(xì)胞這幾項(xiàng)指標(biāo)，分為低危組（0～3 分）、中危組（4～5 分）、高危組（6～11 分）[25-26]。此外還有研究將Ki-67（陽性標(biāo)準(zhǔn)為＞30%）聯(lián)合MIPI 將患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，能更好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后，也值得推薦[27]。但是不同病人對(duì)治療的敏感性有差異，即使其評(píng)分相同預(yù)后也可能截然不同，使這些評(píng)分體系的預(yù)后判斷準(zhǔn)確性降低。近年來有多項(xiàng)研究認(rèn)為，18F-FDG PET/CT 多種代謝相關(guān)參數(shù)是淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，其預(yù)后判斷價(jià)值高于上述評(píng)分體系。Le Gouill 等[28]認(rèn)為高SUVmax是初診淋巴瘤患者OS 的預(yù)后不良因素。Bailly 等[29]回顧性分析LYMA-PET 項(xiàng)目試驗(yàn)結(jié)果，單因素分析顯示SUV 及MTV 均是PFS 和OS 的預(yù)后因素，并且預(yù)測(cè)OS 和PFS 的SUVmax最佳閾值是10.3，MTV 最佳閾值是41.47；在多因素分析中，只有SUVmax是OS 和PFS 的預(yù)后因素。但Albano 等[22]的多因素分析顯示DS、MTV 和TLG 是PFS 的獨(dú)立預(yù)后因素。Karam等[30]對(duì)81 例MCL 患者療前SUVmax與預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示SUVmax＞5 的患者的OS 和無疾病生存期（Failure-Free Survival，F(xiàn)FS)顯著降低，SUVmax＞5 的5 年OS 是34%，≤5 為87.7% ；SUVmax＞5 的FFS 為10.6 個(gè)月，≤5 為45.3 個(gè)月。簡(jiǎn)而言之，F(xiàn)DG 親和力較低SUVmax＜5預(yù)示著MCL 患者OS 和FFS 的改善。Magnusson 等[31]專門針對(duì)66 例接受造血干細(xì)胞移植的MCL 患者進(jìn)行PET/CT 評(píng)估，移植前PET/CT 陰性患者的2 年復(fù)發(fā)率為19%，PET/CT 陽性患者的2 年復(fù)發(fā)率為46%，并且PET/CT 陽性患者5 年無病生存期（Disease-Free Survival，DFS）更差，多因素分析顯示PET/CT 結(jié)果是DFS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。類似的研究有Cohen 等[32]對(duì)29 例MCL 患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植前的PET/CT 評(píng)估，結(jié)果顯示PET/CT 結(jié)果陰性和陽性患者的OS 存在明顯差異，2 年OS 分別是100%和60%。Mayerhoefer 等[33]對(duì)107 例初診MCL 患者進(jìn)行了放療前PET/CT 的回顧性研究，結(jié)果顯示PET/CT放射學(xué)特征SUV 平均值（SUVmean）和熵（圖像紋理特征參數(shù)）是預(yù)測(cè)2 年P(guān)FS 的顯著因素。SUVmean越高，熵越高（SUVmean＞3.55，熵＞3.5），反映“代謝風(fēng)險(xiǎn)”越高，預(yù)后越差（中位PFS 為20.3 個(gè)月，40.7%的患者達(dá)到2 年P(guān)FS）。SUVmean越低，熵越低(SUVmean≤3.55，熵≤3.5)，預(yù)后越好（中位PFS 為39.3 個(gè)月，76.3%的患者達(dá)到2 年P(guān)FS）。綜上，18F-FDG PET-CT 在MCL 預(yù)后評(píng)估中具有廣泛的應(yīng)用前景，對(duì)于不同診療階段，PET-CT 的診斷價(jià)值仍有較大的探索空間。

4 小結(jié)

相比于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，18F-FDG PET/CT 對(duì)MCL結(jié)節(jié)病變的檢出率較高，平均敏感性為97.5%，平均特異性為100%[34]。MCL 常累及結(jié)外病變（最常見的是骨髓、脾臟和胃腸道受累），并且結(jié)外病變的檢測(cè)對(duì)于晚期MCL患者的準(zhǔn)確分期非常重要，某些情況下還可以改變分期和后續(xù)的處理。PET/CT 已經(jīng)被國際指南推薦用于包括MCL在內(nèi)的所有FDG 陽性淋巴瘤組織學(xué)亞型的初始分期[11]。但考慮到放射性示蹤劑在炎癥和功能狀態(tài)下存在生理性攝取，骨髓和胃腸道就很難用18F-FDG 進(jìn)行研究，它可能造成一部分假陰性或假陽性，因此在改變治療方案的時(shí)候需要行活檢對(duì)病灶進(jìn)行確診[9]。在目前的研究中，SUV 是用于評(píng)估淋巴瘤包括MCL 疾病活動(dòng)性的最廣泛被接受的參數(shù)，SUVmax值的高低可能與組織學(xué)侵襲性相關(guān)，值越高表示侵襲性越強(qiáng)[35]。但SUV 也受多種因素的影響，不同個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間攝取的差異及血糖水平、示蹤劑外滲、技術(shù)特征、攝取時(shí)間、放射性示蹤劑衰變和部分體積效應(yīng)[36]。由于這些誤差，現(xiàn)在引入了其他代謝參數(shù)（如MTV 和TLG）來克服這些問題，這些參數(shù)被認(rèn)為是形態(tài)學(xué)和代謝/功能變量之間的折中，因?yàn)樗鼈兗劝w積特征，也包括代謝特征，有助于預(yù)測(cè)不同淋巴瘤組織類型的治療反應(yīng)和預(yù)后。隨著科技的發(fā)展，部分研究將放射學(xué)特征（圖像紋理分析等）運(yùn)用到疾病的診斷及預(yù)后中[34]。這些結(jié)果還需要更多前瞻性、大樣本的研究來驗(yàn)證。相信PET/CT 在MCL 的治療決策中發(fā)揮越來越重要的作用。