殺精劑的應(yīng)用進展及其避孕效果

趙 新 李來寶 吳尚純*

1.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所(北京，100081)；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

外用避孕藥是用一種或數(shù)種殺精子藥物與一種惰性基質(zhì)如聚乙烯醇等配制而成，使用時放入陰道內(nèi)，前者使精子在陰道中即被殺滅或失去活力，從而達到避孕目的；后者為賦形載體，有物理屏障作用。目前國內(nèi)外使用的殺精劑主要有壬苯醇醚(NP-9)、苯扎氯銨、普萘洛爾(心得安)和氯化芐烷銨等。可查到藥品批準(zhǔn)文號的僅有NP-9。本文對殺精劑的應(yīng)用進展和臨床效果進行綜述，為避孕方法的知情選擇和政府采購提供參考。為便于與現(xiàn)行避孕方法的有效率進行比較，本文在引用參考文獻的數(shù)據(jù)時，如原文所提供的數(shù)據(jù)較完全，均按照世界衛(wèi)生組織采用的婦女年法，以妊娠率為指標(biāo)，換算為比爾指數(shù)。

1 NP-9

NP-9的化學(xué)名稱為壬基酚聚氧乙烯醚，是一種水溶性非離子表面活性劑，1951年由美國ortho公司首先研制成功，因其具有對人體無害，不影響人體正常陰道菌群生態(tài)平衡和不干擾婦女內(nèi)分泌，無致畸、致癌毒性等特點，于1964年由國際計劃生育聯(lián)合會批準(zhǔn)，隨后在國內(nèi)外廣泛使用[1-13]。NP-9被認(rèn)為是一種最有效的殺精劑，其最低殺精濃度為0.25mg/ml[14]，通過改變精子膜滲透壓，殺死或使精子失去活性而發(fā)揮避孕作用。含有NP-9的外用避孕藥有膜劑、栓劑、凝膠劑3種劑型。1979年起NP-9與孟苯醇醚，辛苯醇醚3種藥物共同成為美國FDA推薦的可公開出售的非處方藥物(OTC)。在我國，群眾可以從藥店購買或免費獲得多種劑型的NP-9外用避孕藥。

1973年中國藥科大學(xué)制藥廠聯(lián)合上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和南京婦產(chǎn)醫(yī)院等單位對國內(nèi)生產(chǎn)的NP-9藥膜進行了為期14個月的臨床觀察，在使用NP-9 13 347個觀察周期中，共有56例妊娠，經(jīng)確認(rèn)均按要求使用，為方法失敗，按通常的百分率計算，失敗率為2.4%(56/2341)；按婦女年法計算，比爾指數(shù)為每百婦女年5(下文中略去每百婦女年)。在使用孟苯醇醚的8663個觀察周期中，38例妊娠，也均為方法失敗率，通常的失敗率為2.1%(38/1843)，比爾指數(shù)為5.2；NP-9和孟苯醇醚兩組各種副作用的發(fā)生情況，陰道局部刺痛分別為1.1%和1.7%，分泌物增多為1.6%和0.8%，月經(jīng)周期為改變1.9%和3.5%，局部瘙癢1.3%和1.7%；除陰道分泌物增多外，其他3項副作用 NP-9均低于孟苯醇醚；與藥物使用相關(guān)的終止， NP-9組和孟苯醇醚組分別為24.1%和26.3%，與藥物使用不直接相關(guān)的終止分別為12.3%和14.2%。結(jié)果顯示，兩種產(chǎn)品的避孕效果相似，但與孟苯醇醚相比， NP-9藥膜的副作用發(fā)生率較低，可接受性更好。

蔡啟航等[15]在1989年發(fā)表的文章對NP-9方形膜(含量50mg)和帽型膜(含量60～80mg)進行臨床觀察。894對健康、已育的育齡夫婦隨機分兩組，447對使用 NP-9方型膜，447對使用帽型膜，經(jīng)連續(xù)2年觀察：按生命表統(tǒng)計法處理數(shù)據(jù)，方型組和帽型組分別使用9601和9382個婦女月，隨訪率100%；方型膜組有67對妊娠，比爾指數(shù)8.4；帽型組68對妊娠，比爾指數(shù)8.7；方型組和帽型組累計停用率分別為16.8%和18.4%(P>0.0 5)。

金毓翠等[16]在1992年發(fā)表的避孕效果中，364例育齡婦女使用 NP-9栓劑避孕，在3年觀察期間共使用6 898個婦女月，23例避孕失敗(比爾指數(shù)4.0)，其中使用失敗15例(比爾指數(shù)2.6)，方法失敗8例(比爾指數(shù)1.4)。結(jié)果還顯示，隨研究期限的增加，避孕失敗率呈明顯的下降趨勢，文獻所提供第1，2，3年的妊娠率分別為每百婦女年6.1、1.8和0.4[16]。因為本研究不是前瞻性觀察，不同年份的觀察對象不是同一組婦女，故分析妊娠率下降的原因可能與服務(wù)提供者咨詢指導(dǎo)經(jīng)驗的不斷提高有關(guān)，而不是使用者自身使用經(jīng)驗積累的緣故。

外用生物黏附緩釋避孕凝膠是 20 世紀(jì) 90 年代國外研制的一種新型避孕產(chǎn)品(商品名為安芳欣)，為半固體凝膠劑，具有良好的涂布和潤滑作用[17]。每支1.5g，含NP-9 52.5 mg。2003年徐晉勛等[18]發(fā)表對安芳欣臨床有效性試驗觀察的結(jié)果，將240 例育齡婦女志愿者隨機分為兩組，安芳欣 (凝膠劑)組120 例，對照(栓劑)組120 例，每枚栓劑含NP-9 50 mg。隨訪 6 個月，凝膠組前2個月有120例完成觀察，中間2個月117例，后2個月108例，共觀察690個月經(jīng)周期，有7例妊娠，比爾指數(shù)為12.0。栓劑組前2個月有120例完成觀察，中間2個月115例，后2個月103例，共觀察了676個月經(jīng)周期，比爾指數(shù)為5.3。

另有報道認(rèn)為，膜劑的避孕有效率約為每百婦女年94～97，栓劑避孕可高達每百婦女年98，泡沫劑的有效率更高[19]。因為膜劑和栓劑在使用過程中具有一定延時性，需要等待其融化后方可進行性交，可能是導(dǎo)致避孕失敗的原因之一，凝膠劑則具有即時起效的特點，故避孕效果更好。

2 苯扎氯銨(BZK)

BZK為氯化二甲基羥銨的混合物，白色蠟狀固體或黃色膠狀體，臭芳香，味極苦，水溶液中呈中性或弱堿性反應(yīng)，振搖時產(chǎn)生多量泡沫，在水或乙醇中極易溶解，在乙醚中微溶。該化學(xué)物有很強的消毒去垢作用[20]。由于其對細(xì)胞膜的作用，可作殺精劑使用。其殺精作用的半數(shù)致死量(ED50)為0.135mg/ml，95%CI為0.123～0.147 mg/ml[21]。對于BZK的殺精作用機理的研究不多，目前主要認(rèn)為：一方面，BZK通過擾亂碳水化合物代謝酶的活動，抑制鞭毛運動或使精子膜破裂而滅活精子；另一方面，BZK能使排卵期的宮頸黏液凝固，黏液的膠質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)被破壞，形成精子不能穿透的篩孔<5 μm的糊狀結(jié)構(gòu)，這可能是導(dǎo)致生殖力下降的另一原因[21]。實驗結(jié)果顯示，BZK在濃度0.007%或更高時，精子鞭毛運動立即停止，接觸4min后，精子中部和頭部被破壞；在0.003%～0.007%濃度下，精子活力下降，頂體蛋白缺失，生殖能力喪失(倉鼠卵穿透實驗)，碳水化合物代謝酶被破壞[21]。

含1.2% BZK的栓劑作為陰道用避孕藥已經(jīng)在歐洲和加拿大應(yīng)用了10余年，證明其安全有效。在法國和加拿大進行的一項臨床試驗中，1988名觀察對象將BZK栓劑作為唯一的避孕方法，共使用19 917個婦女月，23例妊娠[21]。按婦女年法計算，比爾指數(shù)為1.4。2006年徐晉勛等[9]在國內(nèi)進行的一項國產(chǎn)BZK避孕凝膠劑與 N-9避孕凝膠劑的臨床比較研究，240例隨機分為兩組，使用6個月，BZK組與N-9組的粗累計妊娠率分別為每百婦女年1.72和 0.91；因癥停用率為每百婦女年0和2.7；非醫(yī)學(xué)原因停用率為每百婦女年3.4和6.1，兩組比較，所有差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)。BZK組與N-9組均使用698個婦女月，妊娠例數(shù)分別為2例和1例，BZK組和 NP-9組的比爾指數(shù)分別為3.4和1.7。研究認(rèn)為，這兩種外用殺精劑都是有效而安全的[19]。

3 普萘洛爾[2-3]

普萘洛爾長期以來作為心血管藥物，近年來作為陰道避孕藥取得了滿意的避孕效果，可在體外抑制精子運動[23]。體外50%的抑精濃度為0.8mmol/L(27mg/100 ml)。 陰道給藥后外周血漿可測濃度出現(xiàn)在給藥后1h，4h達高峰，8h仍在血漿中測得。口服藥后1/2h即可在血漿中測得，1.5h達峰值。陰道給予普萘洛爾后血漿濃度高于口服給藥[24]。由于采用了液相色譜技術(shù)，提高了檢測的靈敏度，有發(fā)現(xiàn)[4-5]口服D型普萘洛爾80mg后，宮頸黏液中藥物濃度為465μg/L·12h，遠(yuǎn)高于血漿中的101μg/L·12h[25]，似乎宮頸黏液是D型普萘洛爾的靶器官。普萘洛爾的右旋體和消旋體對精子都有抑制作用，而D型普萘洛爾僅具有微弱的β受體阻斷性質(zhì)，故β受體阻斷的心血管效應(yīng)輕微，因此認(rèn)為D 型普萘洛爾作為殺精劑有更好的研究前景[26]。據(jù)國外相關(guān)文獻報道，普萘洛爾用于避孕的比爾指數(shù)為3.9[26]，無明顯的全身副作用，因搔癢和不適而終止使用主要發(fā)生在使用前3個月，但癥狀通常輕微。陰道放入前及放藥后2，4，6，8h測量仰臥位和直立的舒張壓、脈率均有所下降，但都未引起受試者癥狀性副反應(yīng)。

4 氯化芐烷銨

氯化芐烷銨屬陽離子皂化型去肟劑。當(dāng)精子與該藥接觸后在數(shù)秒鐘內(nèi)立即停止運動，在停止運動之前先有15 s不協(xié)調(diào)的扭曲運動。電鏡觀察到精子中段酶立即排空，引起精子運動器官的紊亂。頂體也迅速受影響，精子立即死亡，但死精子不溶解[27]。可將浸有氯化芐烷銨的聚乙烯軟圓柱體作為避孕塞，在性交前置入陰道。Mendez[28]觀察使用每片含18.9mg氯化芐烷銨外用避孕藥的653例婦女，使用10 278個月經(jīng)周期，19例妊娠，百分?jǐn)?shù)計算的失敗率為2.9%，比爾指數(shù)為2.2。

外用避孕藥因其使用方便，安全性好，并可由婦女自主使用，已成為國內(nèi)外廣為使用的避孕方法[29]。但根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的有關(guān)避孕方法有效性的分類，因為所引用的數(shù)據(jù)顯示外用避孕藥的使用失敗比爾指數(shù)為18，方法失敗比爾指數(shù)為29，屬于比爾指數(shù)超過9的避孕效果較差的避孕方法。本綜述關(guān)注在我國注冊上市的含NP-9的外用避孕藥產(chǎn)品，遺憾的發(fā)現(xiàn)所能檢索到的文獻數(shù)量有限，但多數(shù)文獻的臨床觀察設(shè)立了同期對照組，有些文獻的樣本量超過千例，或使用時間達1年以上，提示研究質(zhì)量尚好。我國臨床觀察的結(jié)果顯示，無論是方法失敗，還是使用失敗，比爾指數(shù)均在2～9，當(dāng)屬于有效的避孕方法。我國文獻所報告數(shù)據(jù)與國外數(shù)據(jù)的不同，可能與觀察對象在參與臨床研究過程中得到更多的咨詢指導(dǎo)有關(guān)。相對于比爾指數(shù)低于1的高效避孕方法, 服務(wù)提供者應(yīng)該給予使用外用避孕藥的人群更多的關(guān)注：一是對決定選擇或已在使用外用避孕藥的服務(wù)對象加強堅持和正確使用的指導(dǎo),以降低使用失敗率。二是對于確實不能做到堅持和正確使用的服務(wù)對象,可以建議其選擇更高效的避孕方法。