化痰法治療后循環(huán)缺血性眩暈有效性及安全性的系統(tǒng)評價

岳文華，張肖倩，楊靜，王凌

后循環(huán)缺血性眩暈主要由椎-基底動脈系統(tǒng)缺血性改變所致［1］。據(jù)統(tǒng)計，全球平均每年新增腦血管病死亡數(shù)量患者約為3 萬［2］，腦血管病已成為導(dǎo)致死亡的第二大病因。缺血性腦卒中患者數(shù)量約占所有腦卒中患者的70%［3］，其中后循環(huán)卒中患者數(shù)量占20%～25%［4］。 針對后循環(huán)缺血急性期患者，西醫(yī)治療以溶栓為主，預(yù)防以口服抗血小板聚集、擴張血管、改善腦血流動力學(xué)藥物為主［1，5］，雖具有一定臨床效果，但存在一定程度的不良反應(yīng)。后循環(huán)缺血性眩暈在中醫(yī)學(xué)中屬“眩暈”范疇，古代醫(yī)家朱丹溪曰“無痰則不做?！?，因此中醫(yī)治療后循環(huán)缺血性眩暈以化痰法為主，其不僅具有明顯療效，還可降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量。本研究采用系統(tǒng)評價方法，旨在分析化痰法治療后循環(huán)缺血性眩暈的有效性及安全性，以為臨床推廣化痰法提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等中文數(shù)據(jù)庫及The Cochrane Library、PubMed、EMBase 等英文數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞：“眩暈”“后循環(huán)缺血性眩暈”“化痰”“祛痰”“豁痰”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”，英文檢索詞：“posterior circulation ischemia”“vertigo”“phlegm method”“remove phlegm”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal”。檢索時間為建庫至2019 年6 月，并手動審核相關(guān)參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：臨床隨機對照試驗；（2）研究對象：后循環(huán)缺血性眩暈患者，并符合《中國后循環(huán)缺血的專家共識》［5］《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［7］及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［8］中的后循環(huán)缺血性眩暈診斷標(biāo)準(zhǔn)，不限年齡、性別及證型；（3）干預(yù)措施：對照組患者采用西藥治療；試驗組患者采用化痰方（湯）或化痰方（湯）聯(lián)合西藥治療，其中試驗組患者所用方（湯）治法中明確寫明有“化痰”“豁痰”“祛痰”則不限納入研究所用的方劑劑型、劑量及療程；（4）結(jié)局指標(biāo)：臨床有效率、中醫(yī)證候積分、血脂指標(biāo)〔包括總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）〕、椎-基底動脈〔包括左椎動脈（LVA）、右椎動脈（RVA）、基底動脈（BA）〕血流速度、血液流變學(xué)指標(biāo)（包括血小板聚集率、血液黏度、全血高切黏度、全血低切黏度）、血同型半胱氨酸（Hcy）水平、血漿纖維蛋白原（FIB）水平、不良反應(yīng)。

1.2.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床試驗方案不合理，無明確的研究對象納入與排除標(biāo)準(zhǔn)及樣本量＜20 例；（2）干預(yù)措施涉及針灸、食療、外用藥等其他治療方案的個案報道、專家經(jīng)驗、臨床試驗等；（3）無法獲得完整數(shù)據(jù)或全文文獻；（4）重復(fù)文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩位研究員根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立檢索數(shù)據(jù)庫并篩選文獻，如有分歧及不確定的相關(guān)納入資料則請課題專家組復(fù)核并協(xié)助裁定。文獻提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、治則、干預(yù)措施、藥物組方、療程及結(jié)局指標(biāo)

1.4 質(zhì)量評價 采用Cochrane 評價手冊5.1.0 中的偏倚風(fēng)險評估工具評價文獻方法學(xué)質(zhì)量，包括是否為隨機分配、是否分配隱藏、是否對研究者和受試者施盲、是否對研究結(jié)果評價者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告研究結(jié)果、是否有其他偏倚來源7 項內(nèi)容，偏倚風(fēng)險分為“high risk（高偏倚風(fēng)險）”“unclear risk（不清楚偏倚風(fēng)險）”及“l(fā)ow risk（低偏倚風(fēng)險）”，通過仔細閱讀納入文獻并評估其偏倚風(fēng)險，若有不確定信息則請課題專家組協(xié)助權(quán)衡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta分析，計數(shù)資料以RR 及其95%CI 表示，計量資料以MD及其95%CI 表示。各文獻間異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，當(dāng)I2≤50%，P＞0.1 時，表明各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析；當(dāng)50%＜I2≤75%，P＜0.1 時，表明各文獻間有較高統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)通過敏感性分析或亞組分析以檢查異質(zhì)性來源，如未能找到異質(zhì)性來源則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析；若I2＞75%，P＜0.1 則認(rèn)為文獻間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性過大，放棄Meta 分析，進行描述性分析。繪制倒漏斗圖以評價報道臨床有效率文獻的發(fā)表偏倚。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢出460 篇文獻，根據(jù)文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入23 篇文獻［9-31］，文獻篩選流程見圖1。納入的23 篇文獻共包含2 246 例患者，其中觀察組1 148 例、對照組1 098 例，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 質(zhì)量評價 隨機分配：8 篇文獻［9，12，19，23-24，27-29］采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻［26］采用隨機計算機分組法，偏倚風(fēng)險為“l(fā)ow risk”；14 篇文獻［10-11，13-18，20-22，25，30-31］描述隨機方法但未明確指出具體方法，偏倚風(fēng)險為“unclear risk”。分配隱藏及盲法：23 篇文獻均無分配隱藏方案，且未采用盲法，偏倚風(fēng)險為“unclear risk”。結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：2 篇文獻［15，19］報道了患者在治療過程中退出的具體原因，其他文獻結(jié)果數(shù)據(jù)未缺失，偏倚風(fēng)險為“l(fā)ow risk”。選擇性報告研究結(jié)果：1 篇文獻［27］未報道預(yù)先設(shè)定的“肝、腎功能及心電圖”，偏倚風(fēng)險為“high risk”；22 篇文獻［9-13，15-26，28-31］未選擇性報道研究結(jié)果，偏倚風(fēng)險為“l(fā)ow risk”。其他偏倚來源：23 篇文獻均無法明確其他偏倚來源，偏倚風(fēng)險為“unclear risk”。詳見圖2。

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床有效率

2.3.1.1 臨床有效率 22 篇文獻［9-20，22-31］報道了臨床有效率，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.90），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，試驗組患者臨床有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.19，95%CI（1.15，1.24），P＜0.000 01，見圖3〕。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.3.1.2 亞組臨床有效率 根據(jù)納入文獻的干預(yù)措施分為中藥化痰法＋西藥組與西藥組［9-12，14，18-20，22-26，28-31］和中藥化痰法組與西藥組［13，15-17，27］，各文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.97；I2=0，P=0.58），采用固定效應(yīng)模型進行亞組Meta分析，結(jié)果顯示，中藥化痰法＋西藥組患者臨床有效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.22，95%CI（1.16，1.27），P＜0.000 01〕；中藥化痰法組患者臨床有效率亦高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.13，95%CI（1.05，1.21），P=0.000 5，見圖4〕。

2.3.2 血脂指標(biāo)

2.3.2.1 TC 4 篇文獻［9，11，13，15］報道了治療后TC，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=64%，P=0.04），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，試驗組患者治療后TC 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.32，95%CI（-0.62，-0.02），P=0.04，見圖5〕。

2.3.2.2 LDL-C 4 篇文獻［9，11，13，15］報道了治療后LDL-C，各文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=75%，P=0.007），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，試驗組患者治療后LDL-C 低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.34，95%CI（-0.66，-0.03），P=0.03，見圖6〕。

圖2 Cochrane 偏倚風(fēng)險評估結(jié)果Figure 2 Cochrane assessment results for risk of bias

圖3 對照組與試驗組患者臨床有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of clinical effective rate between control group and test group

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖4 對照組與試驗組亞組臨床有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of subgroup analysis of clinical effective rate between control group and test group

圖5 對照組與試驗組患者治療后TC 比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of TC between control group and test group after treatment

2.3.3 血小板聚集率 2 篇文獻［11，15］報道了治療后血小板聚集率，文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=1.00），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，試驗組患者治療后血小板聚集率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-7.99，95%CI（-10.29，-5.69），P＜0.000 01，見圖7〕。

2.3.4 血Hcy 水平 2 篇文獻［20，22］報道了治療后血Hcy 水平，文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.74），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，兩組患者治療后血Hcy 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-1.67，95%CI（-3.74，0.40），P=0.11，見圖8〕。

2.3.5 血漿FIB 水平 2 篇文獻［13，25］報道了治療后血漿FIB水平，文獻間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.48），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，試驗組患者治療后血漿FIB 水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-0.43，95%CI（-0.50，-0.36），P＜0.000 01，見圖9〕。

2.4 描述性分析 報道中醫(yī)證候積分，TG，LVA、RVA、BA血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度異質(zhì)性的文獻間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＞85%，P＜0.000 01），需采用描述性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組患者治療后上述指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng) 5 篇文獻［11-12，15，20，29］報道了不良反應(yīng)，其中4 篇［11-12，20，29］報道未出現(xiàn)不良反應(yīng)；1 篇［15］報道觀察組患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對照組患者出現(xiàn)疲憊感、胃部燒灼感，兩組患者不良反應(yīng)均未做特殊處理，而后癥狀消失。

圖6 對照組與試驗組患者治療后LDL-C 比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of LDL-C between control group and test group after treatment

圖7 對照組與試驗組患者治療后血小板聚集率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of platelet aggregation rate between control group and test group after treatment

圖8 對照組與試驗組患者治療后血Hcy 水平比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of blood Hcy level between control group and test group after treatment

圖9 對照組與試驗組患者治療后血漿FIB 水平比較的森林圖Figure 9 Forest plot for comparison of plasma FIB level between control group and test group after treatment

2.6 發(fā)表偏倚分析 22 篇文獻報道了臨床有效率［9-20，22-31］，繪制其發(fā)表偏倚的倒漏斗圖發(fā)現(xiàn)，散點對稱性欠佳，存在發(fā)表偏倚，見圖10。

3 討論

圖10 報道臨床有效率文獻發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 10 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported clincial effective rate

后循環(huán)缺血性眩暈主要因椎-基底動脈系統(tǒng)缺血性改變所致，是后循環(huán)缺血最常見的臨床癥狀［1］。后循環(huán)缺血性眩暈在中醫(yī)學(xué)中屬“眩暈”范疇，其最早在《內(nèi)經(jīng)》中稱為“眩冒”?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》中曰“心下有支飲，其人苦冒?！?，認(rèn)為痰飲是導(dǎo)致眩暈的重要因素；《丹溪心法·頭?！吩弧邦^眩，痰夾氣虛并火，治痰為主，夾補氣藥及降火藥”，強調(diào)無痰則不作眩并提出痰水致眩學(xué)說；《景岳全書》曰：“善治痰者，惟能使起不生，方是補天之手”，歷代醫(yī)家的論述均提示眩暈與痰具有密切聯(lián)系［32］。眩暈病位在腦，病性為本虛標(biāo)實，與肝、脾、腎密切相關(guān)。痰是人體津液代謝異常的產(chǎn)物，既是眩暈的誘發(fā)因素，也是眩暈的產(chǎn)物［31，33］。研究表明，后循環(huán)缺血性眩暈患者痰證表現(xiàn)率達90%［34］，因此化痰法在臨床治療后循環(huán)缺血性眩暈方面具有重要作用。另有研究表明，化痰法可通過多靶點治療后循環(huán)缺血性眩暈，在調(diào)節(jié)血脂、抑制動脈血管病變及改善血流變學(xué)方面具有明顯優(yōu)勢，其作用機制可能與改善血管內(nèi)皮細胞功能、穩(wěn)定血管脂質(zhì)斑塊等有關(guān)［35］。

“眩暈”是國家中醫(yī)藥管理局所明確指定的中醫(yī)優(yōu)勢病種［36］，但中醫(yī)藥治療具有個體化，而由于本研究納入的臨床隨機對照試驗藥物不同，因此不能對某單味中藥治療后循環(huán)缺血性眩暈的臨床安全性及確切療效做出定論。系統(tǒng)評價是在全面、系統(tǒng)地對所納入文獻進行評價的基礎(chǔ)上對多個研究進行收集并綜合統(tǒng)計分析，以達到某個統(tǒng)一的研究目的［37］。本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，試驗組患者治療后臨床療效，治療后TC、LDL-C、血小板聚集率、血漿FIB 水平，中醫(yī)證候積分，TG，LVA、RVA、BA 血流速度，血液黏度，全血高切黏度，全血低切黏度均優(yōu)于對照組，且兩組患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明化痰法治療后循環(huán)缺血性眩暈的臨床療效確切。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，化痰法治療后循環(huán)缺血性眩暈的臨床療效確切，可有效改善患者血脂指標(biāo)及血液流變學(xué)指標(biāo)，且安全性較高；但本系統(tǒng)評價存在以下局限性：（1）方法學(xué)質(zhì)量偏低：納入的23 篇文獻未完全明確隨機分配隱藏方案，可能會產(chǎn)生一定的選擇性偏倚和實施性偏倚；（2）異質(zhì)性來源無法確定。因此，化痰法治療后循環(huán)缺血性眩暈患者的有效性及安全性仍需更多大樣本量、高質(zhì)量研究進一步證實。