抗生素發(fā)酵的若干微生物及工程問題

葛祥斌，徐 鵬，楊春敬，姜喜元

(福安藥業(yè)集團煙臺只楚藥業(yè)有限公司，山東 煙臺 264002)

1 抗生素

抗生素是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用廣泛的藥物，生活中無處不在。從專業(yè)角度來說，抗生素是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)所產(chǎn)生的具有抑制其他微生物生長與生存的代謝產(chǎn)物，對產(chǎn)生菌本身無害，但對某些微生物有拮抗作用。它是一種微生物，在競爭中戰(zhàn)勝其他微生物保存自己的一種防衛(wèi)機制，是能干擾其他生活細胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。人們服用的大多數(shù)各種霉素基本都屬于抗生素。從宏觀角度來講，抗生素包含很多，可以抵抗消滅很多真菌、細菌以及一些微生物，也更像是能殺死細菌的萬能種類。

抗生素的工業(yè)生產(chǎn)過程：

提取菌種。菌種來源于自然界各渠道，比如土壤中就含有大量豐富的微生物。提取后，經(jīng)過分離選育等技術(shù)成為菌種。一般采用冷凍干燥法，經(jīng)過一系列冷凍生化干燥后真空保存。治成后，存放于超低溫液氮冰箱(-190℃～-196℃)。

孢子制備。菌株必須經(jīng)過生產(chǎn)能力和純化檢驗，完全符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)才可以制備種子。制備孢子的過程是要將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子進行擴大繁殖，再形成孢子。通過嚴(yán)格的無菌手段，在一定溫度下培養(yǎng)5～7 d或7 d以上。但是，這樣的生產(chǎn)數(shù)量是有限的，需要用扁瓶在固體培養(yǎng)基上進行大量的培養(yǎng)生產(chǎn)。孢子的質(zhì)量和數(shù)量對菌絲生長繁殖有非常大影響。

種子制備。將固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)出來的孢子轉(zhuǎn)入到液體培養(yǎng)，將其繁殖成大量的菌絲活菌體，一般為搖瓶種子和種子罐種子。搖瓶菌絲進罐，要求營養(yǎng)易于被分解利用，利用上級種子發(fā)酵，不斷演變二級、三級、四級，最終進入發(fā)酵罐。

選擇培養(yǎng)基。培養(yǎng)基對于孢子的質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用。培養(yǎng)基的原料和加工方法以及產(chǎn)地品種都是重要程序。各菌種的生理生化特性不一，所以各自要求采用的工藝也大有不同，即使是同一種類型的菌種，也不見得都是一樣的，所以應(yīng)根據(jù)不一樣的需求來定制不一樣的培養(yǎng)基，通過溫度、濕度的合理配比以及對培養(yǎng)時間的把控，使得孢子發(fā)酵生產(chǎn)最大化。

提取抗生素。對培育后的發(fā)酵液進行分離純化。提取要求時間短、溫度低，選擇穩(wěn)定的pH范圍，勤消毒清洗。提取的方法有很多，可利用離子交換法、吸附法、溶媒萃取法等來進行提取工作。

2 抗生素的分類和臨床應(yīng)用

2.1 抗生素的分類

青霉素類?？咕V窄，主要用于鏈球菌屬、葡萄球菌、芽孢桿菌等所致的感染。青霉素鈉：應(yīng)用血濃度高、較重感染，例如肺炎、心內(nèi)膜炎、破傷風(fēng)等。青霉素V屬苯氧青霉素，主要是控制治療敏感菌所致輕度感染，比如支氣管炎、咽喉炎等。

氨基青霉素?？咕V廣，對腸球菌的作用良好，對大腸桿菌、沙門菌屬、奇異變形桿菌等具有良好的抑菌活性，主要用于上述菌導(dǎo)致的感染，包括cns感染。阿莫西林，對腸球菌與沙門均屬的作用較強，皮疹發(fā)生率低，殺菌作用更快更強，口服生物利用度高。

廣譜青霉素?？咕鷱V譜，主要用于各種G-桿菌所致感染。國內(nèi)主要5種應(yīng)用，除了對氨基青霉素敏感的細菌外，對綠膿在內(nèi)的各種G-桿菌有非常好的抗菌作用，應(yīng)注意不要過于頻繁和濫用。

2.2 頭孢菌素類

一代，一般用于老年人、新生兒、高血壓等患者。頭孢拉定的抗菌作用較弱，用于肺炎、消化道、泌尿道治療。較突出的頭孢唑林，應(yīng)用于較重的感染。二代，相對一代來說抗菌更廣一些，但是對于青霉素葡萄球菌等作用不如一代，優(yōu)勢在于對 G-菌的作用更強，不僅對大腸桿菌、流感桿菌、沙門均屬、奇異變形桿菌等作用超出一代，而且對部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌等也有一定的抗菌性。三代，主要是對各種G-桿菌的作用非常突出，安全性高，而且毒性低，更可以穩(wěn)定酰胺酶。四代，穩(wěn)定酰胺酶對細菌細胞膜的穿透力更強，優(yōu)于三代，用于各種嚴(yán)重的G-菌感染。

2.3 抗生素的臨床應(yīng)用

青霉素類。氨基糖苷類和青霉素類切記一定不要混在同一注射器或同一輸液中使用。頭孢類?？诜侯^孢氨芐宜飯前口服。肌注：一般是用注射用水或0.9 氯化鈉注射液溶解。也可以用0.5～1利多卡因注射液溶解，但加有利多卡因的不能供靜脈用。靜滴：可以用0.9 氯化鈉注射液溶解稀釋，也可以5～10 葡萄糖注射液活葡萄糖氯化鈉注射液。注意：仔細詢問過敏史，溶解后要立即使用，不超過6 h為宜。

3 抗生素主要不良反應(yīng)的預(yù)防和護理

3.1 不良反應(yīng)

過敏反應(yīng)。一般在注射青霉素、頭孢類藥物之前會進行測敏工作。身體內(nèi)部抗原抗體相互作用，會產(chǎn)生抗生素過敏的現(xiàn)象，所以會提前進行皮膚過敏測試。

發(fā)熱現(xiàn)象?？股貢鹚幬餆幔l(fā)熱現(xiàn)象也是非常常見的。若是這種現(xiàn)象發(fā)生，需要考慮是否因抗生素引起，可能抗生素里含有致病菌。因為存在許多感染性疾病，治療后有明顯的效果，認(rèn)為抗生素起到重要作用，其實是致病菌在活動。

胃腸道反應(yīng)。例如抗生素中的阿奇霉素，在使用后容易出現(xiàn)胃腸不適，若是出現(xiàn)以下現(xiàn)象則是由于使用抗生素之后引起不適，通常會有惡心嘔吐，食欲不振，腹痛，腹瀉。包括利福平，如果長期服用，則會引起胃潰瘍等疾病。

雙硫侖反應(yīng)。常說如果吃了頭孢就不能飲酒，這是非常重要的，如果在藥后飲酒，則會引起面部潮紅、頭暈惡心、出汗口干、呼吸困難等征狀，嚴(yán)重的甚至導(dǎo)致心肌梗塞、心衰、急性肝損傷、驚厥或死亡。

3.2 不良反應(yīng)的預(yù)防

應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑，控制用法用量，杜絕過期、變色、漏氣等藥物的使用。

用藥前應(yīng)說明自己的過敏史以及家族史，進行皮膚測驗，鑒定是否可以用抗生素藥物治療，如發(fā)生藥物過敏，及時進行抗過敏治療。避免長期服用抗生素，禁用毒性較強的抗生素，密切觀察自身反應(yīng)，及時對癥處理。細菌感染的癥狀一般為咽炎、長期咳嗽、尿路感染等，這些需要服用抗生素治療。細菌或病毒感染中耳炎、支氣管炎、鼻竇炎等，需要進一步檢查是否需要服用抗生素。病毒感染一般發(fā)熱感冒、咽喉痛等，一定不要服用抗生素。

4 抗生素的弊害

不濫用抗生素是目前醫(yī)學(xué)呼吁的重要內(nèi)容。很多人對于抗生素和消炎藥也多有混淆，所以經(jīng)常會遇到感冒也在服用抗生素的患者。應(yīng)根據(jù)自身的癥狀來決定服用有效藥物，非細菌感染的病癥一定不要隨意使用抗生素。美國科學(xué)院院刊上指出，在2000---2015年，各國的平均抗生素消費增速頻率過高，嚴(yán)重影響甚至威脅人類安全，所以希望社會和大眾能夠加強對抗生素濫用的警惕。同時也指出，務(wù)必請國家醫(yī)療部門推出相關(guān)政策，有效有質(zhì)量地控制，加強公眾對抗生素的認(rèn)知。

5 結(jié)語

應(yīng)更好地區(qū)別各類抗生素的優(yōu)勢劣勢，加強把控。醫(yī)護工作者，應(yīng)仔細應(yīng)對每一位患者，確認(rèn)過敏史，針對性安排劑量。民眾來應(yīng)提高自身知識，不隨意使用抗生素，了解抗生素對人體的危害?？股夭皇窍姿?，會損肝傷腎破壞免疫系統(tǒng)。隨著科技的進步，不斷尋找培育治療人們未知領(lǐng)域的應(yīng)對菌類，加強對重癥以及癌癥抗生素藥物的研究，促進抗生素的發(fā)展。