動(dòng)脈粥樣硬化的抗炎治療

丁紹祥 (無(wú)錫市惠山區(qū)第二人民醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214000)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是中老年患者常見(jiàn)疾病，也是心腦血管疾病的主要原因〔1〕。它是動(dòng)脈血管內(nèi)膜損傷伴脂質(zhì)沉著，多因素參與的慢性炎癥性疾病。目前對(duì)AS形成機(jī)制歷經(jīng)多種學(xué)說(shuō)，但炎癥始終貫穿疾病發(fā)生、發(fā)展并決定其最終轉(zhuǎn)歸〔2〕。在剛結(jié)束的Canakinumab抗炎性血栓形成結(jié)果研究(CANTOS)研究中，AS抗炎治療可顯著減少冠心病患者心血管事件〔3〕。但炎癥只是機(jī)體的基本防御措施之一，為損傷因素介導(dǎo)的血管反應(yīng)。盡管長(zhǎng)期炎癥可致相應(yīng)臟器結(jié)構(gòu)和功能不可逆損害，但損傷才是炎癥存在的關(guān)鍵。對(duì)炎癥泛化而言，適度抗炎利于靶器官保護(hù)，但正常炎癥反應(yīng)和誘因控制不佳的抗炎治療不利于疾病轉(zhuǎn)歸。本文從炎癥的本質(zhì)和AS形成的角度探討抗炎在AS治療中的意義。

1 炎癥的本質(zhì)

1.1炎癥的定義 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，其基本病理變化包括局部組織的變質(zhì)、滲出和增生。變質(zhì)是炎癥局部組織所發(fā)生的變性和壞死，是致炎因子引起的損傷過(guò)程；滲出是炎癥局部組織血管內(nèi)的液體和細(xì)胞成分通過(guò)血管壁進(jìn)入組織間質(zhì)、體腔、黏膜表面和體表，白細(xì)胞滲出是其最重要的特征，對(duì)消除病原因子和有害物質(zhì)起著積極作用；增生是炎癥局部細(xì)胞的再生和增殖，一般在炎癥后期或慢性炎癥時(shí)限制炎癥擴(kuò)散，使受損組織得以再生修復(fù)。而炎癥既是病變發(fā)展的過(guò)程，也是損害相互作用的結(jié)果，承接損害與結(jié)果之間的平衡，取決于損害強(qiáng)度與時(shí)間的病理反應(yīng)，本身并不具有決定意義，只是反映損傷的強(qiáng)度并部分影響臟器功能的轉(zhuǎn)歸，本質(zhì)是機(jī)體的防御反應(yīng)〔4〕。

1.2炎癥的生理意義 經(jīng)典的急性炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為患病部位紅、腫、熱、痛和功能障礙，炎癥在消除損傷因子的同時(shí)也促進(jìn)受損組織愈合，因此，它在多數(shù)條件下表現(xiàn)為以防御為主的局部反應(yīng)而利于機(jī)體恢復(fù)。沒(méi)有炎癥，細(xì)菌感染無(wú)法控制，損傷也無(wú)法愈合，將對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重危害。但在特殊條件下，炎癥反應(yīng)將機(jī)體損害持續(xù)擴(kuò)大并威脅生命，短時(shí)間內(nèi)大量炎癥因子存在干擾血管和組織正常功能造成嚴(yán)重后果，應(yīng)及時(shí)干預(yù)。而慢性炎癥于非特異性損傷病程較長(zhǎng)，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年以上，可由急性炎癥遷延而來(lái)，或由致炎因子的刺激較輕并持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)而一開(kāi)始呈慢性反應(yīng)過(guò)程。慢性炎癥局部病變多以增生改變?yōu)橹靼殡S炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，病變主要表現(xiàn)為纖維母細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞增生。因此，炎癥是機(jī)體組織損傷后修復(fù)的一個(gè)必然過(guò)程，是機(jī)體維持自身穩(wěn)定、適應(yīng)外界環(huán)境及正常新陳代謝的需要。但同時(shí)，炎癥本身也是損傷過(guò)程，要求機(jī)體必須存在與之容受的代償儲(chǔ)備，保證最基本的生理功能完成，否則，不利于相應(yīng)臟器結(jié)構(gòu)和功能的完整而最終累及自身。因此，炎癥有其兩面性，過(guò)與不足均不利于損傷組織自我更新和保護(hù)〔5〕。

1.3炎癥與損傷 炎癥是組織損傷的伴隨過(guò)程，越來(lái)越多的疾病均伴隨炎癥存在〔6〕。炎癥反應(yīng)不足，提示機(jī)體反應(yīng)低下，不能及時(shí)有效修復(fù)，存在累積損傷效應(yīng)，不利于結(jié)局的最終改善；炎癥反應(yīng)過(guò)度，較輕損傷組織及正常組織的累及會(huì)降低甚至惡化相應(yīng)臟器功能。因此，炎癥只是貫穿于組織損傷與修復(fù)的過(guò)程，由損傷和應(yīng)激所誘發(fā)，參與機(jī)體防御，并清除損傷組織利于及時(shí)修復(fù)，盡可能維系組織結(jié)構(gòu)和功能的完整。其合理存在的基礎(chǔ)是病因的及時(shí)消除和組織損傷后恢復(fù)的需要，啟動(dòng)并提升機(jī)體防御機(jī)能。因此，炎癥是關(guān)乎機(jī)體損傷與修復(fù)的自我平衡，是生物體自我防衛(wèi)的必要手段〔7〕。它對(duì)機(jī)體的損害是建立在損傷因素誘發(fā)的基礎(chǔ)上，有其固有的特異性和非特異性，利弊的本身不在于炎癥反應(yīng)的過(guò)程，而是由機(jī)體自身特性決定，并觸發(fā)于損傷因素作用的強(qiáng)度和時(shí)間。

2 炎癥與AS

2.1AS形成機(jī)制 AS形成機(jī)制復(fù)雜，炎癥只是應(yīng)激損傷的共同通路，而啟動(dòng)該通路的損傷因素各異。早期的脂質(zhì)代謝失調(diào)學(xué)說(shuō)有動(dòng)物模型證實(shí)，提出低密度脂蛋白(LDL)致動(dòng)脈粥樣硬化。最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明高三酰甘油血癥增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)〔8〕，說(shuō)明血脂紊亂為重要誘發(fā)因素，炎癥參與其病理形成過(guò)程。誠(chéng)然，只強(qiáng)調(diào)血脂在AS形成中的作用并不全面，任何慢性疾病均為多因素的綜合，AS也不例外，即使血脂不高，但在特定條件下，血脂紊亂并非完全取決于血脂水平〔9〕。1993年，Ross〔10〕提出AS內(nèi)皮功能受損學(xué)說(shuō)。很明顯，血管內(nèi)皮功能受損是AS形成的必要條件，但致動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能紊亂因素眾多〔11〕，并非可形成AS。因此，血管內(nèi)皮功能受損學(xué)說(shuō)并不完善。1999年，Ross〔12〕又提出AS慢性炎癥學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)中，炎癥使血管內(nèi)皮功能損傷，通透性增加使大分子LDL進(jìn)入內(nèi)皮下并氧化修飾成毒性很強(qiáng)的氧化型(ox)-LDL，最終因巨噬細(xì)胞吞噬沉積形成泡沫細(xì)胞致AS〔13〕。炎癥學(xué)說(shuō)直接證據(jù)是高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，但hs-CRP 是非特異性炎癥指標(biāo)，故AS慢性炎癥學(xué)說(shuō)并不完美。

綜合各階段AS形成機(jī)制，本質(zhì)為多因素綜合致血管內(nèi)皮功能受損，脂質(zhì)循環(huán)和代謝失衡誘導(dǎo)的系列炎癥反應(yīng)的病理過(guò)程，是慢性應(yīng)激的產(chǎn)物〔14〕。當(dāng)血管內(nèi)膜完整性受損時(shí)，即使沒(méi)有血脂紊亂，大分子LDL也可進(jìn)入內(nèi)膜下并氧化修飾激活炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成AS。事實(shí)上，脂質(zhì)是構(gòu)成細(xì)胞膜的主要成分，動(dòng)脈血管內(nèi)膜完整性維系與相應(yīng)的血脂條件相關(guān)，脂質(zhì)紊亂本身是血管內(nèi)皮功能的損傷因素進(jìn)而破壞血管內(nèi)膜的完整性，促進(jìn)AS形成。另外，目前研究表明，細(xì)胞衰老自身參與AS發(fā)病機(jī)制〔15〕，提示動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能受損的多因素存在。

2.2AS與炎癥 AS本身是慢性炎癥過(guò)程，血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能減退激活炎癥細(xì)胞因子，刺激成纖維細(xì)胞和結(jié)締組織增生，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞向血管內(nèi)皮損傷部位游走、黏附、聚集并穿越血管壁，促進(jìn)AS形成和發(fā)展。1型輔助性T細(xì)胞主要分泌干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α和TNF-β等與細(xì)胞免疫功能相關(guān)的細(xì)胞因子；而2型輔助性T細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-10及IL-13，促進(jìn)過(guò)敏反應(yīng)和輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體與體液免疫相關(guān)〔16〕；噬細(xì)胞不僅與泡沫細(xì)胞形成直接相關(guān)，還可分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，特異降解細(xì)胞外基質(zhì)，造成斑塊不穩(wěn)定甚至破裂〔17〕。在AS形成過(guò)程中，補(bǔ)體系統(tǒng)也參與了炎癥反應(yīng)〔18〕。同時(shí)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)更多的炎癥介質(zhì)和慢性感染參與AS的發(fā)生、發(fā)展〔19〕。各種炎癥細(xì)胞通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞因子、黏附分子等炎癥介質(zhì)相互關(guān)聯(lián)和作用，放大了炎癥反應(yīng)，共同促進(jìn)了AS的進(jìn)展，說(shuō)明在AS開(kāi)始形成到臨床心血管事件的整個(gè)過(guò)程中，炎癥發(fā)揮著重要作用。

2.3炎癥與AS觸發(fā) 炎癥參與相應(yīng)動(dòng)脈血管的重塑只是一個(gè)病理生理過(guò)程，過(guò)程的開(kāi)始應(yīng)由相應(yīng)的損傷因素啟動(dòng)，啟動(dòng)這一過(guò)程的因素才是主導(dǎo)AS的決定因素。在AS形成過(guò)程中，各誘發(fā)因素均可被視為慢性應(yīng)激存在，正是在這些慢性應(yīng)激因素的作用下，血管內(nèi)膜的完整性受損，膜內(nèi)外成分地改變激活相應(yīng)炎癥反應(yīng)〔20〕。炎癥的存在既是機(jī)體自我保護(hù)、自我修復(fù)的需要，也是臟器損傷不斷累積的過(guò)程，關(guān)鍵在于損傷因素的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。因此，炎癥只是主導(dǎo)AS抗損傷修復(fù)過(guò)程，盡管這一過(guò)程客觀上促成了AS的發(fā)展，但它本質(zhì)仍是機(jī)體最原始的保護(hù)措施之一，并非AS形成的特異性損害。

炎癥的固有反應(yīng)在保護(hù)機(jī)體的同時(shí)觸發(fā)自我損傷模式，非特異性損傷本身累及受損的組織細(xì)胞并在特定時(shí)空降低相應(yīng)臟器功能甚至引發(fā)災(zāi)難性后果。抑制炎癥的目的是為臟器結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)或保存爭(zhēng)取更多的時(shí)間和機(jī)遇，最終的結(jié)果有賴于病因的治療和臟器修復(fù)能力，而適度炎癥存在是維護(hù)機(jī)體臟器結(jié)構(gòu)和功能完整性的必要保障。炎癥在AS中并非特異存在，而是機(jī)體反應(yīng)的普遍方式，即便真的有特異性炎癥存在，應(yīng)有其特異性觸發(fā)因素，而目前AS形成尚無(wú)法歸因于單因素作用。因此，AS的觸發(fā)是多因素的綜合，其與組織細(xì)胞相互作用的結(jié)果表現(xiàn)為炎癥的過(guò)程，而非炎癥觸發(fā)。研究表明，在自身免疫疾病中，炎癥和AS均增加心血管病變風(fēng)險(xiǎn)〔21〕。

3 抗炎治療AS的利與敝

3.1抗炎治療的獲益 抗炎是把雙韌劍，炎癥本身為一病理過(guò)程，有其存在的價(jià)值和意義。抗炎治療AS有效機(jī)制是鈍化機(jī)體自身免疫功能，在一定時(shí)空內(nèi)延緩了組織損傷修復(fù)效應(yīng)，抑制脂斑塊形成。由于IL-6在AS發(fā)展中的特定作用，對(duì)其進(jìn)行藥物靶向治療倍受關(guān)注〔22〕。但損傷修復(fù)畢竟是機(jī)體自然生存方式，慢性炎癥性疾病抗炎治療的獲益是建立在盡可能防治誘因和原發(fā)疾病基礎(chǔ)上。即便是相應(yīng)炎性疾病的特異性細(xì)胞因子成功研發(fā)，抗炎治療仍存在其局限性〔23〕。若抑制炎癥的同時(shí)，能積極去除病因，避免炎癥的泛化和損傷效應(yīng)的積累，利于靶器官結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，不失為治療策略的最佳優(yōu)化。于AS而言，在積極預(yù)防和治療后仍有炎癥存在，適時(shí)抗炎有利于臟器結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，避免實(shí)質(zhì)細(xì)胞的更多破壞和纖維結(jié)締組織的形成及炎癥泛化致泡沫細(xì)胞積聚和組織損傷，應(yīng)激的延緩為損傷組織結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)提供了更多的時(shí)間和機(jī)遇，特別是嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)，這也使人們對(duì)AS的抗炎治療充滿期待〔24〕。另外，炎癥的泛化對(duì)所有的個(gè)體均不可接受，實(shí)質(zhì)細(xì)胞的更多累及在破壞靶器官結(jié)構(gòu)的同時(shí)并降低其功能，適時(shí)的干預(yù)有利于臟器結(jié)構(gòu)的完整和生理功能的轉(zhuǎn)歸。

3.2抗炎治療的副作用 抗炎的弊端顯而易見(jiàn)，于AS抗炎治療過(guò)程中，抗炎為過(guò)程干預(yù)的對(duì)癥治療，干擾機(jī)體自我修復(fù)和免疫功能。若誘發(fā)因素持續(xù)存在及損害程度不能得以有效遏制或減輕，抗炎非但不能保護(hù)相應(yīng)靶器官的結(jié)構(gòu)和功能，甚至可加重其結(jié)構(gòu)和功能的惡化，且過(guò)度抗炎擾亂機(jī)體自身神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，不利于機(jī)體自身的恢復(fù)；另外，炎癥的存在是機(jī)體自我防御的普遍方式，AS只是具體表現(xiàn)形式之一，故抗炎治療缺乏特異性，涉及面廣而不利于整體平衡的調(diào)節(jié)與穩(wěn)定，易誘發(fā)感染；而于機(jī)體合并感染時(shí)，抗炎治療易致感染擴(kuò)散而不利于疾病治療。即使是相對(duì)特異性抗炎治療，仍存在較多的問(wèn)題和不足〔25〕。總之，炎癥是機(jī)體的免疫范疇，抗炎是被動(dòng)調(diào)節(jié)，可以表現(xiàn)為調(diào)整的手段并利于機(jī)體調(diào)節(jié)的平衡，除非是機(jī)體自身免疫性疾病，否則不應(yīng)是治療的結(jié)果和目的，過(guò)度干預(yù)的結(jié)果可能是災(zāi)難性的〔26〕。對(duì)非傳統(tǒng)慢性炎癥性疾病而言，長(zhǎng)期慢性應(yīng)激存在使抗炎效果不佳，甚至適得其反。AS本身為慢性炎癥過(guò)程，盡管在優(yōu)化二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)上進(jìn)行抗炎治療，也只是心血管系統(tǒng)獲益，總體獲益并不明顯〔27〕。

3.3CANTOS獲益與不足 CANTOS研究表明抗炎可減少冠心病患者心血管事件〔28〕。該研究入選的是心肌梗死患者，均接受嚴(yán)格冠心病二級(jí)防治仍有慢性炎癥殘存(hs-CRP>2 mg/L)，Canakinumab被證明能有效防止AS心血管疾病發(fā)生hs-CRP水平升高的患者〔29〕。對(duì)這類患者而言，心肌梗死后本身于修復(fù)存在慢性炎癥過(guò)程，壞死心肌加重炎癥的存在是不爭(zhēng)的事實(shí)，抗炎于心肌梗死患者而言在某種意義上有減輕炎癥過(guò)度反應(yīng)而利于相應(yīng)臟器功能的恢復(fù)，即標(biāo)本兼治的過(guò)程。此時(shí)，抗炎獲益不僅是建立在抗AS基礎(chǔ)上，還包括抗壞死心肌組織炎癥的自身，限制了抗炎在AS治療中的意義。但即便如此，抗炎治療也并沒(méi)有取得以降低死亡率為最終結(jié)果的突破，長(zhǎng)期治療的安全性并不明確〔30〕。而對(duì)并無(wú)心肌梗死的患者而言，AS抗炎治療獲益才更值得期待。

在CANTOS研究中，Canakinumab作用的IL-1β為一種致炎細(xì)胞因子，廣泛參與了人體組織破壞、水腫形成等多種病理?yè)p傷過(guò)程，并與部分腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，并非為AS特異性炎癥〔31〕。且免疫抑制致嚴(yán)重感染相關(guān)疾病，其高昂的醫(yī)療費(fèi)用不利于治療成本與獲益最佳性價(jià)比，臨床應(yīng)用受限。同時(shí)，抗炎治療并非均達(dá)到預(yù)期效果，只是于hs-CRP下降明顯患者中獲益〔32〕。而此類患者更多的是年輕敏感人群，顯然有更好的治療反應(yīng)性和較強(qiáng)的代償功能，于老年糖尿病患者獲益有限或適得其反，故抗炎應(yīng)有合適的對(duì)象；且抗炎治療中，心血管事件減少的最大獲益發(fā)生在150 mg，提示抗炎治療有其適度的范圍。因此，目前抗炎治療的獲益只是相對(duì)于心血管疾病而言。

在慢性疾病治療過(guò)程中，更多的是依靠生活方式的干預(yù)，良好的心態(tài)和戰(zhàn)勝疾病的信心對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸發(fā)揮了重要作用。我們治療的原則是盡可能在明確病情的基礎(chǔ)上因病施治，對(duì)癥抑或?qū)σ蛉Q于疾病的危重程度及機(jī)體代償功能。當(dāng)生命體征不平穩(wěn)，對(duì)癥處理為第一要?jiǎng)?wù)；于生命體征平穩(wěn)患者，病因治療是理想模式。因此，抗炎治療于傳統(tǒng)慢性疾病而言只是對(duì)癥處理，而炎癥所致慢性損傷的累及只是病理變化的過(guò)程，最終發(fā)展的結(jié)果取決于病因。CANTOS研究更多的在于，AS患者于有效防治策略基礎(chǔ)上，適時(shí)的對(duì)癥干預(yù)可能更有利于疾病轉(zhuǎn)歸。

4 小 結(jié)

抗炎只是過(guò)程干預(yù)，于特定條件下上升為疾病的主體。在慢性炎癥中，誘因持續(xù)存在下的抗炎并不能改善機(jī)體最終結(jié)局，心血管事件減少更多的是建立在系統(tǒng)疾病治療基礎(chǔ)上。作為慢性應(yīng)激性疾病的存在，只強(qiáng)調(diào)過(guò)程的干預(yù)不符合機(jī)體自身調(diào)節(jié)，AS更應(yīng)以病因防治作為重點(diǎn)，抗炎只是在炎癥泛化和病因有效防治基礎(chǔ)上不同程度的獲益，有其特定的人群。因此，抗炎不能寬泛而應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)，抗炎不應(yīng)過(guò)度而應(yīng)適當(dāng)。機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡是自然發(fā)展的規(guī)律，刻意干擾可能會(huì)適得其反。醫(yī)學(xué)是建立在哲學(xué)基礎(chǔ)上的自然科學(xué)，本身有其度的范圍，探索和創(chuàng)新是避免更多的偶然左右疾病的進(jìn)程，而非阻斷必然。AS被認(rèn)為是多因素參與的動(dòng)脈血管壁的慢性非特異性炎癥性疾病，抗炎治療并非理想干預(yù)靶點(diǎn)，病因的防治才是成功的關(guān)鍵！