新型促炎消退介質
——消退素的生物效應及機制

李紅艷 宋洪強 (山東第一醫(yī)科大學(山東省醫(yī)學科學院)運動醫(yī)學研究所，山東 泰安 271000)

消退素是近年來發(fā)現的新型內源性促進炎癥消退介質，在多種疾病模型中顯示出其強效的生物效能。消退素可作為炎癥的“剎車信號”，通過限制炎癥細胞浸潤、抑制炎癥信號通路的激活、減少炎癥因子分泌等機制促進炎癥的消退。除此之外，消退素還具有緩解疼痛、抗凋亡、抗氧化、抗纖維化、促進組織修復等功效。

1 消退素的來源與分類

消退素是來源于ω-3多不飽和脂肪酸的內源性抗炎和促進炎癥消退的脂質介質。根據其來源不同，消退素分為D類和E類，分別是來源于二十碳五烯酸(EPA)的E類消退素(RvE)、來源于二十二碳六烯酸(DHA)的D類消退素(RvD)〔1，2〕。EPA在阿司匹林乙?；h(huán)氧化酶(COX)-2和5-脂加氧酶(LOX)催化作用下合成RvE(包括RvE1、RvE2)〔3〕。RvD則是由DHA衍生而來，在15-LOX催化作用下合成RvD1～RvD4，在阿司匹林同時存在時通過阿司匹林乙酰化COX-2的催化作用，合成阿司匹林觸發(fā)的RvD(AT-RvD)，包括AT-RvD1～AT-RvD4〔4〕。

2 消退素的生物學特性與機制

2.1消退素的抗炎作用 作為炎癥的“剎車”信號，消退素對肺炎、皮膚炎癥、神經膠質細胞炎癥等多種疾病模型均可起到強效的抗炎作用〔5～7〕。Zhao等〔8〕采用腹膜內注射雨蛙肽和脂多糖制作小鼠急性胰腺炎模型，分別于8 h和24 h處死小鼠檢測指標，結果表明腹腔注射RvD1可以明顯降低血清中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6等炎癥因子水平，顯著減弱胰腺組織中髓過氧化物酶(MPO)的活性，明顯改善胰腺組織病理學損傷，有效保護胰腺功能。Bisicchia等〔9〕采用小腦半球切除的方法制作大鼠腦損傷動物模型，于第3、5、7天給與消退素干預，結果表明：RvD1可以通過脂氧素A4受體/甲酰肽受體(ALX/FPR2)受體上調炎癥消退靶基因的表達，減輕神經膠質細胞的炎癥反應，并抑制神經元細胞死亡，從而起到促進腦的功能恢復的作用。除此之外，體外研究表明RvD1可以阻斷IL-1B誘導的p38/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，應激活化蛋白激酶(JNK)1/2和核因子(NF)-κB/p65等炎癥信號通路的激活，顯著降低COX-2、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)等炎癥因子的表達，發(fā)揮其對骨性關節(jié)炎的消退作用〔10〕。

2.2消退素的鎮(zhèn)痛作用及機制 近年來，大量研究表明消退素對術后疼痛過敏及慢性疼痛、神經性疼痛、內臟性疼痛都有明顯的干預效果〔11～13〕。Meesawatsom等〔14〕采用足底注射角叉菜膠的方法制作大鼠炎性疼痛模型，研究發(fā)現脊髓鞘內注射AT-RvD1可以抑制外周傷害性神經纖維的誘發(fā)反應，減輕大鼠的疼痛反應。Liu等〔15〕采用手術的方法制作大鼠非壓迫性腰椎間盤突出癥模型，術后鞘內灌注RvD1干預3 d，發(fā)現RvD1可以通過抑NF-κB和磷酸化細胞外調節(jié)蛋白激酶(p-ERK)通路活性，下調TNF-α、IL-1β等炎癥因子的表達，有效減輕大鼠的根性神經痛，可見消退素不失為一種新的治療神經性疼痛的新藥。另外，對小鼠背根神經元的體外研究發(fā)現RvE1可以逆轉傷害感受性神經遞質(SP)誘導的瞬時傷害感受器(TRPV)1活性增強，表明消退素的抗傷害感受作用主要是通過神經元上的G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)實現的〔16〕。

2.3消退素的抗凋亡作用 細胞凋亡是多種疾病發(fā)生的機制，近年來研究發(fā)現消退素可以通過限制凋亡蛋白的表達減輕細胞的凋亡損傷，對組織、細胞起到一定的保護作用。Zhang等〔17〕采用手術的方法制作大鼠肝臟局部缺血再灌注損傷模型，發(fā)現術前AT-RvD1靜脈注射可以增強大鼠肝臟中miR-146b的表達，抑制NF-κB信號通路的激活，減少炎癥因子的釋放，降低丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)水平，抑制細胞凋亡，從而起到減輕肝臟組織損傷的作用。有學者通過手術結扎左前降支(LAD)動脈誘導小鼠急性心肌梗死(AMI)模型，發(fā)現RvE1早期干預(第1～7天)可以通過抑制炎性細胞募集和梗死周圍心肌細胞凋亡減少心肌梗死面積，起到心臟保護作用〔18〕。消退素對細胞的保護作用在一些體外研究中得到了支持。Benabdoune等〔10〕用4-羥基壬烯醛(HNE)誘導軟骨細胞損傷，發(fā)現消退素干預細胞可以降低HNE誘導的蛋白激酶B(Akt)失活、Bcl2表達降低及凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3、caspase-9的活性增強，減少乳酸脫氫酶(LDH)的釋放，顯示出強效的抗凋亡效應。此外，對肺泡Ⅱ型細胞(ATⅡ)、PC12細胞的體外研究同樣表明消退素可以明顯降低凋亡蛋白的表達，顯著降低細胞凋亡率，減少細胞損傷，提高細胞活力〔19，20〕。

綜上所述，消退素可以通過降低凋亡蛋白活性，減少乳酸脫氫酶及炎癥因子的釋放，顯示其對細胞的保護作用。由于細胞凋亡是疾病導致的損傷途徑，因此，消退素的抗凋亡作用對疾病的預防、治療具有很大的應用價值，對其具體的抗凋亡信號通路以及分子機制的闡明應該成為今后研究的方向。

2.4消退素對抗氧化應激的作用 消退素通過其特定的機制在不同的組織中發(fā)揮了其抗氧化的作用。Takamiya等〔21〕對巨噬細胞的體外研究顯示：低濃度RvE1可以抑制香煙提取物(CSE)誘導的RAW264.7細胞中活性氧(ROS)水平的升高，顯示RvE1對臨床治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)中氧化自由基造成的肺損傷具有重要意義。Zhao等〔22〕采用手術的方法制作大鼠缺血再灌注肺損傷模型，發(fā)現靜脈RvD1(100 μg/kg)給藥可以顯著降低肺組織丙二醛(MDA)水平，增強超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活性，提高細胞抗氧化能力，從而減少自由基誘導的肺組織損傷。最新研究表明AT-RvD1在百草枯誘導的急性肺損傷小鼠模型中通過調控抗氧化轉錄因子(Nrf2)及其下游抗氧化基因的表達，在百草枯誘導的氧化應激條件下發(fā)揮抑制脂質過氧化的作用〔23〕。除肺組織外，有學者表明RvD1在血管內皮損傷中同樣起到了一定的抗氧化作用，通過抑制黃嘌呤氧化酶(XO)活性和ROS產生，使內皮細胞黏附連接免受破壞，對增強血管內皮屏障具有重要意義〔24〕。另外，Zhang等〔25〕表明在糖尿病后角膜損傷小鼠模型中，RvD1局部用藥可以提高谷胱甘肽、Nrf2水平，并增強其下游抗氧化基因表達，保護角膜上皮細胞免受氧化應激損傷。Saito等〔26〕研究表明，RvD1在紫外線燈照射誘導的皮膚疾病模型中通過抑制氧化應激及炎癥對皮膚組織起到了保護作用。

氧化應激與許多慢性炎癥相關，使氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，參與多種組織損傷。而消退素在多種組織中可以通過減少氧自由基的產生，增強抗氧化基因的表達發(fā)揮強效的抗氧化作用，在多種組織損傷疾病的預防及治療具有重要意義。

2.5消退素減輕組織器官纖維化 Qu等〔27〕采用手術的方法制作小鼠梗阻腎模型，發(fā)現RvE1和RvD1干預可以抑制腎間質細胞纖維化，減少成纖維細胞增殖，表明消退素在梗阻腎臟中發(fā)揮有效抗纖維化作用。Qiu等〔28〕通過血吸蟲感染制作小鼠肝臟纖維化模型，研究發(fā)現RvE1干預可明顯降低層黏連蛋白(LN)、透明質酸(FIA)、Ⅲ型膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)水平，抑制成纖維細胞生長，有效緩解小鼠的肝臟纖維化。Zheng等〔19〕學者對人ATⅡ及肺成纖維細胞的體外研究同樣證實了消退素抵抗纖維化功能，其研究結果顯示RvD1干預可以顯著抑制轉化生長因子(TGF)-β誘導的肺泡上皮間質細胞轉分化(EMT)，同時通過磷脂酰肌醇-3酸酶(PI3K)/Akt信號途徑抑制肺組織原代成纖維細胞(HLF)增生和細胞分化，為肺部纖維化性疾病提供了一種新的治療策略。纖維化是多種器官慢性功能衰竭的共同過程，器官功能受損發(fā)展到一定階段會出現纖維化，越來越多研究表明消退素可以對抗組織纖維化，其機制主要與抑制成纖維細胞增殖與及間質細胞分化有關。因此，消退素通過減輕組織纖維化，從而延緩了器官衰竭過程，對纖維化疾病的預防及治療具有重要意義。

2.6消退素促進受損組織修復 Sok等〔29〕人用嵌入了AT-RvD1的可降解生物材料聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)膜植入到小鼠背部損傷組織中，發(fā)現實驗組小鼠組織中檢測到中性粒細胞浸潤減少，單核細胞及巨噬細胞募集增多，證明AT-RvD1可以通過調節(jié)免疫應答減少組織損傷，促進組織再生和和血管發(fā)生，對受損組織的修復具有非常重要的意義。Vasconcelos等〔30〕采用手術的方法在大鼠股骨外側髁制作圓柱形缺損，發(fā)現嵌入RvD1的殼聚糖多孔3D支架植入缺損處可以誘導新骨形成，增強骨小梁厚度，從而加速骨愈合，促進了骨的修復。Zhang等〔25〕去除糖尿病小鼠中央角膜上皮制作角膜損傷模型，發(fā)現RvD1局部用藥可以促進角膜上皮細胞及角膜神經的再生，并可促進角膜組織感覺恢復，此項研究結果為糖尿病后的角膜疾病的治療提供了重要靶向。

3 小結與展望

消退素一種內源性多不飽和脂肪酸衍生物，大量文獻報道消退素具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化等多種功效。目前研究表明消退素的抗炎、鎮(zhèn)痛與 NF-κB、MAKP、Akt等炎癥通路的抑制及炎癥因子分泌的減少有關。消退素可以通過抑制凋亡相關基因表達、減少凋亡蛋白產生發(fā)揮其強效的抗凋亡功效，但具體信號通路機制尚不是十分清晰，有待于我們進一步研究。相關研究顯示對消退素具有抗纖維化的功能，主要是通過抑制成纖維細胞增殖與分化實現的。消退素促進組織修復的效應與組織損傷早期的抗炎效應有關，具體的機制與信號通路尚不明確。

綜上，消退素可以成為抗炎、抗纖維化、鎮(zhèn)痛等藥物的研發(fā)方向，成為抗凋亡、促進組織修復的關鍵靶點，未來需要更多圍繞其作用機制、藥物安全性等方面的研究進一步驗證，為消退素的臨床應用奠定基礎。