雙歧三聯(lián)活菌對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎伴抑郁患者抑郁癥狀的治療效果

王倬 陳強(qiáng) 孔斌 康現(xiàn)武 趙士彭

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院肛腸二科（石家莊 050000）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是消化內(nèi)科的常見疾病，患者主要表現(xiàn)為腹痛反復(fù)發(fā)作、血性腹瀉和體重減輕等[1]。目前UC的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳因素、心理因素均在疾病的發(fā)生、發(fā)展中起到重要的作用[2]。近年來臨床越來越重視UC患者的心理情況，相關(guān)研究顯示[3]，心理障礙可顯著增加UC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且可增加UC的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此外，UC患者心理障礙的發(fā)生率高于非炎癥性腸病患者[4]。抑郁是影響UC疾病進(jìn)展的常見心理因素之一，臨床在治療UC伴抑郁患者時(shí)多采用氟哌噻噸美利曲辛片進(jìn)行治療，雖有一定的效果，但療效有待進(jìn)一步提高。隨著腸道微生物群-大腦軸概念的提出，人們漸漸意識(shí)到腸道菌群可能與抑郁、焦慮等存在密切的關(guān)系[5]，而益生菌作為調(diào)節(jié)腸道菌群的常用藥物也成為臨床治療抑郁、焦慮的新靶點(diǎn)[6]。雙歧三聯(lián)活菌是治療UC的常見輔助藥物，已有大量研究顯示[7-8]，雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC可有效提升臨床療效，且安全性高。但目前鮮有雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁的相關(guān)研究，其能否有效改善患者的抑郁狀態(tài)尚不清楚。本研究旨在探討雙歧三聯(lián)活菌聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片與美沙拉秦治療UC伴抑郁的療效和安全性，并重點(diǎn)分析了其對(duì)患者抑郁狀態(tài)的影響，以為臨床治療UC伴抑郁提供新的思路，現(xiàn)做如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 基線資料我院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本次研究。研究對(duì)象為我院于2018年1月到2019年2月期間收治的UC伴抑郁患者，依據(jù)下列納入排除標(biāo)準(zhǔn)挑選病例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018年，北京）》中關(guān)于UC的部分[9]，且均為輕、中度活動(dòng)期UC患者；（2）抑郁自評(píng)癥狀表（Self-rating depression scale，SDS）53～72分；（3）文化水平在初中或初中以上；（4）患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本次研究藥物過敏者；（2）合并有惡性腫瘤者；（3）合并有心、肝、腎、腦等重要器官功能障礙者；（4）合并有腸麻痹、巨結(jié)腸、腸梗阻、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥；（5）合并有嚴(yán)重精神疾病、認(rèn)知功能障礙者；（6）妊娠或準(zhǔn)備妊娠、哺乳期婦女；（7）服藥依從性差，未能按醫(yī)囑服用藥物者；（8）近期有服用其他抗抑郁藥物或益生菌者。共112例患者納入本次研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（56例）和研究組（56例）。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用美沙拉秦（黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103359）1 g/次，4次/d，同時(shí)聯(lián)用氟哌噻噸美利曲辛片（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20153122）1片/次，2次/d。研究組患者在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧三聯(lián)活菌（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032）2粒/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。在治療期間兩組患者均少食多餐，多吃高蛋白質(zhì)、易消化的食物，忌吃辛辣等刺激性食物，同時(shí)戒煙、酒。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)在治療2個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，根據(jù)文獻(xiàn)將療效分為緩解、有效、無效[9]，緩解：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀消失，且通過結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜大致正常或無活動(dòng)性炎性反應(yīng)；有效：治療后患者的腹痛、血性腹瀉等臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查顯示黏膜輕度炎性反應(yīng)；無效：治療后患者的臨床癥狀、結(jié)腸鏡檢查結(jié)果均無明顯改善?？傆行?緩解率+有效率。在治療前、治療2個(gè)月后采用改良的Mayo評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分[9]，Mayo評(píng)分系統(tǒng)主要包括排便次數(shù)、便血、內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、醫(yī)師總體評(píng)價(jià)四個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目根據(jù)嚴(yán)重情況給予0～3分，滿分為12分，得分越高代表病情越嚴(yán)重。

1.3.2 抑郁評(píng)價(jià)在治療前、治療2個(gè)月后采用SDS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的抑郁情況[10]，SDS包括20個(gè)項(xiàng)目，其標(biāo)準(zhǔn)分53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，在73分以上為重度抑郁。

1.3.3 腸道菌群檢測(cè)在治療前、治療2個(gè)月后，兩組患者在結(jié)腸鏡檢查前一晚禁食，并服用聚乙二醇電解質(zhì)散進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。在行結(jié)腸鏡檢查時(shí)在直腸和乙狀結(jié)腸交界處取少量黏膜組織，采用熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)腸粘膜組織中的菌群分布情況，在熒光顯微鏡下觀察，沿上皮層隨機(jī)計(jì)數(shù)3個(gè)高倍鏡視野（視野長(zhǎng)度為200 μm），計(jì)算大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬在視野下的數(shù)量。

1.3.4 血清炎癥因子檢測(cè)在治療前、治療2個(gè)月后，抽取兩組患者的空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，提取血清。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-ɑ（tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平。

1.3.5 安全性分析記錄兩組患者在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分等計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)均符合正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，采用t檢驗(yàn)，性別比例、臨床療效、不良反應(yīng)率等計(jì)數(shù)資料以率的形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，文化程度、月經(jīng)濟(jì)收入等等級(jí)資料以率的形式表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組的基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data 例（%）

2.1 臨床療效比較研究組的總有效率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），研究組的緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

2.2 Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較治療前，兩組患者的Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2個(gè)月后，兩組患者的Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6均有所降低，且研究組患者的Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3，圖1。

2.3 腸道菌群比較治療前，兩組患者的腸道菌群比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2個(gè)月后，兩組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數(shù)量有所降低，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量均有所增加（P＜0.05），治療2個(gè)月后，研究組患者的大腸埃希菌、梭菌屬、擬桿菌屬數(shù)量低于對(duì)照組，乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量高于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表2 臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy n（%）

表3 Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

表3 Mayo評(píng)分、SDS評(píng)分以及血清TNF-ɑ、IL-6比較Tab.3 Comparison of Mayo score，SDS score and serum TNF-ɑ，IL-6±s

注：#，與治療前比較P＜0.05；*，與對(duì)照組比較P＜0.05

組別對(duì)照組例數(shù)56研究組56時(shí)間治療前治療2個(gè)月后治療前治療2個(gè)月后Mayo評(píng)分（分）7.12±1.69 3.14±0.89#7.06±1.83 1.68±0.67#*SDS評(píng)分（分）59.89±4.61 52.87±3.68#59.07±4.36 50.18±3.42#*TNF-ɑ（ng/mL）208.64±32.52 154.36±20.56#211.33±29.48 118.96±18.64#*IL-6（ng/mL）138.64±18.57 101.35±10.26#136.34±19.32 83.45±11.38#*

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

表4 腸道菌群比較Tab.4 Comparison of intestinal flora±s

注：#，與治療前比較P ＜ 0.05；*，與對(duì)照組比較P ＜ 0.05，Number of bacteria/200 μm

組別對(duì)照組例數(shù)56研究組56時(shí)間治療前治療2個(gè)月后治療前治療2個(gè)月后大腸埃希菌41.68±15.62 33.68±11.94#38.59±13.81 18.26±6.38#*梭菌屬53.97±10.34 45.39±8.64#52.18±9.98 40.26±9.17#*擬桿菌屬50.38±8.69 30.89±7.68#50.26±9.37 23.16±6.94#*乳酸菌屬2.41±1.36 3.92±1.43#2.53±1.27 8.56±2.52#*雙歧桿菌屬3.56±1.18 4.71±1.36#3.43±1.24 6.48±2.21#*

2.4 不良反應(yīng)比較在治療過程中對(duì)照組口干1例，頭暈1例，惡心1例，睡眠障礙2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%（5/56），研究組口干2例，頭暈2例，惡心1例，睡眠障礙1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%（6/56）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.101，P=0.751）。

圖1 雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁患者治療前后的結(jié)腸鏡檢查圖片F(xiàn)ig.1 Pictures of colonoscopy before and after treatment of UC patients with depression treated by Bifid Triple Viable bacteria

3 討論

UC是炎癥性腸病的主要類型，是一種累及結(jié)直腸的慢性非特異性炎癥性疾病，近年隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，UC的發(fā)病率呈升高的趨勢(shì)，給患者家庭和社會(huì)帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)[11]。近年來，臨床醫(yī)學(xué)模式已從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯?心理-社會(huì)模式，臨床越來越重視患者的心理的干預(yù)和治療。UC具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)、難治愈的特點(diǎn)，患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期的治療，在忍受疾病折磨的同時(shí)還要承受一定的治療費(fèi)用，容易使得患者滋生抑郁、焦慮等負(fù)面情緒[12]。另一方面，UC患者存在明顯的腸道菌群紊亂，而人類腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫等途徑相互影響，進(jìn)而影響患者的情緒和心態(tài)[13]。NEUENDORF 等[14]的一項(xiàng)薈萃分析納入了158 371炎癥性腸病患者，結(jié)果顯示約有15%的患者合并抑郁癥，且處于活動(dòng)期的患者抑郁癥發(fā)生率明顯高于緩解期。張凌芳等人的研究也顯示[15]，UC患者的癥狀自評(píng)量表（SCL-90）中的精神病性、抑郁、強(qiáng)迫、焦慮、恐怖等因子的得分明顯高于健康對(duì)照組。這說明UC患者存在較為嚴(yán)重的心理問題。此外，抑郁情緒的存在還會(huì)通過降低UC患者治療依從性、促進(jìn)復(fù)發(fā)等方面影響治療效果[16]。由此可見，UC患者存在的抑郁等不良心理問題不容忽視，臨床應(yīng)進(jìn)行積極的干預(yù)和治療。

益生菌是可改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮有益作用的活性有益微生物的總稱，雙歧三聯(lián)活菌是常見的益生菌制劑，主要由雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、異乳糖等組成，其可通過調(diào)節(jié)腸道菌群、改善腸黏膜屏障功能、抑制Toll樣受體-4/核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路減少炎癥因子分泌等途徑提升UC的治療效果[17]。本研究結(jié)果顯示，研究組的緩解率高于對(duì)照組，且治療2個(gè)月后的Mayo評(píng)分及血清炎癥因子水平低于對(duì)照組，這說明雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者具有較好的療效，可有效減輕患者的炎癥反應(yīng)。而在抑郁方面，研究組患者SDS評(píng)分的降低幅度明顯高于對(duì)照組，說明雙歧三聯(lián)活菌可在一定程度上改善患者的抑郁癥狀。HUANG等[18]一項(xiàng)Meta分析顯示，益生菌改善抑郁的作用是顯著的。PINTO-SANCHEZ等[19]人的研究也顯示，益生菌可有效改善腸易激綜合征患者的抑郁癥狀。目前益生菌改善抑郁的研究尚處于初級(jí)階段，其具體的作用機(jī)制尚未完全闡明。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是一種與抑郁密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，選擇性5-HT再攝取抑制劑作為治療抑郁的常用藥物，其主要是通過抑制5-HT再攝取來延長(zhǎng)和增加5-HT的作用，進(jìn)而起到抗抑郁的效果[20]。相關(guān)研究顯示[21]，益生菌可增加血漿中5-HT的前體色氨酸水平，且益生菌還可以刺激腸嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT[22]，因此可以推測(cè)益生菌對(duì)5-HT的調(diào)節(jié)作用可能是其改善抑郁的機(jī)制之一。此外，腸道菌群紊亂與抑郁的相關(guān)性已得到大量研究的證實(shí)，當(dāng)腸道菌群紊亂時(shí)會(huì)激活外周免疫和炎癥反應(yīng)，炎性因子通過各種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示，在治療2個(gè)月后，研究組患者的梭菌屬、大腸埃希菌、擬桿菌屬數(shù)量低于對(duì)照組，雙歧桿菌屬、乳酸菌屬數(shù)量高于對(duì)照組，這說明雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者可有效調(diào)節(jié)腸道菌群，減少有害菌的數(shù)量、提升有益菌的數(shù)量，這可能也是益生菌改善抑郁的重要機(jī)制之一。目前大部分對(duì)益生菌安全性評(píng)估的研究均顯示其有較高的安全性，本研究中兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)均為美沙拉秦（口干、惡心等）與氟哌噻噸美利曲辛片（口干、頭暈、睡眠障礙等）的常見不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)少而輕微，未接受治療自行緩解，說明采用雙歧三聯(lián)活菌輔助治療UC伴抑郁患者還具有較高的安全性。

綜上所述，雙歧三聯(lián)活菌治療UC伴抑郁患者可有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群、減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善患者的抑郁癥狀，同時(shí)具有較好安全性。然而本研究選取病例數(shù)較少，且為單中心研究，同時(shí)僅考察了短期療效，在后續(xù)的研究中將增加病例數(shù)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以獲得更加準(zhǔn)確、更有臨床價(jià)值的結(jié)果。