五步式教學(xué)法在“化學(xué)制藥工藝學(xué)”中的運(yùn)用初探

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”是藥物化學(xué)專業(yè)的重要專業(yè)基礎(chǔ)課，是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，是藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中，設(shè)計(jì)和研究經(jīng)濟(jì)、安全、高效的化學(xué)合成工藝路線的一門科學(xué)；也是研究工藝原理和工藝生產(chǎn)過程，制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，實(shí)現(xiàn)化學(xué)制藥生產(chǎn)過程最優(yōu)化的一門科學(xué)。主要討論化學(xué)藥物合成路線的設(shè)計(jì)方法，包括藥物合成中各種常見化學(xué)鍵的形成方法和技巧，并以綠色化學(xué)制藥技術(shù)為指導(dǎo)思想，貫徹藥物分子結(jié)構(gòu)的剖析、切斷、組裝規(guī)律，以具體藥物為實(shí)例濃縮經(jīng)典加創(chuàng)新進(jìn)展，如多種催化反應(yīng)、手性藥物、微波輔助等綠色藥物合成技術(shù)的應(yīng)用。同時(shí)，以中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程以及化學(xué)制藥廠的安全生產(chǎn)和"三廢"防治為輔的教學(xué)等特點(diǎn)。然而，這門選修課安排在大四上學(xué)期，學(xué)生面臨考研、保研、出國(guó)和就業(yè)找工作等諸多決策，人心躁動(dòng)，人云亦云，很難讓學(xué)生安于選修課的學(xué)習(xí)。同時(shí)，化學(xué)制藥工藝學(xué)也是一門綜合性強(qiáng)且較為枯燥的課程。面對(duì)這一現(xiàn)實(shí)，如何抓住學(xué)生思想，利用課堂教學(xué)，盡可能讓學(xué)生在畢業(yè)之際學(xué)有所得，學(xué)有所用，提高分析問題解決問題的能力，為今后的發(fā)展做好知識(shí)儲(chǔ)備和積淀，并為培養(yǎng)出符合時(shí)代要求的高素質(zhì)高分析能力的創(chuàng)新型人才奠定基礎(chǔ)。圍繞這一目的，筆者探索了如下五步曲教學(xué)方法。

一．歸納總結(jié)，洞見癥結(jié)

化學(xué)制藥工藝學(xué)是一門集有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)、物理化學(xué)、有機(jī)合成反應(yīng)、化工過程與設(shè)備以及分析化學(xué)于一體的藥物化學(xué)專業(yè)綜合性課程。尤其與有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成反應(yīng)聯(lián)系密切，而有機(jī)化學(xué)的學(xué)習(xí)已在大一完成，學(xué)生對(duì)基本內(nèi)容和概念已記憶不清，加之課時(shí)有限，藥學(xué)的有機(jī)化學(xué)知識(shí)側(cè)重藥物較少，因此，本課程首先將有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí)濃縮為兩方面，(1)有機(jī)合成設(shè)計(jì)相關(guān)要素：基本骨架的構(gòu)建(碳鏈增長(zhǎng),縮短碳鏈,構(gòu)成環(huán)架)、功能基(官能團(tuán))的運(yùn)用、立體化學(xué)思考；(2)合成路線設(shè)計(jì)：結(jié)構(gòu)剖析、切斷及策略、各類化合物的合成特點(diǎn)等。利用主線知識(shí)點(diǎn)對(duì)基礎(chǔ)知識(shí)的高度概括歸納總結(jié)使考研學(xué)生受益，同時(shí)也有助于保研，出國(guó)和找工作的學(xué)生加強(qiáng)基礎(chǔ)，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的面試和考察。其次，將藥物化學(xué)、物理化學(xué)、化工過程與設(shè)備以及分析化學(xué)與本課程的聯(lián)系分別提煉為一關(guān)鍵要點(diǎn)，使學(xué)生明確藥學(xué)學(xué)科課程設(shè)置與新藥研究的關(guān)系，明確藥物分子的化學(xué)反應(yīng)和生物作用特點(diǎn)，盡力為面對(duì)的升學(xué)和走向工作崗位把好最后一關(guān)。

二．化整為零，各個(gè)擊破

化學(xué)制藥工藝學(xué)中重點(diǎn)是藥物合成路線的設(shè)計(jì)，而合成路線設(shè)計(jì)的難點(diǎn)是藥物分子的結(jié)構(gòu)剖析。欲知如何結(jié)構(gòu)剖析就得明確一個(gè)藥物分子的切斷方法和策略。因此，本課程將有機(jī)化學(xué)和有機(jī)合成反應(yīng)經(jīng)典理論與反應(yīng)機(jī)制通過分子的切斷概括為三類策略：(1)尋找易拆鍵(碳-雜鍵；支鏈多處；稠環(huán)化合物的稠合處)；(2)變換或添加官能團(tuán)后再切斷；(3)導(dǎo)向基的引入與導(dǎo)向作用。讓學(xué)生很容易理解有機(jī)合成原理和思路，找到合成藥物分子的關(guān)鍵切入點(diǎn)。教會(huì)學(xué)生將藥物分子分解為可組裝的片段，從片段聯(lián)想相應(yīng)原料，再?gòu)脑纤伎冀M裝條件和方式方法。以一簡(jiǎn)單藥物中間體為例說明如下。首先，通過"逆合成分析法"畫出"合成樹"，找出"合成子"。其次，利用已學(xué)過的有機(jī)化學(xué)等基礎(chǔ)知識(shí)分析各切斷、片段、合成子的利弊。最后，找出最優(yōu)合成路線。使學(xué)生學(xué)會(huì)將零散的知識(shí)點(diǎn)串聯(lián)在一起并能運(yùn)用基礎(chǔ)知識(shí)解決實(shí)際問題。

三．化繁為簡(jiǎn)，提要勾玄

化學(xué)制藥工藝學(xué)中工藝路線設(shè)計(jì)是綱，要使路線得以實(shí)施必須要具備一定的生產(chǎn)工藝條件，因而藥物生產(chǎn)工藝的研究是保障路線實(shí)施的重點(diǎn)。而生產(chǎn)工藝的研究涉及配料、催化、溶劑、能量、后處理等多方面影響因素，讓學(xué)生覺得雜亂枯燥，沒有規(guī)律，尤其催化、溶劑、能量等影響因素的原理常常讓學(xué)生不清楚為什么，故也很難記憶，如金屬、小分子等為什么能催化？不同的溶劑為什么對(duì)反應(yīng)的選擇性結(jié)果不一樣？光能、熱能、微波等不同能量是如何影響有機(jī)分子的？基于此，作者為便于學(xué)生理解和記憶，選用簡(jiǎn)單實(shí)例加以說明，例如，以物理學(xué)中求合力的辦法解決溶劑極性與反應(yīng)選擇性的關(guān)系問題；將微波對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響的實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)換為偶極分子的極性與反應(yīng)選擇性問題等。逆合成分析是復(fù)雜藥物合成路線設(shè)計(jì)經(jīng)典而常規(guī)的分析方法，然而，如何利用簡(jiǎn)單易懂的方法教會(huì)學(xué)生去觀察、分析、并找到入破口，設(shè)計(jì)出簡(jiǎn)單高效綠色的全合成路線是值得我們深思的，例如以下兩例，乍一看不知如何下手，但我們利用中學(xué)就已經(jīng)知道的正電與負(fù)電易于結(jié)合的道理，順利讓學(xué)生把一較復(fù)雜的分子合成問題轉(zhuǎn)化為尋找正電中心與負(fù)電中心的問題，由此找到正電中心和負(fù)電中心結(jié)合點(diǎn)即為切入點(diǎn)和突破口，并讓學(xué)生發(fā)掘分子的對(duì)稱性問題，清楚了如何簡(jiǎn)單幾刀就可將較復(fù)雜的目標(biāo)分子轉(zhuǎn)變?yōu)榛镜暮?jiǎn)單工業(yè)原料。

四．挈領(lǐng)疑問，案例分析

氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理是化學(xué)制藥工藝學(xué)中一經(jīng)典實(shí)例，其七步合成工藝每一步都很巧妙且有代表性和經(jīng)多年的改進(jìn)和提煉，也是我國(guó)著名有機(jī)化學(xué)家黃鳴龍先生填補(bǔ)中國(guó)甾體工業(yè)的空白，使中國(guó)可的松的合成方法，跨進(jìn)了世界先進(jìn)行列，使中國(guó)的甾體激素藥物從進(jìn)口一躍而為出口的很好實(shí)例。借助這一實(shí)例，幾年來我們采取了系列教學(xué)方法改進(jìn)，從中得到了啟迪。例如：(1)鍛煉學(xué)生查文獻(xiàn)，制作PPT，備課并走向講臺(tái)向同學(xué)講解，老師點(diǎn)評(píng)。然而，發(fā)現(xiàn)這一方法存在學(xué)生理解重點(diǎn)不夠，講解不清，沒有深度，無吸引力，學(xué)生不愿意聽講，常常是自己講解部分自己能懂，其余部分都不懂的局面，無法進(jìn)行相互討論，教學(xué)效果不理想。(2)在方法1基礎(chǔ)上，講課學(xué)生首先講給老師聽，老師聽后指出問題，改進(jìn)后再向同學(xué)講解。但老師花雙倍的時(shí)間精力仍然效果不佳，學(xué)生滿意度不高。(3)老師先介紹藥物合成工藝步驟及背景。

五．以點(diǎn)帶面，講練結(jié)合

在歸納總結(jié)基本理論、基本知識(shí)，講解了有機(jī)合成設(shè)計(jì)相關(guān)要素和藥物合成工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法、原則和策略后，分類別講練結(jié)合，加深學(xué)生對(duì)各基礎(chǔ)知識(shí)點(diǎn)的印象，學(xué)以致用。例如：臨床一線抗腫瘤藥紫杉醇衍生物多西他賽的生產(chǎn)工藝。這一復(fù)雜天然產(chǎn)物的生產(chǎn)工藝問題的實(shí)質(zhì)是一保護(hù)基的運(yùn)用問題，結(jié)合學(xué)生這部分知識(shí)較薄弱，以復(fù)習(xí)帶歸納總結(jié)，練習(xí)多種結(jié)構(gòu)有機(jī)物保護(hù)基的應(yīng)用，并讓學(xué)生了解保護(hù)基的種類和保護(hù)基的運(yùn)用規(guī)律，明確保護(hù)與脫保護(hù)的方法，如電性效應(yīng)、空間效應(yīng)、工藝條件對(duì)不同結(jié)構(gòu)醇保護(hù)的影響；對(duì)醇與胺選擇性保護(hù)的影響；對(duì)醇與酚選擇性保護(hù)的影響等，以實(shí)例總結(jié)規(guī)律，以利于記憶和運(yùn)用規(guī)律。

編委簡(jiǎn)介：

何菱，四川大學(xué)藥學(xué)院教授，一直從事藥物合成及有機(jī)合成工作。先后進(jìn)行過抗菌素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類的合成研究，肝膽顯影劑、腦顯影劑的合成、抗腫瘤藥物：小檗堿、磺酰腙類、芳維甲酸類衍生物、有機(jī)鍺化合物、磷脂醚類等衍生物的合成及生物活性研究，抗癌新藥米托蒽醌的合成研究，天然產(chǎn)物信息素的全合成及酶催化不對(duì)稱合成研究，天然甾體衍生物的提取、分離、鑒定，以及相關(guān)甾體酶抑制劑的合成，催化反應(yīng)的研究。