心房顫動(dòng)合并射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者心室率控制的研究進(jìn)展

馬改改綜述，方理剛、方全審校

心房顫動(dòng)（房顫）和心力衰竭（心衰）是當(dāng)前心血管領(lǐng)域的兩大堡壘性疾病，兩者常相互共存，且互為因果、相互促進(jìn)。據(jù)估算，我國(guó)房顫合并心衰患者超過264 萬例[1]。房顫和心衰并存的患者，遠(yuǎn)期預(yù)后差。研究表明：房顫合并心衰患者的再住院、住院天數(shù)和住院死亡率增加[2-3]。房顫合并心衰將對(duì)世界醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)產(chǎn)生巨大的影響，明顯增加了全球疾病負(fù)擔(dān)和醫(yī)療衛(wèi)生支出。

近年來研究表明，對(duì)于房顫合并射血分?jǐn)?shù)減低心衰（HFrEF）患者進(jìn)行房顫消融可降低患者住院率和死亡率，并改善心功能[4]，然而房顫消融是否作為心衰患者的一線治療仍值得探討[5]，心室率控制仍為大部分房顫合并心衰患者最主要的治療方法。本文就房顫合并HFrEF 患者心室率控制的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展作一綜述。

1 房顫合并HFrEF 患者心率管理的目標(biāo)

2014 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）[6]及2016 年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）[7]更新的房顫指南推薦：除非因房顫癥狀需要更嚴(yán)格的心室率控制，對(duì)于心功能相對(duì)穩(wěn)定、無明顯房顫相關(guān)癥狀者可以采用寬松的心室率控制策略（靜息時(shí)＜110 次/min）；而對(duì)于同時(shí)合并冠心病或心衰的房顫患者，嚴(yán)格控制心室率可能是有益的，但是該建議是基于專家推薦意見，目前尚缺乏臨床證據(jù)支持。

多項(xiàng)研究顯示，對(duì)于合并房顫的心衰患者，心率并非越低越好。由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院牽頭的中國(guó)房顫注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)心室率對(duì)合并或不合并心衰的慢性房顫患者影響并不一致：在無心衰患者，心室率與不良預(yù)后呈現(xiàn)正相關(guān)，對(duì)于合并心衰患者，＜112 次/min 的心室率并不增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)[8]，這些發(fā)現(xiàn)與其他結(jié)果相符[9-10]。一份來自瑞典心衰注冊(cè)中心的報(bào)告顯示：對(duì)于竇性心律患者，出院時(shí)心率和死亡率存在負(fù)的梯度相關(guān)；然而，并未發(fā)現(xiàn)心率對(duì)于房顫患者的結(jié)局有任何影響，除了那些心率＞100 次/min 的患者[11]。降低心率對(duì)于房顫心律和竇性心律患者的保護(hù)作用不同，其可能的機(jī)制為：房顫時(shí)RR 間期的變異導(dǎo)致了心輸出量下降和左心房壓力上升，這本身與心率以及心房活動(dòng)無關(guān)，這一機(jī)制在左心室功能下降的患者身上更為明顯。除此之外，心房收縮的消失也會(huì)導(dǎo)致房顫患者每搏輸出量下降，心率增快起到了維持心輸出量的代償作用。未來可能還需要進(jìn)一步研究闡明降低心率對(duì)于竇性心律和房顫心律患者的保護(hù)作用明顯不同的機(jī)制。總之，對(duì)于合并房顫的心衰患者，如果心率在正常范圍內(nèi)（60～100 次/min），心率和臨床結(jié)局之間可能沒有明顯的相關(guān)性；與竇性心律的心衰患者相比，這一類患者可能具有更高的心率閾值，超過這一閾值將導(dǎo)致結(jié)局明顯惡化。此外這些研究也提示房顫患者的心率應(yīng)該作為疾病標(biāo)志物，而非治療靶點(diǎn)。如果患者癥狀得以控制并避免心動(dòng)過速，寬松的心率控制是可以接受的。

目前對(duì)于房顫合并HFrEF 患者，最佳的心室率控制范圍尚不清楚，目前指南仍推薦癥狀性房顫和左心室功能障礙患者靜息心率低于80 次/min，對(duì)于這一類患者心室率控制的最佳范圍，迫切需要大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

2 房顫合并HFrEF 患者心率管理的藥物策略

目前常用的房顫心室率控制藥物包括β 受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、洋地黃類藥物以及胺碘酮等。

2.1 β 受體阻滯劑

二十世紀(jì)末，有關(guān)β 受體阻滯劑治療慢性收縮性心衰的3 個(gè)里程碑研究（CIBIS-II、COPERNICUS、MERIT-HF）顯示其降低心衰患者總死亡率34%～35%，從而確定了β 受體阻滯劑在心衰中的一線治療地位。我國(guó)和歐美指南均將β 受體阻滯劑作為收縮性心力衰竭的IA 類推薦，不論是否合并房顫。然而，β 受體阻滯劑在心衰伴房顫患者中的應(yīng)用并無定論。臨床上尚未做過專門的、深入的研究，也沒有令人信服的結(jié)論。此前心衰研究的亞組分析并不能證實(shí)其療效，也未能否定之，因?yàn)榧{入的病例數(shù)有限，缺乏足夠把握檢出兩組病死率的差異。因臨床試驗(yàn)倫理學(xué)要求，不能使用安慰劑作為對(duì)照，因此對(duì)于這一問題也并未進(jìn)行前瞻性研究。因此，對(duì)于β 受體阻滯劑在房顫合并心衰患者中的療效目前并未有直接和確切的臨床循證學(xué)證據(jù)。2014 年，Kotecha 等[12]發(fā)表了一項(xiàng)多國(guó)聯(lián)合進(jìn)行的薈萃分析，結(jié)果表明心衰合并房顫患者應(yīng)用β 受體阻滯劑并未降低全因死亡率。該薈萃分析共納入11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、1.8 萬余例患者，比較了β 受體阻滯劑對(duì)心衰伴房顫、心衰伴竇性心律患者的治療效果；兩組死亡率分別為21%和16%，β受體阻滯劑可顯著降低竇性心律患者的全因死亡率（HR=0.73，95%CI：0.67～0.80，P＜0.001），但并不降低房顫患者的死亡率（HR=0.97，95%CI：0.83～1.14，P=0.73）；按年齡、性別、NYHA 心功能分級(jí)、基線用藥等因素對(duì)房顫患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，各亞組全因死亡率也未降低。隨后，2017 年AF-CHF 試驗(yàn)亞組研究結(jié)果顯示：合并房顫的心衰患者使用β 受體阻滯劑獲益明顯，全因死亡率可降低28%[13]。該研究為回顧性研究，納入1 376 例房顫合并HFrEF的患者，研究規(guī)模較小，但該研究仍然對(duì)Kotecha等[12]的Meta 分析提出了挑戰(zhàn)，并增加了現(xiàn)行指南（推薦HFrEF 患者應(yīng)用β 受體阻滯劑，無論是否合并房顫）的可信度。

盡管Kotecha 等[12]的Meta 分析對(duì)于β 受體阻滯劑在心衰合并房顫患者中的應(yīng)用提出了質(zhì)疑，然而嚴(yán)格來說，這項(xiàng)高質(zhì)量的Meta 分析仍是一項(xiàng)事后分析和回顧性分析，并非前瞻性研究，因此其研究結(jié)果有參考價(jià)值，但并非最終結(jié)論。更重要的是，該薈萃分析的結(jié)果并未說明β 受體阻滯劑對(duì)心衰伴房顫患者有害，而且還可能有效，所以在沒有更進(jìn)一步的證據(jù)之前，目前仍應(yīng)繼續(xù)遵循既往指南的推薦意見：對(duì)于房顫合并心衰患者，β 受體阻滯劑仍應(yīng)作為首選的推薦藥物。

2.2 洋地黃類

地高辛應(yīng)用于房顫和心衰的治療歷史悠久，短期使用能有效改善患者癥狀，但是長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)于預(yù)后影響的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分，各個(gè)研究的結(jié)果也不盡相同。2018 年，發(fā)表的一篇研究報(bào)告顯示：使用地高辛與房顫患者的死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。該研究是對(duì)ARISTOTLE 研究進(jìn)行的事后分析，旨在探討使用地高辛是否與房顫患者死亡率增加獨(dú)立相關(guān)，以及是否因心衰和（或）血清地高辛濃度改變而改變，結(jié)果顯示：服用地高辛的房顫患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)與血清地高辛濃度獨(dú)立相關(guān)，血清地高辛濃度≥1.2 ng/ml 的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高；無論房顫患者是否合并心衰，使用地高辛均與死亡率較高獨(dú)立相關(guān)[14]。同樣，2015 年先后有兩項(xiàng)關(guān)于地高辛和房顫臨床研究的薈萃分析均顯示：地高辛?xí)黾臃款澔颊咚劳雎蔥15-16]。然而，也有一些研究結(jié)果顯示，地高辛用于房顫合并心衰患者并不會(huì)增加死亡率[17]。導(dǎo)致上述研究結(jié)果差異的可能原因有：（1）地高辛用于房顫合并心衰患者主要是因其具有控制心室率的作用，然而目前房顫合并心衰患者心室率控制的目標(biāo)尚不清楚；（2）目前地高辛用于房顫的前瞻性研究證據(jù)有限，絕大部分為事后分析；（3）目前針對(duì)房顫和地高辛的研究大多缺乏地高辛劑量和血藥濃度監(jiān)測(cè)。

2014 年AHA/ ACC/ 美國(guó)心律學(xué)會(huì)（HRS）發(fā)布的房顫指南重申了地高辛的藥理作用，指出地高辛可能有害，在使用上需要注意治療窗。指南推薦地高辛作為心室率控制藥物，但是僅作為β 受體阻滯劑以及鈣拮抗劑的備選；并明確指出，地高辛僅可控制靜息狀態(tài)下的心室率，在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下則無效，故推薦與β 受體阻滯劑（或鈣拮抗劑）聯(lián)合應(yīng)用以同時(shí)控制靜息及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的心率（Ⅱa 類推薦）。對(duì)于房顫合并心衰的患者，推薦首先使用地高辛之外的其他藥物，當(dāng)其他藥物控制欠佳時(shí)再考慮地高辛。其他協(xié)會(huì)發(fā)布的指南對(duì)于地高辛的推薦基本一致。

綜上所述，地高辛應(yīng)用于臨床有上百年的歷史，其對(duì)于房顫合并心衰的患者，為指南推薦藥物。盡管目前針對(duì)地高辛和房顫的研究結(jié)果并不統(tǒng)一，且都有一定的局限性，使得地高辛是否可以用于房顫患者心室率的控制頗有爭(zhēng)議，但不能因此而徹底棄用。為了降低風(fēng)險(xiǎn)，臨床用藥時(shí)應(yīng)注意地高辛的適應(yīng)證以及定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，地高辛在房顫治療中的去留，仍需更多的大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)給出答案。

2.3 其他：鈣拮抗劑、胺碘酮

盡管相關(guān)數(shù)據(jù)有限，但由于鈣拮抗劑存在負(fù)性肌力作用，所以不推薦非二氫吡啶類鈣拮抗劑（維拉帕米或地爾硫卓）用于治療左心室功能明顯受損的患者。

作為Ⅲ類抗心律失常藥物，胺碘酮具有抑制自律系統(tǒng)作用，同時(shí)亦有β 受體阻滯作用，故也可降低房顫時(shí)的心室率。但是胺碘酮多種副作用如肺纖維化、肝損害和致心律失常等，使其僅作為聯(lián)合治療（如β 受體阻滯劑和地高辛的聯(lián)合治療）仍不能控制室率患者的備選藥物，而且不建議用于慢性房顫時(shí)的長(zhǎng)期心室率控制。

3 房顫合并心衰患者心率管理的器械治療策略

既往已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)對(duì)于優(yōu)化的藥物治療仍無法改善癥狀的心衰合并房顫患者應(yīng)用房室結(jié)消融及永久性起搏器植入可以改善患者生活質(zhì)量，然而無論是雙心室起搏還是右心室起搏均不是最佳的生理起搏方式[18]，近年來生理性起搏逐漸成為心臟起搏技術(shù)的研究熱點(diǎn)。希浦系統(tǒng)起搏，其電激動(dòng)沿心臟正常傳導(dǎo)系統(tǒng)下傳，保持了相對(duì)正常的心室電激動(dòng)順序和心室收縮同步性，獲得較好的血流動(dòng)力學(xué)效果，被認(rèn)為是最理想的起搏模式。對(duì)于藥物治療難以有效控制心室率的房顫合并心衰患者，采用房室結(jié)消融后永久希浦系統(tǒng)起搏的治療模式，可以解決消融后傳統(tǒng)右心室起搏導(dǎo)致的心室收縮不同步及其誘發(fā)的心衰，這一類患者有可能從中得到最多獲益。根據(jù)希浦系統(tǒng)起搏適應(yīng)證情況，大致可以分為希氏束起搏（HBP）和糾正左束支的起搏；而針對(duì)糾正左束支的起搏有兩種方式：一種是通過希氏束略高能量起搏奪獲左束支，另一種方式即直接左束支起搏（LBBP）。

我國(guó)Huang 等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)單中心前瞻性注冊(cè)研究，篩選52 例心衰合并房顫患者，最終42 例患者接受房室結(jié)消融并持續(xù)HBP，平均隨訪20 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)房室結(jié)消融后永久HBP 對(duì)于房顫合并心衰者可改善左心室射血分?jǐn)?shù)[（44.9±14.6）%vs（60.0±8.1）%，P＜0.001]，尤 其 是HFrEF 患者左心室射血分?jǐn)?shù)可顯著改善[（32.2±4.8）% vs（57.2±8.7）%，P＜0.001]，但射血分?jǐn)?shù)保留患者左心室射血分?jǐn)?shù)變化不太明顯[（56.6±9.9）% vs（62.6±6.9）%，P=0.019]。近期，國(guó)外學(xué)者也有同樣的研究結(jié)果發(fā)表，進(jìn)一步證實(shí)了房室結(jié)消融后永久性HBP 在房顫合并心衰患者中的安全性和有效性[20]。

但是HBP 也有其不理想和需要改進(jìn)的方面，如長(zhǎng)期隨訪中閾值的升高、術(shù)中操作相對(duì)較難、部分非近端阻滯的患者不適合HBP。因此，有學(xué)者提出跨越傳導(dǎo)阻滯區(qū)在希氏束遠(yuǎn)端起搏傳導(dǎo)系統(tǒng)的概念，創(chuàng)造性地將起搏位點(diǎn)送入更遠(yuǎn)端的左束支區(qū)域獲得的LBBP，其起搏閾值低且穩(wěn)定，植入較為容易，克服了HBP 的主要缺陷。近期公布的關(guān)于LBBP 的一系列臨床研究，證實(shí)了LBBP 的安全性、可行性和有效性[21-22]。LBBP 最大的優(yōu)勢(shì)在于起搏位點(diǎn)位于傳導(dǎo)病變或易損區(qū)遠(yuǎn)端，與HBP 相比，采用穿室間隔技術(shù)使LBBP 操作起來相對(duì)簡(jiǎn)單，閾值低且穩(wěn)定，從而延長(zhǎng)電池壽命且無需備用起搏導(dǎo)線，且更好的R 波感知使起搏管理更為簡(jiǎn)單。

對(duì)于難以控制心室率的房顫合并心衰患者實(shí)行房室結(jié)消融后，對(duì)于術(shù)中造成的希氏束水平以下阻滯或房室結(jié)阻滯，LBBP 可以越過希氏束及其附近區(qū)域起搏，實(shí)現(xiàn)真正的生理性起搏。然而，LBBP作為一種新興的起搏治療技術(shù)，也存在不容忽視的一些風(fēng)險(xiǎn)，如室間隔穿孔、導(dǎo)線拔除困難，血栓風(fēng)險(xiǎn)等，且目前尚缺乏專門的遞送工具以及起搏電極導(dǎo)線，關(guān)于LBBP 電極導(dǎo)線安全性評(píng)估的相關(guān)研究亦未有報(bào)道；其遠(yuǎn)期療效、安全性及其適用人群有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討和驗(yàn)證。

4 小結(jié)

心室率控制對(duì)于房顫合并心衰患者的治療至關(guān)重要，然而目前對(duì)于這一類患者最佳的心室率控制范圍尚不清楚，仍需要更多的研究探討；近年來隨著心臟起搏技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)于藥物治療效果欠佳的部分房顫合并心衰患者，可以考慮選擇房室結(jié)消融后永久希浦系統(tǒng)起搏的治療模式，控制心率的同時(shí)通過生理性起搏改善心衰，器械治療在這一類患者中有很好的應(yīng)用前景。