權(quán)衡利弊，讓患者的獲益達(dá)到最大
——ISCHEMIA 研究的結(jié)果解讀

高立建，陳紀(jì)林

穩(wěn)定性冠心病歐美分別稱之為“穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾?。⊿CAD）”和 “穩(wěn)定性缺血性心臟?。⊿IHD）”，穩(wěn)定性冠心病包括慢性穩(wěn)定性勞力型心絞痛、缺血性心肌病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段[1-3]。其治療策略近十年隨著臨床試驗(yàn)及薈萃分析結(jié)果公布趨向于明了。COURAGE 研究4.6 年隨訪其主要終點(diǎn)全因死亡和非致死心肌梗死在最佳藥物治療組與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）+藥物治療組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），3 年隨訪的生活質(zhì)量方面二者差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[4]。BARI 2D 研究5 年生存率在藥物治療組與再血管化組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[5]，首個(gè)穩(wěn)定性心絞痛PCI 與假手術(shù)隨機(jī)對(duì)照的ORBITA研究發(fā)現(xiàn)PCI 組6 周時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)間與假手術(shù)組相似[6]。故當(dāng)前共識(shí)是再血管化治療不能減少心肌梗死和死亡事件，并且隨著時(shí)間推移緩解癥狀的獲益也消失。那么是否在中重度心肌缺血人群中不同呢？ISCHEMIA 研究觀察SIHD 中重度心肌缺血患者初始行有創(chuàng)性治療[PCI 或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）]或最佳藥物治療遠(yuǎn)期效果，其復(fù)合終點(diǎn)（心原性死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、心力衰竭或心臟驟停行心肺復(fù)蘇）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[7]，本文對(duì)該研究結(jié)果分析闡述，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 ISCHEMIA 研究簡(jiǎn)介

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床和負(fù)荷影像試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥21 歲；無創(chuàng)負(fù)荷試驗(yàn)中度至重度缺血[灌注成像≥10%缺血；回聲≥3 個(gè)缺血段；心臟磁共振成像≥12%缺血和（或）≥3 個(gè)缺血段；運(yùn)動(dòng)跑步機(jī)測(cè)試≥1.5 mm ST 段壓低≥2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)或在＜7 代謝當(dāng)量（METs）時(shí)單導(dǎo)聯(lián)ST 段壓低≥2 mm 伴心絞痛]；（2）冠狀動(dòng)脈CT 造影入選標(biāo)準(zhǔn)：主要血管狹窄≥50%（核素評(píng)估）或血管近中段≥70%狹窄（運(yùn)動(dòng)平板評(píng)估）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%；（2）無保護(hù)左主干狹窄≥50%（CT 顯示）；（3）晚期慢性腎臟疾?。I小球?yàn)V過率＜30 ml/min）；（4）2 個(gè)月內(nèi)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征；（5）左主干狹窄＞50%；（6）基線時(shí)不可耐受的心絞痛；（7）近期發(fā)作的加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)心絞痛有藥物治療依從性差記錄；（8）NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)；（9）高出血風(fēng)險(xiǎn)不能耐受雙聯(lián)抗血小板藥物。

主要研究終點(diǎn)：為復(fù)合終點(diǎn)，包括心血管死亡、心肌梗死、心搏驟停復(fù)蘇及因不穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭住院。主要的次要研究終點(diǎn)：心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合，按西雅圖心絞痛量表（SAQ）評(píng)估心絞痛發(fā)作頻率。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：為國際多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入5 179 例中重度心肌缺血的穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)分為侵入性治療組（n=2 588）和藥物治療組（n=2 591），其中女性為23%，41%為糖尿病患者，90%有心絞痛病史。在侵入性治療組中，受試者接受適當(dāng)?shù)墓跔顒?dòng)脈造影和PCI 或CABG，對(duì)缺血血管行完全血運(yùn)重建。在藥物治療組中，受試者僅因藥物治療失敗而進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影。隨訪時(shí)間為3.3 年。按7 項(xiàng)SAQ 在隨機(jī)化前1.5、3 和6 個(gè)月及隨機(jī)化后每6 個(gè)月評(píng)估患者的健康狀況，主要生活質(zhì)量終點(diǎn)為SAQ 總分，次要終點(diǎn)包括SAQ中的心絞痛發(fā)作頻率和生活質(zhì)量結(jié)果。

結(jié)果：在整個(gè)隨訪期間，侵入性治療組的96%患者進(jìn)行心導(dǎo)管術(shù)，而藥物治療組則為28%；侵入性治療組中80%的患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建（其中74%為PCI，26%為CABG，92%為動(dòng)脈橋），而藥物治療組為23%。侵入性治療組與藥物治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為13.3% vs 15.5%（P=0.34）；次要終點(diǎn)心血管死亡或心肌梗死發(fā)生率分別為11.7% vs 13.9%（P=0.21）；全因死亡率分別為6.4% vs 6.5%（P=0.67）；

圍術(shù)期心肌梗死（侵入性治療/藥物治療）HR=2.98，95%CI：1.87～4.74，P＜0.01；自發(fā)性心肌梗死調(diào)整后HR=0.67，95%CI：0.53～0.83，P＜0.01。侵入性治療組與藥物治療組基線每天或每周發(fā)作心絞痛患者分別占21.6% vs 19.0%；每月發(fā)作幾次心絞痛患者分別占44.1% vs 44.5%；無心絞痛發(fā)作患者分別占34.3% vs 36.6%；隨訪1 年時(shí)，侵入性治療組有50.0%，而藥物治療組僅有20.0%患者無心絞痛發(fā)作；SAQ 總分支持在3 個(gè)月、1 年和3 年時(shí)干預(yù)可使患者獲益。但該結(jié)果不適用于2 個(gè)月內(nèi)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者、CCS 分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)心絞痛患者、左主干病變患者和左心室射血分?jǐn)?shù)＜35%患者，此外對(duì)于PCI 并發(fā)癥較高的研究中心也不適用。

2 臨床意義

ISCHEMIA 研究經(jīng)過合理的設(shè)計(jì)、充足的樣本量以及獨(dú)立的各個(gè)環(huán)節(jié)使其結(jié)論可信度更高。初始行侵入性治療組與藥物治療組相比未能使中重度心肌缺血的穩(wěn)定性冠心病預(yù)后改善。研究中重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的最佳藥物治療非常值得臨床醫(yī)生重視和實(shí)踐，也看到隨著研究時(shí)間推移藥物使用率兩組均有所降低，除了改善心絞痛癥狀的藥物之外，只有在充分應(yīng)用改善預(yù)后的藥物（抗血小板藥物、他汀、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物）才能顯現(xiàn)出最佳藥物治療對(duì)穩(wěn)定性冠心病的保護(hù)作用。

無論是主要終點(diǎn)事件還是重要次要終點(diǎn)事件，藥物治療組早期（6 個(gè)月）的事件風(fēng)險(xiǎn)（圍術(shù)期心肌梗死）都比侵入治療組低，但后期的事件風(fēng)險(xiǎn)（自發(fā)性心肌梗死）要比侵入治療組高，也說明病變處理后可能遠(yuǎn)期因此發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)降低。對(duì)于無胸痛SCAD 患者優(yōu)選藥物治療，而對(duì)于有胸痛排除左主干病變的患者合理的治療是藥物治療，但PCI 或CABG 確實(shí)可以提高患者的生活質(zhì)量。雖然這是ISCHEMIA 研究的次要終點(diǎn)，我們不應(yīng)舍本逐末，但臨床醫(yī)生需在指南指導(dǎo)下，應(yīng)將近期和遠(yuǎn)期的風(fēng)險(xiǎn)與獲益同患者溝通，結(jié)合病變及患者的意愿共同做決定，畢竟我們治療的不僅僅是病變，還要考慮整體，何況同等條件下，生活質(zhì)量也不容小覷，臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)為醫(yī)生靈活應(yīng)用，而不是羈絆。

ISCHEMIA 研究中PCI 患者占74%(新一代支架)，而CABG 患者占26%，動(dòng)脈橋患者占92%，保證了CABG 良好的長(zhǎng)期療效，即便都是PCI 患者也不會(huì)得出更有利于PCI 的結(jié)論。2018 年中國穩(wěn)定性冠心病介入治療指南[3]根據(jù)臨床、左心室功能、負(fù)荷試驗(yàn)及冠狀動(dòng)脈CT 造影等評(píng)估，年死亡率＜1%(低風(fēng)險(xiǎn))優(yōu)選優(yōu)化藥物治療，年死亡率在1%～3%（中等風(fēng)險(xiǎn)）在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上可考慮行冠狀動(dòng)脈造影，年死亡率＞3%(高風(fēng)險(xiǎn))建議行冠狀動(dòng)脈造影及血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)檢查，采取合適的血運(yùn)重建策略；從病變的角度，狹窄在90%以下建議評(píng)估有無缺血，針對(duì)缺血區(qū)域血管進(jìn)行干預(yù)。因此對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI 需仔細(xì)權(quán)衡使患者的獲益達(dá)到最大[3]。