共結晶分離技術研究進展

蔣成君，程桂林

（1浙江科技學院生物與化學工程學院，浙江杭州310023；2浙江中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥科學院，浙江杭州310053）

藥品的質量與人們的生命安危、健康長壽密切相關，其相應的原料藥（API）質量受到嚴格的監(jiān)管。其中最大的挑戰(zhàn)來自于分子大小、形狀和理化性質相近的相似化合物的分離[1]。開發(fā)經(jīng)濟有效的分離方法是實現(xiàn)API高端制造的關鍵之一。方法的關鍵特征是高選擇性（純度）、生產(chǎn)能力、分離的效率。利用API自身的特殊官能團（例如，）成鹽，然后通過溶解度的差異結晶分離是最經(jīng)濟有效的方法，在工業(yè)上得到了廣泛的應用[2]。然而，大部分的API 不具有這些特殊的官能團或者混有結構非常相似的化合物，通過成鹽的方法無法識別、選擇性低。開發(fā)具有更高分子識別能力的分離技術是實現(xiàn)API高端制造所必須解決的難題。絕大多數(shù)的API是有機小分子化合物。共晶是指有機小分子與共晶形成物（CF）通過分子間作用力（包括氫鍵、鹵鍵、范德華力、π-π堆積等）組裝形成的具有超分子結構的晶體。而鹽是質子從酸性組分向堿性組分轉移，通過分子與酸或堿之間的離子鍵作用結合而成的復合物[3]。相較于鹽只局限于酸堿類有機小分子，從理論上分析，含酰胺鍵、氮唑環(huán)、硫雜環(huán)、羧酸、內酯類、醇酚類API都能形成共晶[4]。共晶化合物的溶解度通常與純組分的溶解度存在差異。CF 的引入改變了API 分子間的連接、堆積方式，從而改變了API 的理化性質，使原本在體系中不結晶的API或雜質結晶、析出?；诔肿踊瘜W原理的共晶技術可以從分子水平控制API 或雜質的結晶過程，通過CF 的選擇，精準與API或雜質形成共晶，顯著提高結構相似化合物的選擇性識別能力，具有非常廣泛的應用前景。

本文綜述了近年來共晶技術在分離有機小分子方面的研究現(xiàn)狀，重點介紹了共晶技術在選擇性分離API中間體、手性化合物方面的研究進展。

1 共結晶分離的熱力學原理

溶質在兩相之間的熱力學平衡決定了其溶解度[5-6]。共晶在兩相間的相平衡由兩個組分的摩爾自由能或化學勢的總和決定。共晶AmBn與溶液相平衡的摩爾吉布斯能量由式(1)給出。各個組分的活度由式(2)定義。

式中，G 為吉布斯自由能，μ為化學位，a為活度。結合式(1)和式(2)可以推導出式(3)、式(4)。溶解平衡常數(shù)（溶度積常數(shù)Ksp）如式(5)。

增加共晶溶解度的策略是基于溶液的自由能，主要包括晶格能與溶質-溶劑的相互作用，如式(6)所示。

降低晶格能量通常用于增加水溶性。共晶能夠影響固相和溶液相化學，從而影響相關的晶格和溶劑化能。共晶技術通過形成共晶改變組分的晶格能量以及溶解平衡，從而達到分離的目的。選擇合適CF 和溶劑的關鍵是構建相圖[7-9]，典型的三元相圖[10]如圖1所示。

圖1 API/CF/溶劑系統(tǒng)三元相圖

在API/CF/溶劑三元體系中，存在溶劑相、CF溶液相、API 溶液相、CF/共晶溶液相以及API/共晶溶液相，共晶的形成僅僅在一個非常狹小的區(qū)域。若API 與CF 的溶解度相近，組成的相圖則比較對稱，共晶的形成較為容易；若兩者的溶解度差別較大，極易導致一個物質析出，而不容易形成共晶。對相圖的理解有助于優(yōu)化共晶技術分離的條件。

2 共結晶分離非手性分子

Desiraju[11]首次提出了有機合成與晶體工程之間的關系、超分子合成子的概念以及特定分子間相互作用的化學和幾何特性。共結晶本質上是一種超分子自組裝系統(tǒng)，是熱力學、動力學、分子識別的平衡結果。Resnati 等[12]系統(tǒng)地研究了分子自組裝過程氫鍵和鹵鍵的競爭關系，當控制自組裝的分子識別模式基于氫鍵或鹵鍵時，則在適當?shù)臈l件下鹵鍵或氫鍵可以支配自組裝過程，從而形成超分子結構，這種超分子自組裝的過程具有選擇性。如1,2-雙(4-吡啶基)乙烷1a 與芳香族全氟化碘化合物2a、對苯二酚3a 都能形成了共晶結構（圖2），然而在室溫下放置幾天，1a+2a形成的共晶能夠從丙酮中析出純的晶體，而化合物3a 仍然留在溶液中，原因在于這個體系中鹵鍵優(yōu)于氫鍵構建超分子結構。

圖2 芳香族鹵鍵與氫鍵供體的競爭

這種自組裝過程的選擇性為兩個物質2a 和3a的分離提供了可能性。自組裝過程的競爭/選擇性不僅存在于芳香體系中，而且也存在于脂肪體系中（圖3），1b與2b形成了熔點為105℃的固體，而1b和3b形成的為液體。

圖3 脂肪族族鹵鍵與氫鍵供體的競爭

固液體系通過過濾的方式即可以分離，分離得到的共晶加入水中游離后萃取，可得到高純度的目標分子。近年來，生物催化技術在藥物合成方面得到廣泛的應用。在生物催化的過程中，通常使用酶或全細胞將原料連續(xù)轉化成產(chǎn)品，高濃度的產(chǎn)品可能會抑制酶的活性或使細胞中毒，形成產(chǎn)物抑制效應。此時，需要將產(chǎn)物不斷移出反應體系，結晶是最廣泛應用的一種方法。然而，產(chǎn)物在體系中并沒有達到飽和濃度，無法通過普通的結晶方法析出。傳統(tǒng)的方法是成鹽，降低溶解度析出，但成鹽過程中發(fā)酵產(chǎn)生的類似結構化合物一同析出，影響了產(chǎn)物的純度。Urbanus 等[13]用共晶技術解決低濃度肉桂酸的結晶問題。以肉桂酸（CA）為目標分子，3-硝基苯甲酰胺（NBA）為CF（圖4），通過NBA與CA形成共晶，降低溶解度，實現(xiàn)分離的目的。

化合物CA、NBA 和水的相圖表明，CA-NBA共晶在水中的溶解度只有CA溶解度的1/7，在較低的濃度下就能析出。Urbanus 等[13]將3-硝基苯甲酰胺懸浮于體系中，模擬CA 的生產(chǎn)過程，研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)產(chǎn)生的產(chǎn)物CA 不斷的轉化為CA-NBA 的共晶，析出反應體系，整過程中實現(xiàn)了穩(wěn)態(tài)。

圖4 肉桂酸/3-硝基苯甲酰胺結構式

Hsi 等[14]認為共晶技術將雜質與中間體分離的前提是形成的共晶能降低雜質的溶解度，從而允許在將目標分子保留在溶液中的同時去除雜質。該方法是否成功取決于三個關鍵條件：①選擇與雜質完全結合的CF；②形成的共晶溶解度降低；③分離過程的條件，如CF 的濃度和溶劑系統(tǒng)的調節(jié)。作者選擇了布洛芬（KPF）和酮洛芬（IPF）兩種眾所周知的結構相似的API，分別選定為雜質和目標分子（圖5）。

圖5 布洛芬/酮洛芬/4，4’-聯(lián)吡啶結構式

兩種分子都具有可用于形成氫鍵的羧酸基團。在分析劍橋結構數(shù)據(jù)庫（CSD）的基礎上，選擇了4,4’-聯(lián)吡啶（BP）為CF，BP與雜質布洛芬形成共晶，而不與目標分子酮洛芬形成共晶。在KPF/IPF/BP=2/2/1的體系中，BP 選擇性地與布洛芬形成2∶1的共晶，且僅與雜質布洛芬結合，從而實現(xiàn)了分離。此外，觀察到與純布洛芬相比，布洛芬-BP共晶的溶解度在乙酸乙酯中降低至純布洛芬的1/8，進一步篩選溶劑，發(fā)現(xiàn)水/乙醇（體積比1∶1）為最佳除雜溶劑。

Hsi 等[15]進行的另一項研究是選擇一種理想的CF，可以選擇性地與目標分子/雜質混合物中的雜質通過氫鍵結合形成共晶。由于空間效應，這些雜質形成的共晶不會摻雜到目標分子的晶格中。當選擇的目標分子為苯甲酰胺（BAM）時，苯甲酸（BA）作為雜質；目標分子為肉桂酰胺（CAM）時，肉桂酸（CA）作為雜質。選擇的CF為異煙酰胺（INA），2-氨基-4,6-二甲基嘧啶（DMP）和二甲基乙二肟（DMG），如圖6所示。

圖6 苯甲酰胺/苯甲酸/肉桂酰胺/肉桂酸結構式

Hsi 等[15]為了確定理想的化學計量比，充分利用相圖，在BAM/BA 體系中加入DMG，能最大限度提高BAM 的純度。增加DMG 的量，BA 的量并沒有下降。在CAM/CA 體系中，加入DMP 能最大限度提高CAM的純度。同時考察了溶度積常數(shù)Ksp，研究雜質與CF之間的相互作用。但是Ksp與分離效果沒有必然的聯(lián)系。然而，這項研究表明，通過添加CF 可能與溶液中的雜質形成共晶，可以純化結構相似的化合物。

隨著環(huán)境法規(guī)越來越嚴格，酶促合成代替化學合成API 越來越廣泛。在酶促合成中Penicillin G Acylase （PGA）作為催化劑，如圖7 所示，由于PGA 同時是轉移酶和水解酶，可以將反應原料4-羥基苯基甘氨酸甲酯水解為4-羥基苯基甘氨酸。因此，在酶法合成阿莫西林三水合物（AMCT）時有大量4-羥基苯甘氨酸（4HPG）生成（圖8）。

圖7 酶促合成阿莫西林路線

圖8 阿莫西林/4-羥基苯甘氨酸結構式

圖9 若干CF的結構式

Hsi 等[16]利用共結晶技術除去雜質4-羥基苯甘氨酸，純化阿莫西林三水合物API，篩選了47種官能團（與4HPG上的官能團形成異相合成子）的化合物，最終確定了11種化合物（圖9）與4HPG 形成共晶，而不與AMCT形成共晶。其中，2-吡啶甲酸、L-賴氨酸、L-亮氨酸和L-異亮氨酸能最大程度地提高AMCT 的純度。原因在于這四個CF 具有能夠與雜質上的兩個官能團結合形成兩個穩(wěn)定的環(huán)狀氫鍵的官能團。在這個體系中，若沒有CF加入，一次重結晶雜質的含量不會下降，二次重結晶可以下降57%。然而以2-咪唑啉酮、尿素為CF 時，雜質含量不降反而升高了。以2-吡啶甲酸、L-賴氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸為CF時，一次結晶雜質含量可以降低80%以上，高于未加CF 體系。該研究不僅為共結晶在化學分離中作為一種可行的方法提供了一種啟示，而且還揭示了設計時需要考慮的一些重要因素[空間效應（分子量）和官能團]。

圖10 肉桂酰胺/苯甲酰胺/肉桂酸/苯甲酸結構式

Weber 等[17]使用等溫滴定量熱法和結合自由能分析CF 與雜質之間的相互作用，以實現(xiàn)雜質形成共晶，達到純化的目的。比較了兩類體系（圖10），篩選了11種共晶形成物，最優(yōu)條件下，肉桂酰胺（CAM）與肉桂酸（CA）的純度可達到96%以上，大于通過傳統(tǒng)結晶可實現(xiàn)的純度。該方法同時應用于分離非諾貝特中的雜質非諾貝酸（圖11），目標產(chǎn)物的純度大于90%，遠大于傳統(tǒng)的結晶方法。由于同分異構體的性質如溶解度、沸點等非常接近，分離同分異構體是工業(yè)分離的難題之一。Pons-Siepermann 等[18]將共結晶技術應用于硝基苯酚異構體的分離（圖12）。研究表明，在使用3-氨基苯甲酸作為CF的體系中，可以防止3-硝基苯酚在4-硝基苯酚中的晶格雜質摻入。與不加CF的傳統(tǒng)結晶方法相比，在保證同等收率的情況下，共晶技術可以使4-硝基苯酚的純度提高80%。一些天然的有機小分子具有獨特的生理活性，是藥物的重要來源，但是通常以結構相似的同系混合物的形式存在，選擇性地分離特定結構的分子十分必要。華一卉等[19]以大黃酸為API，選擇精氨酸為CF（圖13），兩者形成共晶，所得大黃酸共晶的純度可達到99.9%。

圖11 非諾貝特/非諾貝特酸結構式

圖12 對硝基苯酚/鄰氨基苯甲酸結構式

圖13 大黃酸/精氨酸結構式

共結晶利用分子自組裝的原理，某些CF 只與特定的結構形成共晶，而將同系混合物留在溶液中。Lee等[20]通過選擇性地將香草醛與吩嗪（圖14）形成共晶，從香草醇（香草醛生產(chǎn)中的主要雜質）中分離出香草醛。

圖14 香草醛/香草醇/吩嗪結構式

首先篩選溶劑，這些溶劑不僅可以促進選擇性香草醛-吩嗪共晶形成，還可以最大限度地減少雜質在晶格中的摻入并減少環(huán)境污染。Lee 等[20]探索了該過程的放大和溶解效應。在甲苯中進行了共結晶實驗，然后在丙酮中成功再生了兩種組分，形成吩嗪和香草醛溶液。在上述實施例中，CF 的選擇基于靶分子/雜質與CF之間選擇性形成共晶。共晶技術可以有效地分離雜質，但是當文獻報道的目標分子共晶很少或沒有時，就需要做大量的工作篩選CF以及研究體系的相行為。

3 共結晶技術分離手性分子

一些藥物中的手性分子在生物活性、代謝過程和毒性等方面存在顯著差別，有的差異甚至如同“治病”和“致病”的差異。因此，如何更為經(jīng)濟、高效、便捷地將手性分子的“左右手”分開，獲取其中有益部分，成為化學界競相攻關的課題。手性拆分是獲得手性化合物的其中一種方法，常用的手性拆分方法有化學拆分法、酶或微生物法以及色譜拆分法[21]。共結晶是一種基于分子識別原理的手性分離技術[22]，它的優(yōu)點不僅限于比傳統(tǒng)的手性拆分方法更“便宜”、更“專一”，該方法還可以擴展到不易形成鹽的分子。

Caira等[23]在1996年完成了第一次成功的嘗試。拆分劑(2R,3R)-(+)-酒石酸與4-氨基-對氯丁酸內酰胺（圖15）的R-異構體通過氫鍵形成1∶2 共晶，對映選擇性不直接涉及外消旋內酰胺分子的手性中心，而是通過分子的堆積。

圖15 氨基-對氯丁酸內酰胺/酒石酸結構式

這種分離方法顯著區(qū)別與成鹽的分離方法，兩種物質之間沒有質子的轉移導致離子化或者鹽的形成。另外一個早期的例子是(R)-苯基甘氨酰-(R)-苯基甘氨酸對映選擇性識別烷基苯基亞砜實現(xiàn)拆分[24]，R構型的底物可以達到92%ee值。共結晶的過程是主體分子(R)-苯基甘氨酰-(R)-苯基甘氨酸與客體分子烷基苯基亞砜在溶液中重結晶、自主識別，達到手性拆分的目的。Bortolini 等[25]將脫氫膽酸用作有效的手性主體分子（圖16），對芳基烷基亞砜進行光學拆分。脫氫膽酸與消旋的芳基烷基亞砜混合，R構型的芳基烷基亞砜與其形成共晶，混合物通過乙醚洗滌，S構型的芳基烷基亞砜溶解于乙醚中，回收乙醚即可得到S構型的產(chǎn)物，共晶溶解于NaHCO3水溶液中，R構型的芳基烷基亞砜即游離出來，然后再用乙醚萃取，得到目標產(chǎn)物。氨基酸是組成蛋白質的基本單元，自然界中常見氨基酸都是一種構型的氨基酸-L型氨基酸。Klussmann等[26]提出了一種通過晶體工程產(chǎn)生單一構型氨基酸的理論。消旋的氨基酸與非手性二羧酸形成共晶，在含水混合物中實現(xiàn)手性氨基酸在溶液中富集。一些氨基酸的ee值可以達到98%以上。Iwama 等[27]發(fā)現(xiàn)DL-精氨酸和富馬酸形成1∶1 的共晶，在非平衡結晶條件下，ee值達到95%。DL-精氨酸/富馬酸結構式如圖17。

以上研究均在沒有外部手性來源的情況下，實現(xiàn)具有高ee值的對映體拆分。共結晶同樣可以應用于富馬酸拆分DL-苯丙氨酸[28]，草酸拆分DL-亮氨酸[29]。

順反異構體具有相同的官能團，化學性質基本相同，但是生物活性存在較大的差異。如人工合成的乙烯雌酚是一種雌性激素，反式構型的生物活性比順式構型的高7～10 倍。Scott 等[30]發(fā)現(xiàn)通過共結晶技術不僅可以分離鄰、間、對三種異構體，還可以分離順反異構體。

圖16 脫氫膽酸/芳基烷基亞砜結構式

圖17 DL-精氨酸/富馬酸結構式

圖18 環(huán)己烷二甲醇/環(huán)己二胺結構式

如圖18所示，1,4-苯二甲醇（1）與反-1,2-環(huán)己二胺（4）、順-1,3-環(huán)己二胺（5）、反-1,4-環(huán)己二胺（6）形成1∶1 共晶。反-1,4-環(huán)己烷二甲醇（2）與反-1,2-環(huán)己二胺（4）、順-1,3-環(huán)己二胺（5）以及1,4-環(huán)己二胺（6）形成1∶1 共晶。而順-1,4-環(huán)己烷二甲醇（3）只能與順-1,3-環(huán)己二胺（5）形成共晶。這種選擇性決定了可以通過篩選CF分離目標分子。如目標分子為順-1,3-環(huán)己二胺（5），選擇順-1,4-環(huán)己烷二甲醇（3）為CF，即可實現(xiàn)高選擇性分離。(S)-BINOL 是一種通用的手性配體，廣泛用于不對稱合成。Roy 等[31]利用(S)-BINOL只能與順-(-)-和反-(-)-拉米夫定形成共晶（圖19），而順-(+)-和反-(+)-拉米夫定留在了溶液中，從而大規(guī)模合成手性拉米夫定，ee值大于99%。而利用蘋果酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸等無法拆分拉米夫定，獲得光學純異構體。

Sánchez-Guadarrama 等[32]研究了L-蘋果酸與吡喹酮形成共晶（圖20），L-蘋果酸與RS-吡喹酮都能形成共晶，但是兩者在乙酸乙酯中的溶解度差異較大，通過重結晶可以得到L-蘋果酸與R-吡喹酮的共晶，加水即可游離出R-吡喹酮。Harmsen等[33-34]通過以左乙拉西坦（LVAT）為CF 只與(S)-布洛芬(IPF)形成共晶（圖21），達到分離的目的，共晶溶解于水將(S)-布洛芬游離出來，最后精制得到光學純度為94% 的(S)-布洛芬。氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是一種重要的氟喹諾酮類抗生素，S構型（左氧氟沙星）的藥物活性比R構型的高8-128 倍。He 等[35]利用共結晶技術分離S-異構體，選擇O,O'-二苯甲?；?(2S,3S)-酒石酸（DBTA）為CF（圖22）。

圖19 拉米夫定/(S)-BINOL結構式

圖20 RS-吡喹酮/L-蘋果酸結構式

圖21 布洛芬/左乙拉西坦結構式

圖22 氧氟沙星/酒石酸衍生物結構式

He 等[35]發(fā)現(xiàn)D-DBTA 選擇性地與R-異構體（R-OFLX）共結晶，而L-DBTA 在水相中與S-異構體（S-OFLX）選擇性地共結晶。最佳條件下，S-OFLX 和R-OFLX 的ee值分別達到81.8%和82.3%。雖然目前左氧氟沙星的生產(chǎn)工藝以不對稱合成為主，但是該方法探索了綠色和有效分離外消旋化合物的新途徑。

在手性拆分中，共結晶技術與傳統(tǒng)的成鹽分離技術的區(qū)別在何處呢？Springuel等[36]研究了13種新的共晶體系，其中11種具有對映選擇性，2種不具有對映選擇性。S構型的手性分子可能與消旋的底物形成S/R的共晶；S構型的分子可能與R構型的底物不能形成共晶，也可能形成S/S的共晶。相對成鹽拆分獲得手性化合物，共晶技術獲得的手性化合物更為復雜。手性是否會影響共晶的形成，George等[37]系統(tǒng)地研究了這一問題，選擇了光學純的左乙拉西坦和消旋的乙拉西坦進行比較（圖23），考察了152 種非手性的CF，其中18 種CF 與乙拉西坦形成了共晶，14種CF與左乙拉西坦形成了共晶，其中13 種具有同樣的CF。相對于成鹽，通過共晶技術分離手性化合物，合適的CF 選擇是一項具有挑戰(zhàn)性的工作。

圖23 乙拉西坦/左乙拉西坦結構式

氫鍵相互作用是形成共晶的主要驅動力，在考慮整體結構時，還需要考慮空間位阻和疏水相互作用（π-π堆積和范德華力）。針對篩選共晶技術拆分手性化合物的CF 這一難題，Eddleston 等[38]提出在共晶技術用于對映異構體拆分時，固態(tài)研磨可以作為一種篩選的方法。研究表明L-酒石酸可以通過形成共晶的方法拆分外消旋蘋果酸，而L-蘋果酸不能拆分外消旋酒石酸（圖24）。固態(tài)研磨作為共晶研究最簡單、快捷的篩選方法，可以作為早期篩選CF的工具。

圖24 酒石酸/蘋果酸的選擇性自組裝

共結晶技術在拆分不具備離子化基團的有機小分子，特別是手性API時具有特殊的優(yōu)勢。其主要作用力為氫鍵，與成鹽相比，氫鍵的作用力雖然很弱，但是具有方向性，在溶液中通過共結晶技術分離，一般只能得到CF 與某一異構體組成的單一共晶。在設計基于共結晶的分離過程時，需要考慮各種因素。

（1）選合適的CF，API 與CF 形成共晶后，共晶的溶解度降低程度，雜質是否會摻雜在目標分子的晶格中，如何控制用量，是否會成為雜質，形成的共晶在體系下的穩(wěn)定性都是需要考慮的因素。

（2）對于一個工業(yè)分離過程，通過構建相圖來了解共晶系統(tǒng)的熱力學行為非常重要，有助于識別理想的溶劑系統(tǒng)和化學計量比，以及最佳的結晶條件。

Wang 等[39]采用尿素和甲酚異構體系統(tǒng)作為模型化合物，結合分子動力學（MD）模擬和相圖分析，研究了選擇性共結晶的熱力學機理，這是選擇性共結晶的關鍵因素。由于目標分子與CF 之間的作用力較弱，在溶劑體系中尋找合適的CF 和共結晶條件需要大量的嘗試。拆分外消旋體是獲得光學純異構體的重要途徑。盡管不對稱催化技術發(fā)展迅猛，但實際的工業(yè)生產(chǎn)多數(shù)仍采用拆分的方法來制備手性化合物。最常用的拆分手段為結晶拆分方法，價格便宜且易大量生產(chǎn)。共結晶為手性分子的拆分開辟了一種全新的途徑。然而，目前的研究大多局限于是否能形成共結晶以及共結晶是否能將單一組分分離。實際工業(yè)生產(chǎn)遠比模擬體系復雜，CF的加入是否會引入新的雜質，在多雜質環(huán)境中，共晶是否穩(wěn)定、形成共晶后如何解離都是值得進一步研究和探索的問題。

4 結語

將共結晶應用于不具備離子化基團的有機小分子，特別是手性API 的分離是一個新的研究領域。近幾年來，這一方面的研究獲得了一定的進展。共結晶的獨特之處在于其主要作用力為氫鍵，與成鹽相比，氫鍵的作用力雖然很弱，但具有方向性。目標分子能選擇性的與CF 形成單一純組分共晶。然而，分離的效率受到多方面因素的影響：氫鍵供體/受體能力、目標分子-CF 共晶的熱力學性質?，F(xiàn)有的研究雖然可以根據(jù)目標分子的結構特征，簡單、快捷的篩選一些CF，但是由于機理研究的不足，導致CF 的選擇方面還處于原始的篩選階段，沒有系統(tǒng)的手段實現(xiàn)有效的分離。

此外，實際工業(yè)分離過程遠比模擬體系復雜，例如在使用共結晶技術進行分離API 時，CF 的加入有時會引起溶液性質的改變，從而影響到API在溶劑體系中的溶解能力。因此，深入研究熱力學行為是未來的主要研究方向之一。

總之，共結晶技術在有機小分子中的應用是一個新穎的研究方向。雖然還存在沒有系統(tǒng)的CF 選擇標準，熱力學行為研究不足等問題，但是并不影響共結晶代替?zhèn)鹘y(tǒng)的成鹽成為有機小分子分子純化的新選擇。CF 選擇標準的建立、熱力學行為等方面將是研究的重點。