生物醫(yī)用材料聚乳酸的合成及其改性研究進(jìn)展

詹世平，萬澤韜，王景昌，阜金秋，趙啟成

（1大連大學(xué)環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧大連116622；2遼寧省化工環(huán)保工程技術(shù)研究中心，遼寧大連116622）

脂肪族聚酯材料具有良好生物相容性和生物可降解性，在醫(yī)藥、醫(yī)療、食品包裝、農(nóng)用地膜和組織工程等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[1]。目前研究涉及較多的脂肪族聚酯材料包括聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚己內(nèi)酯（PCL）和聚戊內(nèi)酯（PVL）等，其中PLA是其典型的代表。

PLA是一種合成的生物聚合物，可由玉米、甘薯和甘蔗等農(nóng)作物制成。淀粉原料經(jīng)糖化得到葡萄糖，再由葡萄糖及一定菌種發(fā)酵制成高純度的乳酸，再通過化學(xué)合成方法制備成具有一定分子量的聚乳酸，經(jīng)水解或環(huán)境因素影響可分解為二氧化碳和水，具有可再生和可降解的特點，對可持續(xù)性發(fā)展和環(huán)境保護(hù)意義重大[2-3]。PLA 良好的生物相容性、生物降解性、無毒和可再生性，使其具有廣泛的應(yīng)用性。例如，PLA表現(xiàn)出良好熱塑性，可用來生產(chǎn)食品包裝材料、一次性用品（如餐具、手提袋和農(nóng)用地膜等）、醫(yī)療衛(wèi)生用品（組織工程材料、透析膜、藥物載體和手術(shù)縫合線）等[4-5]。但PLA也存在親水性、熱穩(wěn)定性和機械強度較差等缺點，為了改進(jìn)其不足，擴(kuò)展PLA 的用途，滿足不同的應(yīng)用需求，可對其進(jìn)行功能化的改性。高性能PLA的合成和對其進(jìn)行功能化改性的研究工作得到了研究者的密切關(guān)注，也取得了一定的研究成果。

1 聚乳酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

1.1 聚乳酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)

單體乳酸中含有一個不對稱碳原子，具有兩種光學(xué)活性異構(gòu)體：L-乳酸和D-乳酸，因此，PLA有三種聚合物構(gòu)型：聚(D-乳酸)（PDLA）、聚(DL-乳酸)（PDLLA）和聚(L-乳酸)（PLLA）[6]，如圖1所示。PDLLA 的甲基沿聚合鏈隨機分布，是一種不規(guī)則聚合物，沒有結(jié)晶度。PLLA 是一種熱塑性結(jié)晶高分子，具有立體結(jié)構(gòu)、光學(xué)活性，熔點Tm為170～175℃，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg為58℃，結(jié)晶度可達(dá)60%左右。值得注意的是，L-LA 是動物的一種天然代謝物，對人體無毒。然而D-LA不能參與身體的新陳代謝，過量使用可能會導(dǎo)致中毒。由于PLLA 擁有優(yōu)越的生物相容和生物降解的特性，同時降解后的物質(zhì)對人體沒有刺激和毒副作用，可利用人體的新陳代謝排出體外，PLLA 的性能又可以通過不同的配比或分子量等參數(shù)的控制來調(diào)變，使PLLA成為生物可降解醫(yī)用材料領(lǐng)域中最受歡迎的材料之一[7]。

圖1 乳酸的結(jié)構(gòu)示意圖

1.2 聚乳酸的基本特性

PLA是一種可生物降解和可生物吸收的可再生熱塑性聚酯，在過去幾十年中獲得了廣泛的應(yīng)用，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面主要有以下幾種特性。

（1）生態(tài)友好性 PLA 來自可再生資源（如玉米、小麥或大米等），并且是可生物降解和可回收處理的再循環(huán)生物材料[8]。這些可持續(xù)性和生態(tài)友好型的特性使PLA 成為一種有吸引力的生物聚合物。

（2）生物相容性 PLA 在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面最有吸引力的是生物相容性。生物相容性材料進(jìn)入人體后，不會在局部組織中產(chǎn)生炎癥、排異反應(yīng)、毒性或致癌效應(yīng)，其降解產(chǎn)物不影響組織愈合。PLA在植入人體內(nèi)時，可水解成羥基酸，然后并入三羧酸循環(huán)并排出體外。此外，PLA 降解產(chǎn)物（為CO2和水等小分子）無毒，是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的材料[9]。經(jīng)過四十余年的使用與發(fā)展，顯示了令人滿意的生物相容性。食品和藥物管理局（FDA）也批準(zhǔn)PLA為可直接接觸生物液體的材料。

（3）生物降解性 聚乳酸含有眾多酯鍵，其分子鏈具有兩個特征，即主鏈剛性和側(cè)鏈含甲基。PLA不易被天然細(xì)菌等酶降解。因此，PLA及其產(chǎn)品在自然條件下是穩(wěn)定的。當(dāng)聚乳酸產(chǎn)品置于高溫高濕的自然環(huán)境中時，PLA逐漸水解或生物降解生成CO2和H2O。PLA 的降解機理可分為簡單水解降解和催化水解降解[10-11]，如圖2和圖3所示。

降解速率是生物醫(yī)學(xué)材料應(yīng)用的重要指標(biāo)，PLA可以通過主鏈酯基的水解降解，降解速率可以通過PLA 的結(jié)晶度、分子量分布、形態(tài)、水向聚合物的擴(kuò)散速率以及立體異構(gòu)體含量等進(jìn)行調(diào)節(jié)。

圖2 PLA簡單的水解機理

圖3 PLA催化水解降解簡單的機理

（4）疏水性 PLA 有許多酯鍵，相對疏水，其靜態(tài)水接觸角約為80°，導(dǎo)致細(xì)胞親和力降低，并能在與生物液體直接接觸時引起活體宿主的炎癥反應(yīng)[12]?？梢酝ㄟ^乳酸與其他親水單體或聚合物的共聚改善其親水性。例如，乳酸和聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物是親水性的，有些甚至是水溶性的[13]。

2 聚乳酸的合成方法

直接縮合法是乳酸分子之間的羥基和羧基發(fā)生直接縮合脫水反應(yīng)生成聚乳酸的一種合成方法，因存在游離乳酸、水和雜質(zhì)，該反應(yīng)只能得到分子量較低（分子量為2000～10000）的聚合物，還需要去除生成的水；且反應(yīng)在高真空和高溫下進(jìn)行，會導(dǎo)致PLA 帶色和消旋。由于直接縮聚的這些缺點，聚乳酸的工業(yè)化生產(chǎn)通常采用的是丙交酯開環(huán)聚合（ROP）[14]。根據(jù)引發(fā)劑和反應(yīng)機理的不同，ROP主要方式有：陽離子聚合、陰離子聚合和配位插入聚合。近年來，綠色合成技術(shù)不斷發(fā)展，酶催化和超臨界二氧化碳中聚合的研究也得到了廣泛的關(guān)注[15]。

2.1 陽離子聚合

用于丙交酯開環(huán)聚合的陽離子引發(fā)劑主要有質(zhì)子酸（如HCl、HBr 等）、Lewies 酸（如AlCl3、SnCl4等）和烷基化試劑（如CF3SO3Me 等）這三類物質(zhì)[16]。陽離子聚合引發(fā)劑屬于親電試劑，陽離子引發(fā)劑與丙交酯單體中氧原子作用，生成中間體鎓離子引起的酰氧鍵斷裂，引發(fā)丙交酯開環(huán)反應(yīng)生成酰基正離子，并引發(fā)單體進(jìn)行增長。Bednarek等[17]提出了質(zhì)子酸類催化丙交酯ROP的機理（如圖4），對丙交酯在伯胺和質(zhì)子酸存在下的聚合進(jìn)行了研究，對不同質(zhì)子酸/伯胺比對聚合產(chǎn)物的影響進(jìn)行了分析，認(rèn)為伯胺是一種有效的引發(fā)劑，而質(zhì)子酸是一種陽離子催化劑，提出了利用不同氨基酸作為酸催化丙交酯聚合反應(yīng)的可能性。

2.2 陰離子聚合

用于丙交酯開環(huán)聚合的陰離子引發(fā)劑主要有堿金屬、堿金屬醇氧化劑，如醇鈉、醇鉀和丁基鋰等，聚合機理是催化劑的負(fù)離子攻擊丙交酯的酰氧鍵，形成活性中心內(nèi)酯負(fù)離子，該負(fù)離子再插入到主鏈中引發(fā)丙交酯的鏈增長。其反應(yīng)特點是引發(fā)活性高、速度快，副反應(yīng)較多，易產(chǎn)生消旋反應(yīng)，不適合用于合成高分子量的聚乳酸。Sipos 等[18]對比了陰離子引發(fā)劑叔丁醇鉀和叔丁醇鋰引發(fā)丙交酯的開環(huán)聚合，并考察添加冠醚對反應(yīng)過程的影響。指出陰離子引發(fā)劑催化丙交酯ROP 的機理不是單純的陰離子引發(fā)過程，主要有兩種方式：第一種是引發(fā)劑與丙交酯生成活性中心負(fù)離子，繼續(xù)引發(fā)丙交酯單體開環(huán)聚合，此法主要針對強堿性引發(fā)劑體系；第二種是引發(fā)劑直接進(jìn)攻丙交酯，引發(fā)其開環(huán)聚合，此法適用弱堿性的引發(fā)體系。

2.3 配位聚合

配位聚合又稱齊格勒-納塔聚合，是制備聚乳酸最通用、最有效的方法。丙交酯單體首先與有機金屬催化劑形成活化的配位絡(luò)合物，然后插入金屬碳鍵生成高分子量的聚合物。配位聚合的引發(fā)劑主要是過渡金屬和瀾系金屬的有機化合物，如烷基（芳基）金屬、烷氧基金屬、羧酸鹽和金屬氧化物[4]。配位聚合在反應(yīng)的后期會發(fā)生一些不可控的副反應(yīng)[19]，主要是酯的醇解（酯交換）反應(yīng)。

圖4 質(zhì)子酸引發(fā)丙交酯開環(huán)聚合

2.4 酶催化聚合

近年來，酶催化聚合作為一種新的聚合物合成方法得到了迅速的發(fā)展。與有機合成相比，酶聚合具有許多優(yōu)點：①催化活性高；②反應(yīng)條件溫和；③區(qū)域選擇性的控制較高；④副產(chǎn)物少[15]。因此，酶法聚合被認(rèn)為是一種對環(huán)境友好的聚合物材料合成工藝。Rahmayetty等[20]采用念珠菌脂肪酶（CRL）作丙交酯開環(huán)聚合的催化劑，進(jìn)行了不同溫度和CRL濃度條件下開環(huán)聚合聚乳酸，其反應(yīng)路線如圖5 所示。PLA 的形成與CRL 活性有很強的相關(guān)性。在反應(yīng)溫度為90℃、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%條件下，L-丙交酯開環(huán)聚合的CRL 活性最高，產(chǎn)率和產(chǎn)物的分子量也最高。

2.5 超臨界二氧化碳中聚合

超臨界流體是一種綠色無污染的新型溶劑，可以替代傳統(tǒng)使用的有機溶劑，使用更加綠色安全。利用超臨界二氧化碳（ScCO2）做溶劑，合成聚丙交酯及其共聚物，具有工藝參數(shù)可調(diào)，分離提純簡單高效和制備條件溫和的特點，特別適合于生物醫(yī)用聚酯材料的制備[21]。相比于常規(guī)溶劑，ScCO2主要表現(xiàn)出以下幾種優(yōu)異的特性。①反應(yīng)惰性，ScCO2是一種化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的溶劑，不會參與到反應(yīng)過程中。②良好的溶解能力和溶脹作用，提高溶質(zhì)在溶劑中的溶解性有利于提高反應(yīng)效率。③臨界條件適中，CO2的臨界壓力為7.38MPa，以ScCO2為介質(zhì)的聚合反應(yīng)的壓力條件大都高于該臨界壓力，而較高的壓力有助于聚合反應(yīng)的進(jìn)行。一方面，壓力的升高會降低反應(yīng)介質(zhì)的籠弊效應(yīng)，提高反應(yīng)過程的聚合速率和產(chǎn)物的聚合度[22]；另一方面，升高反應(yīng)壓力的同時，會影響反應(yīng)過程的立體選擇性。④簡化產(chǎn)物純化流程，相比于其他溶劑，以ScCO2作為反應(yīng)介質(zhì)的聚合反應(yīng)在反應(yīng)結(jié)束后無需對產(chǎn)物做額外的溶解、沉淀、過濾等提純過程。Yilmaz等[23]報道了以三嵌段共聚物作為表面活性劑（PCL-b-PEG-b-PCL）的PLLA 的分散聚合，實驗結(jié)果顯示穩(wěn)定劑對產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率無明顯的影響，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的穩(wěn)定劑即可得到良好的粉末產(chǎn)物，增加穩(wěn)定劑的含量反而會使得產(chǎn)物形貌變差。Ferrari 等[24]研究了在超臨界CO2中由一種共單體（2-羥基-甲基丙烯酸乙酯）共同引發(fā)的L-丙交酯催化開環(huán)聚合，在90～130℃溫度和壓力在10MPa下進(jìn)行聚合反應(yīng)，得到可控的PLA基聚合物。

聚乳酸的研究由來已久，因其具有可降解性和生物相容性，并且來源綠色和廣泛，得到了廣泛的應(yīng)用，制備方法也一直在持續(xù)和深入。傳統(tǒng)的合成方法主要存在使用金屬催化劑和有機溶劑等問題，新型合成方法主要在選用綠色催化劑和綠色溶劑方面進(jìn)行工藝改進(jìn)，同時力求改善合成產(chǎn)物的分子量和形貌，以滿足其不斷發(fā)展的需要。

3 聚乳酸的改性

3.1 親水改性

圖5 由開環(huán)聚合念珠菌脂肪酶催化合成聚乳酸［20］

圖6 雙親PLA-b-PMA的制備［27］

由于聚乳酸在生物和生物醫(yī)學(xué)上有廣泛的用途，所以期望改善其疏水性能。例如，聚乳酸的疏水性會使載藥納米粒子（NPs）較快地通過單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）的攝取，使其在循環(huán)中停留時間較短，導(dǎo)致體內(nèi)藥物利用率下降。在血液中為了使疏水PLA基NPs循環(huán)時間延長，需要改善其親水性?？梢酝ㄟ^制備含有兩親性嵌段的共聚物（ABPs）用于藥物傳遞系統(tǒng)。這些ABPs 在水中自組裝形成核/殼膠束NPs，疏水核能夠攜帶多種疏水藥物和親水性納米粒子，保證NPs的水溶性和生物相容性[25]。此外，PLA 基ABPs 還可用于組織工程支架的交聯(lián)水凝膠和作為成像平臺的自組裝金屬雜化納米材料?；赑LA 的ABPs，還可以使其與配體生物分子結(jié)合，以靶向特定的細(xì)胞，并促進(jìn)與活細(xì)胞的生物相容性。還可以通過已被開發(fā)的官能團(tuán)包括羧酸（ COOH）、氨基（ NH2）和羥基（ OH），用于與靶向生物分子進(jìn)行生物共軛，從而實現(xiàn)對特定細(xì)胞的主動靶向。

制備含親水性聚(甲基丙烯酸)丙烯酸酯的聚乳酸（PLA）基ABPs 的通用方法為，采用親水性單體與疏水聚乳酸（PLA）進(jìn)行可控自由基聚合（CRP）。與傳統(tǒng)的自由基聚合方法相比，CRP方法采用了一種快速動態(tài)平衡的方法，即在少量自由基和絕大多數(shù)休眠種之間進(jìn)行快速動態(tài)平衡。因此，所有的聚合物鏈同時生長，使得共聚物分子量均勻分布。這種方法可以合成分子量分布窄（IPD＜1.5）、具有各種鏈結(jié)構(gòu)（嵌段、梯度、接枝、超支化和星形）的共聚物。已有的CRP 方法包括原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）和可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移（RAFT）聚合[26]。

ATRP 在聚乳酸（PLA）與親水性聚合物的擴(kuò)鏈方面得到了廣泛的研究，因為它在合成可控聚乳酸（PLA）的ABPs 方面具有很好的適用性。原型法包括三個合成步驟（圖6）：①LA 由苯甲酰醇引發(fā)開環(huán)聚合（ROP）生成PLA-OH；②將PLA-OH轉(zhuǎn)化為溴端基的PLA（PLA-Br）（ATRP 大分子引發(fā)劑）；③親水性單體甲基丙烯酸酯（MA）在PLA-Br 存在下的ATRP。例如，合成聚乳酸-b-聚甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿)（PMPC）雙親聚合物。PMPC具有抑制蛋白質(zhì)吸附和血小板黏附的作用，因此開發(fā)了用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的PMPC 基材料[27]。

3.2 pH響應(yīng)改性

腫瘤組織與正常細(xì)胞存在pH差異是觸發(fā)pH響應(yīng)的前提條件。近年來，開發(fā)研究了許多pH 高度響應(yīng)的藥物釋放系統(tǒng)，聚合物-藥物pH 響應(yīng)系統(tǒng)因具有獨特的優(yōu)勢，得到了廣泛的研究，圖7給出的是常用聚合物-藥物pH 響應(yīng)系統(tǒng)模型。該系統(tǒng)包括生物相容的水溶性聚合物骨架，疏水生物活性藥劑通過pH 響應(yīng)鏈段與聚合物結(jié)合，部分鏈接具有靶向性[28]。聚合物載體用于遞送藥物，增加其水溶性，可以使藥物能夠在體內(nèi)停留更長的時間。隨著聚合物分子量的增加，相應(yīng)的滲透性和滯留效應(yīng)（EPR）增強，有利于藥物在識別的實體腫瘤中有針對性地積累。在聚合物-藥物pH 響應(yīng)系統(tǒng)中，幾個藥物分子能夠以共價方式鏈接到一個聚合物骨架上，與其他物理包封藥物的聚合物體系相比，化學(xué)鍵鏈接系統(tǒng)的載藥量更高、緩釋和穩(wěn)定性好，藥物利用率高。

圖7 聚合物-藥物pH響應(yīng)系統(tǒng)模型示意圖［28］

Hami 等[29]采用酸不穩(wěn)定腙鍵合法合成了pH 響應(yīng)的多烯紫杉醇（DTX）鍵接聚PLA-聚乙二醇（PEG）膠束藥物制劑。以乙酰丙酸（LEV）作為DTX 與主鏈的連接劑。通過葉酸與PLA-PEG 鏈段的結(jié)合，實現(xiàn)DTX 的靶向遞送。DTX 鍵接聚合物膠束直徑約181nm，臨界膠束濃度為5.18g/mL。DTX 以pH 響應(yīng)的方式從膠束中釋放出來，與游離DTX 相比，含有納米共軛物的藥物細(xì)胞毒性降低，對人體的毒副作用更小，這種pH 響應(yīng)的納米共軛物有望成為靶向傳遞抗癌藥物的有效載體。

3.3 分枝結(jié)構(gòu)改性

通過改變聚合物的結(jié)構(gòu)可以改變其性能，研究者提出了長鏈支化、接枝、星形、樹枝狀和交聯(lián)[30]等多種支化分子結(jié)構(gòu)。與線性PLLA 相比，星形PLLA 具有更緊湊的流體力學(xué)半徑，較低的溶液黏度，在藥物運送過程中不易在血液中滯留，從而保證了包封藥物的生物利用率，且星形聚酯比等摩爾質(zhì)量的線性聚酯含有更多的鏈端，以及更低的玻璃轉(zhuǎn)變溫度（Tg），這使得星形聚酯分散性和溶解性更好，具有更好的藥物釋放性能。這些性能有助于星形PLLA成為一種優(yōu)良的藥物載體材料[31]。

Long等[32]合成了兩親性星形支化兩性離子的共聚物，研究了這類分子可能的長血循環(huán)和腫瘤靶向傳遞特性。PLA因其生物相容性和生物可降解性被作為疏水核，聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿)（PMPC）因具有優(yōu)良的防污性能和血液相容性，被用作殼材料，設(shè)計了一種(AB3)3型結(jié)構(gòu)，具有密集磷酸膽堿（PC）基團(tuán)的殼層將最大限度地抑制蛋白質(zhì)吸附（圖8）。采用開環(huán)聚合（ROP）、原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（ATRP）和點擊化學(xué)相結(jié)合的方法合成了星形支化PLA-b-PMPC 共聚物。以碘化靛羰花青衍生物（DiI）和Cy5.5-N-羥基琥珀酰亞胺酯（Cy5.5）熒光色素為模型藥物，研究了星形支鏈共聚物膠束延長疏水藥物在血液中循環(huán)時間的能力。

圖8 星形支化PLA-b-PMPC共聚物作為疏水藥物長血液循環(huán)載體的結(jié)構(gòu)［32］

為了改善PLA 材料的性能，使其獲得更加廣泛的用途，對其進(jìn)行改性是有效的手段之一。針對PLA 的生物相容性、親疏水性、結(jié)晶性、熱穩(wěn)定性、環(huán)境敏感型、靶向性等，改性研究的方法常分為三類：共聚、小分子修飾和支化結(jié)構(gòu)改性，因涉及到具體應(yīng)用的要求，可以選擇適宜的方法。因?qū)LA 改性的方法很多，改性對其性能影響也很突出，其改性研究也是研究者關(guān)注的熱點方向。

4 結(jié)語與展望

聚乳酸因其具有良好的生物相容性和可降解性得到了醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。PLA可以依據(jù)使用需求調(diào)節(jié)其機械、物理、微觀結(jié)構(gòu)、化學(xué)和降解性能，這使得PLA 產(chǎn)品的市場更加廣泛，也推動PLA 的研究和應(yīng)用創(chuàng)新，使PLA 材料滿足廣泛和日益增長的需要。雖然PLA 的合成研究歷史悠久，創(chuàng)新研究也層出不窮，在改善產(chǎn)品性能、創(chuàng)新制備工藝和用于特殊用途等方面都取得了顯著的成果，這些研究還將會持續(xù)進(jìn)行下去，以滿足不斷發(fā)展的需要。今后可在PLA 基納米復(fù)合材料方面開展進(jìn)一步的工作，可以在極低的填充量0.5%～5%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）條件下，改善材料的性能，并保證材料的安全性。由于生物聚合物包裝材料的性能和加工技術(shù)都有望得到改善，生物納米復(fù)合包裝材料（尤其是直接與食品接觸的包裝材料）的研究和開發(fā)有望在未來幾年得到發(fā)展。另外，添加無機納米粒子制備復(fù)合生物應(yīng)用材料也有望是提高聚合物性能的有效方法，它們與聚乳酸的結(jié)合潛力有待進(jìn)一步研究。