姐妹同患成人型卵黃樣黃斑營(yíng)養(yǎng)不良

胡天明 王菁 邱丹 陶康

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 南京 210029)

資料患者1女性，65歲。視物模糊數(shù)年，外院診斷為中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，2018年7月來(lái)我院就診。既往無(wú)其他疾病史。家族史：非近親結(jié)婚，既往未患眼疾。視力：OD+2.00DS/+0.75DC×170°→0.8，OS +1.50DS/+0.75DC×20°→0.9。雙眼前節(jié)無(wú)異常，右眼晶狀體渾濁，雙眼底視盤顏色正常，邊界清晰，視網(wǎng)膜血管紋理尚清晰，動(dòng)靜脈比為2∶3。右眼黃斑區(qū)隱約可見(jiàn)一類橢圓形微隆起病灶，大小約2.0 PD ×1.5 PD，邊界尚清，其間可見(jiàn)青褐樣異常改變，其中有黃色滲出，黃斑中心凹反光消失(圖1)。左眼黃斑中心可見(jiàn)大小約2.0 PD ×1.5 PD類圓形病灶，邊界較清。其間可見(jiàn)青褐樣異常改變，下方不規(guī)則黃白色病灶(滲出物？沉積物？)。眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence，F(xiàn)AF) 檢查：右眼黃斑受累區(qū)呈中心凹弱熒光，隱約可見(jiàn)周圍環(huán)形強(qiáng)自身熒光。左眼與右眼相似，下方有不規(guī)則強(qiáng)熒光(圖2) 。熒光素眼底血管造影(fundus fluorescence angiography，F(xiàn)FA) 檢查可見(jiàn)視盤熒光正常，動(dòng)脈期充盈正常，靜脈早期黃斑區(qū)顆粒狀強(qiáng)弱熒光，中心凹弱熒光；左眼受累區(qū)較右眼稍大，呈強(qiáng)弱熒光，下方片狀弱熒光；晚期黃斑區(qū)均無(wú)明顯熒光滲漏(圖3)。光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)檢查：雙眼均可見(jiàn)神經(jīng)上皮層下積液，其間部分中低反射。橢圓體光帶反射減弱、缺失。色素上皮層及脈絡(luò)膜反射不均勻。中心處色素上皮層可見(jiàn)不均勻中等反射，右眼尤甚(圖4) 。IOLMaster眼軸測(cè)量(axial length values，AL)：OD 22.72 mm，OS 22.56 mm。超聲生物顯微鏡(ultrasound biomicroscopy，UBM)：右眼前房中深約2.45 mm，虹膜平坦，局部略肥厚；全周各鐘點(diǎn)位房角開(kāi)放，睫狀突肥大，位置前移，與根部虹膜間距離縮短。左眼前房中深約2.50 mm，虹膜堆積，略肥厚；12:00位房角入口窄，睫狀突肥大，位置前移，與根部虹膜間距離縮短。診斷：雙眼成人型卵黃樣黃斑營(yíng)養(yǎng)不良(adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy，AOFVD)。

患者2女性，62歲，為患者1的直系妹妹。視物模糊數(shù)年，既往曾行眼底檢查，就診時(shí)診斷為黃斑病變，后未予重視。為求家系排查，2018年7月于我院就診。既往無(wú)其他疾病史。視力：OD +0.50DS/+0.50DC×170°→0.2，OS +0.50DS/+0.50DC×180°→0.4。雙眼前節(jié)無(wú)異常，右眼晶狀體渾濁，雙眼底視盤顏色正常，邊界清晰，視網(wǎng)膜血管紋理尚清晰，動(dòng)靜脈比為2∶3，右眼黃斑中心可見(jiàn)一約2.5 PD×2.5 PD大小的類圓形微隆起病灶，邊界尚清，其間可見(jiàn)較密集黃褐色不均勻異常改變(物質(zhì)沉積？)；左眼與右眼所見(jiàn)大致相似，邊界較右眼更清(圖5)。FAF檢查：雙眼病灶中央?yún)^(qū)弱熒光，周圍環(huán)繞強(qiáng)熒光，左眼較明顯(圖6)。FFA見(jiàn)黃斑區(qū)類圓形強(qiáng)弱熒光(約2.5 PD)，左眼較右眼邊界略清(圖7)。雙眼OCT(圖8)、AL、UBM檢查結(jié)果與例1相似。診斷：雙眼AOFVD。

圖1 例1患者彩色眼底照相 右眼屈光介質(zhì)欠清，雙眼黃斑區(qū)可見(jiàn)一類圓形微隆起病灶，邊界尚清，其間可見(jiàn)青褐樣異常改變，左眼病灶下方見(jiàn)黃白色改變。A.右眼；B.左眼。圖2 例1患者FAF檢查 雙眼黃斑受累區(qū)呈中心凹弱熒光，隱約可見(jiàn)周圍環(huán)形強(qiáng)自身熒光，左眼不規(guī)則強(qiáng)熒光。A.右眼；B.左眼。圖3 例1患者FFA檢查 雙眼中心凹弱熒光，周圍呈環(huán)狀強(qiáng)弱熒光。A.右眼；B.左眼。圖4 例1患者OCT檢查 雙眼中心處神經(jīng)上皮層下積液，其間部分中低反射；橢圓體光帶(EZ)反射局部減弱、缺失，RPE層不均勻隆起、脫離，局部向后方脈絡(luò)膜凹陷。A.右眼；B.左眼。

圖5 例2患者彩色眼底照相 雙眼黃斑中心可見(jiàn)一類圓形微隆起病灶，邊界較清，其間可見(jiàn)密集分布的黃褐色不均勻異常改變。A.右眼；B.左眼。圖6 例2患者FAF檢查 與例1 相似，病灶強(qiáng)弱熒光混雜。A.右眼；B.左眼。圖7 例2患者FFA檢查 雙眼黃斑區(qū)類圓形顆粒狀強(qiáng)弱熒光，中央較邊緣熒光略強(qiáng)。但總體呈強(qiáng)熒光，與周邊眼底正常熒光有較明顯分界。A.右眼；B.左眼。圖8 例2患者OCT檢查 與例1相似，但RPE向后方脈絡(luò)膜凹陷趨勢(shì)不顯。A.右眼；B.左眼。

討論

AOFVD是一種相對(duì)少見(jiàn)的黃斑部疾病，前期也稱為假性Best病、假性卵黃樣黃斑變性、Gass病，為散發(fā)病例，遺傳方式多樣，是黃斑營(yíng)養(yǎng)障礙的一種表現(xiàn)形式，其表型特征與卵黃樣黃斑變性(Best病)一致。多發(fā)于40～60歲中老年患者，常雙眼發(fā)病，隨著視網(wǎng)膜下卵黃樣物質(zhì)的沉積，視力緩慢進(jìn)行性下降，通常為0.5～0.8，病程發(fā)展可持續(xù)30～50年，因其中脂褐質(zhì)含量差異及無(wú)規(guī)則分布及使卵黃樣病灶具有多形性和異質(zhì)性[1]。臨床表現(xiàn)為緩慢視力下降和視物變形，極易誤診為中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變或老年黃斑變性。

AOFVD臨床相對(duì)少見(jiàn)，誤診、漏診病例臨床大概率存在。對(duì)AOFVD臨床特征的初步認(rèn)識(shí)及不斷完善的視網(wǎng)膜影像學(xué)特征有助于臨床診斷，了解國(guó)內(nèi)外治療新趨勢(shì)、新進(jìn)展對(duì)臨床早期干預(yù)治療具有指導(dǎo)意義。

AOFVD遺傳方式多樣，無(wú)固定遺傳性，少數(shù)AOFVD患者在PRPH2、BEST1、IMPG1或IMPG2基因中具有突變，并且HTRA1基因中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)也與該表型相關(guān)[2]，但散發(fā)性AOFVD患者的基因檢測(cè)中，通常上述4種已知基因突變呈陰性。

本病多發(fā)于40～60歲中老年患者,早期通常無(wú)任何臨床癥狀，隨病程進(jìn)展表現(xiàn)為中心視力緩慢下降，部分伴有視物變形。眼底改變及臨床分期：雙眼非對(duì)稱性的黃斑區(qū)卵黃樣物質(zhì)沉積，約1/3～1 PD，可合并玻璃膜疣(drusen)發(fā)生、視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epitheliam，RPE)萎縮[3]，隨病程進(jìn)展卵黃樣物質(zhì)代謝改變，發(fā)生形態(tài)、面積及分布差異，相對(duì)應(yīng)將本病病程分為卵黃病變期、假性積膿期、卵黃破裂期及萎縮期。FFA：早期由于卵黃樣物質(zhì)沉積導(dǎo)致弱熒光，或者表現(xiàn)為中央弱熒光，周圍呈環(huán)狀強(qiáng)熒光；進(jìn)入卵黃病變期到破裂期，熒光素滲漏明顯，熒光擴(kuò)大增強(qiáng)；而在萎縮期呈強(qiáng)熒光，但無(wú)明顯熒光素滲漏。ICGA：早期黃斑區(qū)脈絡(luò)膜熒光較清晰，可看到卵黃樣物質(zhì)下的CNV血管影，無(wú)明顯熒光；而在晚期由于卵黃樣物質(zhì)堆積的程度及分布不同，出現(xiàn)不同程度的弱熒光。眼底FAF因脂褐質(zhì)含量差異，可體現(xiàn)卵黃樣物質(zhì)沉積的面積與分布情況。本病見(jiàn)逐漸從強(qiáng)熒光轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)弱熒光混雜，最后在萎縮期呈現(xiàn)弱熒光。OCT：卵黃樣物質(zhì)沉積(低反射)位于光感受器細(xì)胞層與RPE層之間，且橢圓體帶(EZ)損傷程度逐漸加重甚至部分缺失，此與病變發(fā)展及眼底表現(xiàn)符合。除此以外，假性積膿期或破裂期時(shí)還可出現(xiàn)視網(wǎng)膜層間水腫。眼底光學(xué)相干層析血管成像(OCTA)顯示：黃斑旁DCP血流增加，卵黃樣物質(zhì)沉積上方的淺層毛細(xì)血管(SCP)、深層毛細(xì)血管(DCP)及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管(CC)的血流減少[4]。如并發(fā)新生血管，OCTA可更為清晰、靈敏地顯示CNV血管形態(tài)。眼電圖基本正常，僅少數(shù)病例光峰/暗谷比值(Arden比)輕度下降。

AOFVD應(yīng)與其他眼底疾病相鑒別。①慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變：尤其是反復(fù)發(fā)生在黃斑區(qū)，在積液吸收過(guò)程中外層視網(wǎng)膜下逐漸出現(xiàn)并增多的沉積物，與本病OCT表現(xiàn)極為類似，可通過(guò)AF、OCTA、EOG及家系調(diào)查給予鑒別。②濕性老年黃斑變性(w-AMD)：眼底表現(xiàn)與本病非典型性碎蛋期極為相似，同時(shí)伴有玻璃體疣，亦可伴發(fā)CNV，但利用OCT檢查可明確區(qū)分，典型的卵黃樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜EZ與RPE層之間，EZ多數(shù)欠完整，而w-AMD的駝峰樣玻璃體疣位于RPE與Bruch膜之間。另外w-AMD患眼視力損害嚴(yán)重，眼底多以出血、水腫、滲出等多元性表現(xiàn)為主。③隱性遺傳性卵黃樣營(yíng)養(yǎng)不良(autosomal recessive bestrophinopathy，ARB)：發(fā)病人群主要為學(xué)齡兒童、中青年，表現(xiàn)為不均勻分布的多灶性視網(wǎng)膜下卵黃樣物質(zhì)沉積，受累范圍大，不局限于黃斑區(qū)，多發(fā)于赤道甚至更周邊視網(wǎng)膜，可伴有神經(jīng)上皮層間劈裂、黃斑囊樣水腫，一般不會(huì)伴發(fā)玻璃體疣；卵黃病灶為強(qiáng)自發(fā)熒光，中心凹多呈弱自發(fā)熒光，后極部熒光略強(qiáng)，赤道及周邊部的強(qiáng)自發(fā)熒光交界線閉合形成近環(huán)狀排列[5]；眼電圖明顯下降甚至消失；除此以外，ARB由BESTl基因2個(gè)位點(diǎn)突變致病，故可從基因檢測(cè)將兩者區(qū)分為常染色體隱性遺傳。此外，ARB患者通常伴有淺前房、窄房角、閉角型青光眼以及眼軸較短等并發(fā)癥。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于本病相關(guān)報(bào)道及臨床診療、預(yù)后評(píng)估、多模式影像等方面已有相對(duì)完整認(rèn)識(shí)，臨床懷疑AOFVD者應(yīng)及早行FFA、AF、EOG、OCTA、基因檢測(cè)等相關(guān)檢查以明確診斷。目前，AOFVD無(wú)法治愈，但本病進(jìn)展緩慢，預(yù)后良好，故對(duì)已確診的AOFVD患者暫時(shí)無(wú)需干預(yù)；CNV則是本病最主要的并發(fā)癥，積極定期復(fù)查OCTA排查CNV，觀察CNV血管形態(tài)以早期發(fā)現(xiàn)并縮短隨訪時(shí)間，在良好的時(shí)間窗口內(nèi)行抗VEGF治療可有效控制活動(dòng)性CNV，減少視力損傷。靜止性或隱匿性CNV可定期隨訪。另外，對(duì)于卵黃樣病灶的治療，目前有文獻(xiàn)報(bào)道單基因治療成為AOFVD最期待及熱門的治療手段，但僅適用于由單基因?qū)е碌腁FVD。