中度重癥-重癥急性胰腺炎發(fā)病28天內(nèi)繼發(fā)胰腺/胰周感染的相關(guān)因素分析

黃潔，秦帥，毛恩強(qiáng)，瞿洪平

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，上海 200025，1.重癥醫(yī)學(xué)科，2.急診科）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的救治水平在近20年里得到了快速的提高，但對(duì)于部分重癥類型的胰腺炎，仍存在較高的救治難度和一定的病死率[1]。胰腺/胰周繼發(fā)感染是中度重癥-重癥急性胰腺炎（MSAP-SAP）最常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥。盡管國際上普遍將AP分為早期（發(fā)病7 d以內(nèi)）和后期（發(fā)病7 d以上），但發(fā)病28 d內(nèi)也被認(rèn)為是早-中期保守治療的關(guān)鍵階段[2]。在這一階段，胰腺/胰周的壞死或液體積聚一旦發(fā)生感染，即可能引起膿毒癥、感染性休克和MODS，同時(shí)伴隨手術(shù)的提前介入及其相關(guān)并發(fā)癥的增加，成為病情加重甚至預(yù)后不良的關(guān)鍵因素。早前的研究中，臨床學(xué)者希望通過預(yù)防性抗生素、生長抑素、腸道屏障保護(hù)等措施減少感染的發(fā)生，但起效甚微[3]。盡管國內(nèi)外指南和共識(shí)不斷更迭，但保守早-中期的感染問題仍然未得到更好的解決，對(duì)于胰腺/胰周感染的病原菌來源和危險(xiǎn)因素仍缺少文獻(xiàn)報(bào)道，因此本研究組通過回顧分析對(duì)這一病患群體做一總結(jié)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2014年1月至2018年3月我院急診科與重癥醫(yī)學(xué)科收治的急性胰腺炎患者，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡大于18歲；（2）首次發(fā)病并符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合MSAP和SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）發(fā)病4周以內(nèi)入院。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腹腔內(nèi)手術(shù)相關(guān)的AP、復(fù)發(fā)性AP、慢性胰腺炎和胰腺癌的患者，發(fā)病7 d內(nèi)實(shí)施腹腔鏡或開腹手術(shù)的AP患者，資料不完整的患者（例如臨床或影像學(xué)資料丟失、或中途終止治療等）。

1.2 定義與分組

急性胰腺炎的診斷、嚴(yán)重度分級(jí)和局部并發(fā)癥的定義均參考2012年亞特蘭大修訂的急性胰腺炎定義與分類的國際共識(shí)[4]。本研究中胰腺/胰周感染主要指胰腺/胰周壞死積聚感染、腹腔與盆腔的急性液體積聚感染和膽道感染。感染的診斷建立在明確的細(xì)菌學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，細(xì)菌學(xué)證據(jù)包括診斷性細(xì)針穿刺、經(jīng)皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD）、微創(chuàng)手術(shù)和腹腔鏡或開腹手術(shù)取得標(biāo)本的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽性證據(jù)。將發(fā)病4周內(nèi)胰腺/胰周感染的患者歸為感染組，未感染的患者歸為非感染組，對(duì)比兩組患者的基礎(chǔ)資料、病因、嚴(yán)重度、用藥和外科干預(yù)等?；颊咴?8 d內(nèi)出現(xiàn)感染表現(xiàn)，在28 d后但不超過1周獲得影像或細(xì)菌學(xué)證據(jù)明確感染的患者也歸為28 d內(nèi)感染。

PCD相關(guān)性感染是指PCD后首次標(biāo)本培養(yǎng)陰性，而48h后引流液、導(dǎo)管尖端或手術(shù)中在穿刺區(qū)域獲取的標(biāo)本出現(xiàn)細(xì)菌學(xué)陽性的感染。根據(jù)PCD患者是否引起相關(guān)性感染再分為PCD感染和PCD無感染兩組，進(jìn)行亞組對(duì)照分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。單因素分析中定量資料以（±s）表示并采用t檢驗(yàn)，定性資料以n（%）表示并采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染特點(diǎn)和病原菌分布

本研究共納入243例患者，平均入院時(shí)間為發(fā)病后（10.56±5.87）d。發(fā)病28 d內(nèi)發(fā)生胰腺/胰周感染的患者有81例（33.3%），列為感染組，確診感染的時(shí)間為平均發(fā)病后（14.87±6.21）d，未發(fā)生胰腺/胰周感染的患者162例（66.7%），列為未感染組。

81例感染患者中共檢出病原菌83株，其中胰腺/胰周壞死來源41株，腹腔/盆腔積液來源35株，膽道來源7株。其中革蘭陽性菌20株（24.10%），包括金黃色葡萄球菌11株（MRSA 8株）、溶血性葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌1株、屎腸球菌3株、糞腸球菌2株和鳥腸球菌1株；革蘭陰性菌62株（74.70%），包括大腸埃希菌5株、肺炎克雷伯菌21株（MDR 17株）、銅綠假單胞菌2株（MDR 2株）、鮑曼不動(dòng)桿菌26株（MDR 21株）、嗜麥芽窄食單胞菌2株、陰溝腸桿菌4株、洋蔥伯克霍爾德菌2株；此外還有真菌1株（1.20%），為白色念珠菌。

2.2 MSAP-SAP發(fā)病28 d內(nèi)胰腺/胰周感染的相關(guān)因素分析

如表1所示，年齡、性別、病因、胰腺炎改良CT評(píng)分（MCTSI）、器官功能損傷（呼吸、循環(huán)、腎臟）在感染組與非感染組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；預(yù)防性使用抗菌藥物頭孢類、碳青霉烯類和喹諾酮類在兩組中也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），僅有酶抑制劑復(fù)合制劑類抗菌藥物使用率在感染組中顯著高于非感染組（P=0.038）；在微創(chuàng)介入方面，ERCP的發(fā)生率在兩組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），PCD在感染組中的發(fā)生率顯著高于非感染組（P＜0.001），提示PCD與感染的發(fā)生密切相關(guān)。上述結(jié)果提示酶抑制劑復(fù)合制劑類抗菌藥物使用和PCD與發(fā)病28 d內(nèi)胰腺/胰周感染相關(guān)，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)（表2），酶抑制劑復(fù)合制劑類抗菌藥物與感染的相關(guān)性并不顯著（OR1.11，P=0.814）。PCD與繼發(fā)感染密切相關(guān)（OR4.21，P＜0.001），PCD是MSAP-SAP發(fā)病28 d內(nèi)繼發(fā)胰腺/胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 PCD引起胰腺/胰周感染的危險(xiǎn)因素分析

在所有入選患者中，發(fā)病28 d內(nèi)接受PCD治療的患者有99例，其中繼發(fā)感染52例，未繼發(fā)感染47例，而且52例感染患者中有39例（75.0%）為外院帶入的PCD感染。

分析PCD感染的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)（表3），發(fā)病早期的MCTSI在PCD感染組和PCD未感染組中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明胰腺壞死程度和滲出范圍與PCD相關(guān)性感染無直接關(guān)聯(lián)。根據(jù)PCD的穿刺引流區(qū)域，感染組中小網(wǎng)膜囊、肝腎間隙/脾腎間隙PCD的比例顯著高于非感染組（P＜0.001和P=0.001），而感染組中左右結(jié)腸后+盆腔組PCD的比例顯著低于非感染組（P＜0.001）。在導(dǎo)管管理方面，感染組中豬尾管的使用比例和生理鹽水/甲硝唑沖管的發(fā)生率顯著高于非感染組（P＜0.001），導(dǎo)管留置時(shí)間顯著長于非感染組（P＜0.001）。

表1 胰腺/胰周感染的單因素分析

表2 胰腺/胰周感染的多因素分析

對(duì)上述與PCD相關(guān)性感染呈正相關(guān)性的多個(gè)因素進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)（表4），肝腎間隙/脾腎間隙穿刺、是否使用豬尾管與PCD相關(guān)性感染的相關(guān)性并不顯著（P=0.064和P=0.215），而小網(wǎng)膜囊穿刺、生理鹽水/甲硝唑沖管、導(dǎo)管留置時(shí)間延長仍與PCD相關(guān)性感染密切相關(guān)（P=0.010，P=0.015和P=0.004）。

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，MSAP-SAP發(fā)病28 d內(nèi)繼發(fā)胰腺/胰周感染的發(fā)生率高達(dá)33.3%，這一高發(fā)率與年齡、性別、病因、MCTSI、器官功能障礙（呼吸、循環(huán)、腎臟）及預(yù)防性抗菌藥物使用均無顯著相關(guān)性，但是與PCD密切相關(guān)（P＜0.001），提示PCD成為該階段繼發(fā)胰腺/胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Van Santvoort等[5]在2010年提出了“升階梯療法”（step-up approach）從PCD到微創(chuàng)手術(shù)再到切開手術(shù)的漸進(jìn)理念，但這是針對(duì)壞死性胰腺炎后期的假性囊腫和壞死性積聚。隨著超聲或CT定位下PCD技術(shù)的成熟和發(fā)展，不少文獻(xiàn)報(bào)道胰腺炎發(fā)病早-中期的PCD可以減輕全身炎癥反應(yīng)、緩解腹腔內(nèi)高壓、減少后期微創(chuàng)或外科干預(yù)及降低病死率[6-7]。盡管這些研究都取得了可喜的成果，但是針對(duì)早期的液體積聚尤其是非感染性液體積聚的引流，仍未在各大指南或共識(shí)中得到推薦，其最主要的一個(gè)原因就是繼發(fā)PCD相關(guān)性感染的風(fēng)險(xiǎn)[8]。本回顧性研究也正驗(yàn)證了這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。

表3 PCD相關(guān)性感染的單因素分析

表4 PCD相關(guān)性感染的多因素分析

從細(xì)菌學(xué)角度分析，81例感染患者中共檢出病原菌83株，其中胰腺/胰周壞死來源41株，腹腔/盆腔積液來源35株，膽道來源7株。其中革蘭陽性菌20株（24.10%），革蘭陰性菌62株（74.70%），還有真菌1株（1.20%）。值得一提的是，MRSA和MDR的肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌分別占到了總陽性菌和陰性菌的40.0%和64.5%。如此高頻率的耐藥菌感染可能與預(yù)防性抗生素的使用及院內(nèi)獲得性感染密切相關(guān)，而PCD感染就是其中最直接的獲得性感染方式。

進(jìn)一步分析PCD相關(guān)性感染的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，首先PCD感染與穿刺部位相關(guān)，小網(wǎng)膜囊穿刺易繼發(fā)感染，而左右結(jié)腸后和盆腔部位的穿刺明顯感染低發(fā)，這與Liu WH等[7]報(bào)道的相似。早期盆腔和雙側(cè)結(jié)腸后間隙液體積聚的PCD較為安全，16 G單腔深靜脈導(dǎo)管即可獲得良好的引流效果[9]。其次是與穿刺導(dǎo)管的管理有關(guān)，生理鹽水/甲硝唑沖管和留置時(shí)間過長都是繼發(fā)感染的重要因素。本研究組在已發(fā)表報(bào)道中提出，導(dǎo)管的管理：提倡每日穿刺點(diǎn)和管周消毒，覆蓋3 M透明薄膜敷貼；引流管不做沖洗或注射；調(diào)整引流管深度時(shí)允許外拔，但不允許再插入；引流量連續(xù)2 d＜100 mL或留置時(shí)間滿7 d時(shí)拔除引流管[9]。

需要指出的是，作為醫(yī)院所在地區(qū)的最高轉(zhuǎn)診醫(yī)院，部分患者是在外院穿刺并繼發(fā)感染后轉(zhuǎn)到本院，各病例在PCD的方式和管理上也缺少了一致性，進(jìn)而導(dǎo)致研究中統(tǒng)計(jì)的胰腺/胰周感染發(fā)生率33.3%要高于實(shí)際流行病學(xué)數(shù)據(jù)。但是一旦發(fā)生感染，即對(duì)胰腺炎的預(yù)后造成嚴(yán)重影響，值得臨床醫(yī)生警惕。

本研究提示：PCD已成為MSAP-SAP發(fā)病28 d內(nèi)繼發(fā)胰腺/胰周感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其感染的高發(fā)主要與小網(wǎng)膜囊穿刺、生理鹽水/甲硝唑沖管及導(dǎo)管留置時(shí)間延長密切相關(guān)。