細(xì)胞知道你缺氧了

楊先碧

空氣、水和食物，是我們生存的三大基本要素。其中，空氣最為重要。人們通?？梢宰龅綆仔r(shí)不喝水、兩三天不吃飯，但是很難做到幾分鐘不呼吸。在攀登高峰（如珠穆朗瑪峰）時(shí)，氧氣含量逐漸下降，如果不及時(shí)用氧氣罐補(bǔ)充氧氣，攀登者會(huì)極為難受，而且很可能因缺氧而窒息。

但是，在氧氣含量減少不是那么明顯的情況下，比如攀登3 000米以下的山峰，許多人對(duì)氧氣含量的變化并不敏感，這是因?yàn)槿梭w細(xì)胞也能感受到氧氣的變化，并采取一些必要的調(diào)節(jié)手段，讓人體能獲得充足的氧氣供應(yīng)。為什么細(xì)胞對(duì)氧氣感受這么靈敏？它們是如何調(diào)節(jié)氧氣含量的？美國(guó)科學(xué)家威廉·凱林和英國(guó)科學(xué)家彼特·拉特克利夫、格雷格·塞門(mén)扎的研究解答了上述問(wèn)題，他們因此獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

氧氣創(chuàng)造生機(jī)勃勃的世界

氧是地球大氣中含量居第二的元素，也是宇宙之中含量居第三的元素。我們環(huán)顧四周：無(wú)論我們生活的地球還是太空，氧幾乎無(wú)處不在。由于氧非常易于與絕大多數(shù)的元素結(jié)合，如同被海綿吸收一樣，因此，一般的天體上都不存在氧氣。已知的宇宙天體中，地球是最幸運(yùn)的，是唯一擁有含氧氣大氣層的星球。

地球大氣層之所以擁有高達(dá)21%的氧氣，應(yīng)該歸功于地球上的植物。植物吸收二氧化碳，同時(shí)釋放出氧氣。氧氣是生命的基礎(chǔ)，它允許細(xì)胞內(nèi)的線粒體從所攝入的食物中提取能量。如果地球上沒(méi)有氧氣，就不會(huì)有如此生機(jī)勃勃的世界。

很久以來(lái)，人們就知道生命的維持需要氧氣。人體內(nèi)負(fù)責(zé)呼吸作用的物質(zhì)是血紅蛋白。它是紅細(xì)胞的主要組成部分，能與氧結(jié)合，運(yùn)輸氧和二氧化碳。研究人體呼吸作用是科學(xué)界的一大熱點(diǎn)。在凱林等人獲獎(jiǎng)之前，已經(jīng)有兩屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了相關(guān)科學(xué)家。1931年，德國(guó)科學(xué)家?jiàn)W托·瓦爾堡因研究呼吸酶的性質(zhì)和作用方式而獲獎(jiǎng)，1938年，比利時(shí)科學(xué)家科內(nèi)爾·海曼因發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈竇在呼吸調(diào)節(jié)中的作用而獲獎(jiǎng)。

細(xì)胞可調(diào)節(jié)氧氣含量

人體內(nèi)氧濃度各不相同且處于隨時(shí)變化中，人體細(xì)胞最基本的功能之一，是將氧氣轉(zhuǎn)化為人體所需的養(yǎng)分，且在此過(guò)程中，細(xì)胞和組織對(duì)氧的利用率在不斷變化。那么，它們是如何對(duì)氧濃度進(jìn)行調(diào)節(jié)的呢？1934年，海曼發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈中有一種化學(xué)感受器可以感知血液中氧氣的變化，并可主動(dòng)采取調(diào)節(jié)措施。此后，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，人體缺氧時(shí)促紅細(xì)胞生成素（EPO）激素水平會(huì)升高，這會(huì)刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞，而紅細(xì)胞則會(huì)帶來(lái)氧氣，這相當(dāng)于增加了人體供氧大軍的數(shù)量。

塞門(mén)扎和拉特克利夫?qū)?shí)驗(yàn)室的一些小白鼠進(jìn)行了基因改造，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO基因旁邊的特定DNA片段參與了對(duì)缺氧的反應(yīng)。他們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制，而不僅僅存在于產(chǎn)生促紅細(xì)胞生成素的腎細(xì)胞中。這些重要發(fā)現(xiàn)表明，所有的細(xì)胞都具有主動(dòng)調(diào)節(jié)氧氣含量的功能。

細(xì)胞對(duì)含氧量的調(diào)節(jié)能使細(xì)胞適應(yīng)低氧水平的新陳代謝。比如，我們?cè)趧×疫\(yùn)動(dòng)時(shí)，雖然周?chē)h(huán)境的含氧量沒(méi)有變，但是我們因運(yùn)動(dòng)消耗氧氣而會(huì)使得體內(nèi)含氧量迅速降低。此時(shí)肌肉細(xì)胞就會(huì)主動(dòng)增加對(duì)氧氣的吸收，以保持體內(nèi)含氧量的穩(wěn)定。

細(xì)胞可感知氧氣變化

感到缺氧時(shí)，人體讓身體多生產(chǎn)點(diǎn)紅細(xì)胞，以便盡快恢復(fù)氧氣的供應(yīng)?？梢?jiàn)，缺氧并不可怕。但是，問(wèn)題的關(guān)鍵是人體如何知道氧氣含量在變化。

塞門(mén)扎和拉特克利夫發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)一種特殊的因子可以感知氧氣含量的變化。這個(gè)因子名為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），是一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，最初發(fā)現(xiàn)于肝細(xì)胞中。如果氧氣濃度太低，缺氧誘導(dǎo)因子會(huì)拉響警報(bào)，“快步跑入”細(xì)胞核內(nèi)，讓細(xì)胞趕緊做出反應(yīng)，生成更多的紅細(xì)胞來(lái)為人體供氧。賽門(mén)扎還提純了這種誘導(dǎo)因子，并找到了編碼這種因子的基因。

缺氧誘導(dǎo)因子是一個(gè)具有悲劇色彩的角色，因?yàn)榧?xì)胞會(huì)采用過(guò)河拆橋的手段。拉特克利夫發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體不缺氧時(shí)，細(xì)胞就會(huì)將缺氧誘導(dǎo)因子標(biāo)記成垃圾分子。然后，細(xì)胞中的蛋白酶體就會(huì)分解這些暫時(shí)沒(méi)用的缺氧誘導(dǎo)因子，防止人體過(guò)度反應(yīng)。雖然這個(gè)過(guò)程對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子這個(gè)“有功之臣”不太友好，但也是保護(hù)人體的無(wú)奈之舉，否則人體就會(huì)生病。

兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩某晒Ρ澈蠖际桥蛨?jiān)持在起作用。拉特克利夫在獲獎(jiǎng)后接受采訪時(shí)說(shuō)：“當(dāng)我開(kāi)始做研究時(shí)，完全沒(méi)想到會(huì)有獲得諾貝爾獎(jiǎng)這樣的結(jié)果。”他還坦言，氧氣對(duì)細(xì)胞的影響“一直不是流行的研究領(lǐng)域，在這段旅程中，甚至備受他人懷疑”。塞門(mén)扎的中國(guó)學(xué)生王廣良博士評(píng)價(jià)說(shuō)：“塞門(mén)扎先生非常聰明，對(duì)科學(xué)事業(yè)專(zhuān)注、執(zhí)著，他指出了以EPO為靶基因探尋背后生物分子機(jī)制的正確研究方向，并為開(kāi)展研究整合多方資源?！?/p>

治療缺氧引發(fā)的疾病

由于三名獲獎(jiǎng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知、適應(yīng)和調(diào)節(jié)人體內(nèi)的氧含量變化，所以我們能更好地理解氧氣水平對(duì)細(xì)胞新陳代謝和生理功能的影響，醫(yī)藥專(zhuān)家可以以此為基礎(chǔ)，找到對(duì)抗貧血、癌癥以及許多其他疾病的藥物和其他治療手段。

我們首先可以想到的是，讓癌細(xì)胞窒息而亡。既然正常細(xì)胞需要氧氣才能生存，癌細(xì)胞更加離不開(kāi)它，因?yàn)榘┘?xì)胞的發(fā)育和增長(zhǎng)更為瘋狂，它們需要消耗的氧氣更多。藥物學(xué)家希望能發(fā)明一種精確的藥物，可以破壞癌細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)因子，讓細(xì)胞不能感知氧氣含量的下降，從而無(wú)法吸取更多的氧氣以進(jìn)行自我保護(hù)，這樣就可以抑制它們的發(fā)育和增長(zhǎng)，甚至可能讓它們逐漸窒息而亡。

正常細(xì)胞對(duì)氧的調(diào)節(jié)出問(wèn)題后，也會(huì)引發(fā)癌癥。這正是凱林的獲獎(jiǎng)成果。凱林研究腦視網(wǎng)膜血管瘤病時(shí)發(fā)現(xiàn)，這種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致患者的VHL基因發(fā)生突變。VHL基因能編碼一種可預(yù)防癌癥發(fā)作的蛋白質(zhì)，而缺乏這種基因的癌細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致人體細(xì)胞內(nèi)低氧調(diào)節(jié)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）增多，從而導(dǎo)致其他癌癥。凱林的研究成果為開(kāi)發(fā)治療腎癌的抑制劑奠定基礎(chǔ)，目前已有多個(gè)治療腎癌的抑制劑上市，其他癌癥的相關(guān)藥物也正在研發(fā)之中。

除了癌癥外，缺氧也是許多其他疾病的特征，包括貧血、心力衰竭、慢性肺部疾病等。例如，患有慢性腎功能衰竭的患者，體內(nèi)幫助細(xì)胞吸收氧氣的新生紅細(xì)胞往往較少，導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的貧血?？茖W(xué)家正在努力，希望開(kāi)發(fā)出可以通過(guò)激活或阻斷氧氣感應(yīng)機(jī)制來(lái)干擾不同疾病狀態(tài)的藥物。