大腸黑變病發(fā)病機(jī)制及其與大腸常見病相關(guān)性的研究進(jìn)展

王博揚(yáng),張 斌

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 胃腸內(nèi)科&內(nèi)鏡中心，吉林 長春130033)

大腸黑變病(MC)又稱結(jié)腸黑變病，是一種良性、非炎癥性、可逆性病變。研究表明，目前MC的檢出率處于上升趨勢，人們對MC的關(guān)注度逐漸提高。本文綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，從 MC定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分級、發(fā)病機(jī)制、與大腸常見疾病相關(guān)性進(jìn)行綜述，目的在于加大人們對 MC發(fā)病機(jī)制的了解，對MC，及MC可能引起的相關(guān)疾病的預(yù)防與治療起到指導(dǎo)作用。

1 研究背景

大腸黑變病(MC)是指大腸黏膜固有層內(nèi)巨噬細(xì)胞含有脂褐素的一種黏膜色素沉著性病變。結(jié)腸鏡下表現(xiàn)為虎皮紋、蛙背或檳榔切面的一種良性、非炎癥性、可逆性病變[1-3]。

1825年Billiard首次對大腸黑變病進(jìn)行了詳細(xì)描述；1857年Virchow 為其命名；1928 年Bartle 首次提出了MC與蒽醌類藥物的關(guān)系[4]。在1930-2010年間，有大量國內(nèi)外文獻(xiàn)報道并驗(yàn)證了本病與長期應(yīng)用刺激性緩瀉劑，特別是蒽醌類藥物有關(guān)。盡管人們對MC有了逐步深入的研究，但大都傾向于對于病因、發(fā)病機(jī)制的闡述。隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的改變，電子結(jié)腸鏡技術(shù)的發(fā)展，人們對大腸鏡檢查重要性認(rèn)識上的提高，MC的檢出率逐年呈上升趨勢，人們對MC的研究也邁向了更深的層次[5,6]。近年來，大量的實(shí)驗(yàn)和回顧性研究表明，大腸黑變病雖然是一種可逆性、非炎性疾病，但其與大腸腸息肉、大腸癌、炎癥性腸病等大腸常見疾病的發(fā)生，可能存在著一定的相關(guān)性。

2 大腸黑變病的內(nèi)鏡下診斷標(biāo)準(zhǔn)與臨床分度

MC內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)：大腸黏膜光滑，黏膜內(nèi)見褐色或黑色顆粒狀色素沉著，黏膜呈淺褐色、棕褐色或黑褐色，其間可見乳白色線狀、條索狀或網(wǎng)狀黏膜，整個腸黏膜面呈虎皮樣、龜背樣或網(wǎng)狀條索樣或類似檳榔切面的外觀。病變累及一個或幾個腸段，甚至全結(jié)腸或全大腸。 MC內(nèi)鏡下分度，Ⅰ度：大腸黑變病內(nèi)鏡下腸黏膜呈淺褐色，斑片狀，病變多較局限；Ⅱ度：為暗黑褐色，多見于左半結(jié)腸或結(jié)腸上某一段；Ⅲ度：為深黑褐色見于全結(jié)、直腸[7,8]。

3 MC的發(fā)病機(jī)制

雖然人們對大腸黑變病的研究不斷加深，對于病因、發(fā)病機(jī)制的闡述日趨完善，但是大腸黑變病的發(fā)病機(jī)制仍未被最終證實(shí)。大量關(guān)于大腸黑變病的研究表明，其發(fā)病原因可能與長期應(yīng)用刺激性緩瀉劑相關(guān)(以蒽醌類瀉藥最為常見)[9,10]。所以，對于蒽醌類的作用機(jī)制的討論，也逐漸成為了大家爭相研究的重點(diǎn)。蒽醌類藥物主要成分為蒽醌類衍生物三羥甲基。這類化合物主要在大腸發(fā)揮作用，對小腸無效。其對于大腸的作用大致描述如下：大黃素與糖結(jié)合后以苷的形式存在，其不受胃酸破壞，在小腸中吸收入血，在肝臟中水解為糖和蒽醌衍生物，經(jīng)由血液運(yùn)送至大腸后分泌入腸腔，或者直接由小腸轉(zhuǎn)運(yùn)至大腸。蒽醌苷在大腸中水解，一方面通過刺激大腸神經(jīng)加強(qiáng)大腸蠕動，另一方面抑制了Na+-K+-ATP酶途徑，減少大腸對水及Na+的重吸收[11,12]。通過對其作用機(jī)制的分析不難得出，大腸是該類藥物主要的代謝和作用的場所，理所應(yīng)當(dāng)?shù)某蔀槠鋼p害的“重災(zāi)區(qū)”。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為刺激性緩瀉劑代謝、吸收后，可造成與劑量相關(guān)的、暫時性的，大腸黏膜上皮細(xì)胞的凋亡[13,14]。此時，單核巨噬細(xì)胞會將生成的凋亡小體吞噬，并移動到黏膜的固有層內(nèi)。在巨噬細(xì)胞溶酶體的作用下，生成脂褐素或者其他的色素物質(zhì)。隨著應(yīng)用劑量的增大，應(yīng)用時間的延長，含有色素或脂褐素的巨噬細(xì)胞不斷聚集，最終形成了大腸黑變病[15]。

4 大腸黑變病與大腸常見疾病相關(guān)性

4.1 大腸黑變病與大腸息肉發(fā)生率的相關(guān)性

大腸息肉是大腸局部黏膜增生、肥厚而形成的黏膜隆起樣病變，雖然它是一種良性疾病，卻已被公認(rèn)為大腸癌的癌前病變，約有70%-90% 的大腸惡性腫瘤，通過“腺瘤-不典型增生-癌”的模式發(fā)展而來[16]。隨著受檢者年齡不斷增長，息肉發(fā)生及其癌變的機(jī)率也會隨之增長[17-19]。

早在1993年Siegers等對于大腸黑變病回顧性研究中表達(dá)了自己對于大腸黑變病與大腸息肉、大腸癌之間相關(guān)性的看法。在其已知完成的患者中，大腸黑變病發(fā)病率為3．13%，且患有大腸黑變病者比未患大腸黑變病者大腸息肉發(fā)病率顯著提高。到目前為止，只有少數(shù)研究報道了結(jié)腸、直腸息肉發(fā)生率與瀉藥使用或大腸黑變病之間的關(guān)聯(lián)。通過對吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)鏡中心2015年1月1日至2018年12月31日的統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，3年內(nèi)共行各類腸鏡檢查70085人/次，共發(fā)現(xiàn)大腸黑變病患者1676例，發(fā)病率為2.39%(其中絕大多數(shù)正在應(yīng)用，或曾經(jīng)長期應(yīng)用瀉藥)，與國內(nèi)文獻(xiàn)所報道的檢出率基本一致。共發(fā)現(xiàn)大腸息肉患者2876例，占總腸鏡檢查數(shù)的4.10%，大腸黑變病中患有大腸息肉的患者739例，占其總數(shù)的25.6%，主要發(fā)病在左半結(jié)腸，病理結(jié)果主要以腺瘤性息肉為主。這可能與該區(qū)域?yàn)檩祯悶a藥主要吸收場所有關(guān)。雖然結(jié)腸黑變病患者結(jié)腸息肉檢出率較高，但其嚴(yán)重程度卻與息肉檢出率無統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性，這與 Sakamoto 等人[20]的研究結(jié)果相同。另一方面，部分學(xué)者認(rèn)為大腸黑變病與大腸息肉的發(fā)生率無關(guān)[21-23]，他們認(rèn)為由于增生的腺瘤表面無色素沉著，結(jié)腸鏡檢時黏膜光滑、無色素沉著的患者更易發(fā)現(xiàn)息肉。所以并不具有統(tǒng)計學(xué)意義?？紤]到大腸黑變病的發(fā)病原因可能與患者長期便秘并服用瀉藥相關(guān)，而這類人群更傾向于行大腸鏡檢查，故其檢出率較高。綜上，大腸黑變病與大腸息肉發(fā)生率可能存在著一定的相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究證明。

4.2 大腸黑變病與結(jié)腸直腸癌發(fā)病率的相關(guān)性

Dorota Biernacka-Wawrzonek等[24]通過對歐美等發(fā)達(dá)國家結(jié)腸癌患者患大腸黑變病發(fā)病率、嚴(yán)重程度及大腸黑變病程嚴(yán)重程度與結(jié)腸癌發(fā)病率之間的關(guān)系的研究，得出結(jié)論：大腸黑變病與結(jié)腸癌有著相似的發(fā)病位置(主要發(fā)病于結(jié)腸的末端，其次在橫結(jié)腸和盲腸)；對于已患結(jié)腸癌患者，其遠(yuǎn)端區(qū)域色素沉著的強(qiáng)度高于近端區(qū)域。但由于樣本量少，暫不能證明二者是否有相關(guān)性。許錦錦等[15]應(yīng)用雙向凝膠電泳及凝膠圖像對比分析的方法，進(jìn)行蛋白質(zhì)分離，試圖尋找大腸黑變病、大腸癌之間存在的差異表達(dá)的蛋白質(zhì)點(diǎn)。經(jīng)過其不懈努力，共尋找到了8個差異表達(dá)的蛋白質(zhì)點(diǎn)；曾微則應(yīng)用Tunnel法，尋找出來可能與大腸黑變患者癌變風(fēng)險升高相關(guān)的因子bcl-2、CDX-2[25]。為進(jìn)一步研究大腸黑變病與大腸癌之間是否存在相關(guān)性提供了新的研究方向。此外，Mori、Van Gorkon 等也應(yīng)用動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了蒽醌類藥物的代謝途徑，進(jìn)一步證明了蒽醌類藥物可以導(dǎo)致原發(fā)性肝癌和結(jié)腸腺瘤性息肉的發(fā)病率升高[26,27]。還有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，蒽醌類瀉劑本身不會增加結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險，結(jié)腸黑變病發(fā)生，蒽醌類瀉劑的反復(fù)刺激才是導(dǎo)致結(jié)腸息肉發(fā)生率及其癌變的風(fēng)險升高的原因[28]。盡管國內(nèi)外文獻(xiàn)對于大腸黑變病與結(jié)腸腫瘤之間內(nèi)在聯(lián)系尚無法確定，但對于大腸黑變病患者大腸息肉的早期治療，已被越來越多的認(rèn)可。

4.3 大腸黑變病與炎癥性腸病的相關(guān)性

根據(jù)本科室現(xiàn)有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，患有大腸黑變病患者同時患有炎癥性腸病的發(fā)病率較高。但錢立娜等在318 例大腸黑變病蒙醫(yī)臨床及內(nèi)鏡特征的回顧性分析一文中，結(jié)合其科室情況，對比了炎癥性腸病在黏膜顏色正常人群及大腸黑變病人群中的發(fā)病率，得到了相反的結(jié)論，但未就其進(jìn)行討論[29]。

5 展望

目前對于大腸黑變病發(fā)病機(jī)制的探究主要還是針對蒽醌類藥物的代謝對于大腸的影響上。但是，根據(jù)本科室對大腸黑變病患者問診中可以發(fā)現(xiàn)，許多患者未應(yīng)用刺激性緩瀉劑，而由于不同原因應(yīng)用中藥治療后，同樣出現(xiàn)了程度較重的大腸黑變病。所以，大腸黑變病是否有其他的發(fā)病途徑、發(fā)病機(jī)制，可能成為未來研究的焦點(diǎn)。目前對于大腸黑變病與大腸息肉，大腸癌發(fā)病率的相關(guān)性仍未給出確定的結(jié)論，但可以達(dá)成共識的是，對于患有大腸息肉的大腸黑變病患者，應(yīng)盡早對息肉進(jìn)行治療或處理，可以改善預(yù)后，預(yù)防大腸癌的發(fā)生。