慢性腎臟病患者微炎癥致動脈粥樣硬化的機(jī)制研究進(jìn)展

楊 爽，劉 鋒*，李 淼，孫 鈺，張芝平*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.腎病內(nèi)科；2.內(nèi)分泌科，吉林 長春130033)

微炎癥是慢性腎臟病(CKD)患者在尿毒癥毒素、補體、免疫復(fù)合物的刺激下，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活，促使血液中急性時相反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細(xì)胞因子升高，是一種長期低度非顯性的炎癥狀態(tài)。慢性腎臟病早期即可出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)，隨著慢性腎臟病的進(jìn)展呈加重趨勢，是腎臟病眾多并發(fā)癥尤其是動脈粥樣硬化的重要非傳統(tǒng)致病因素。CRP、IL-6、TNF-α是最能反應(yīng)微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)。

動脈粥樣硬化(AS)是一種進(jìn)行性血管炎性反應(yīng)，以累及冠狀動脈、主動脈、腦動脈多見，并可使受累血管管腔狹窄、閉塞，其導(dǎo)致的心血管疾病是腎臟病患者死亡率高的主要原因。AS有多種致病因素，如脂質(zhì)代謝異常、感染、遺傳等。AS是一種病理學(xué)改變，發(fā)病機(jī)制涉及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，單核等炎癥細(xì)胞的趨化，脂質(zhì)浸潤和血小板的黏附等，有眾多學(xué)說解釋了AS的發(fā)病機(jī)制，其中炎癥免疫反應(yīng)學(xué)說是近年來研究熱點[1]。眾多研究表明，炎癥免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。慢性炎性細(xì)胞因子已被證明是AS的重要預(yù)測指標(biāo)。

1 CKD患者微炎癥產(chǎn)生的原因

1.1 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激(OS)為氧化劑和抗氧化劑的失衡狀態(tài)，CKD患者早期就出現(xiàn)抗氧化能力下降及氧化過程上調(diào)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致過量生成高活性氧(ROS)和細(xì)胞炎性因子而產(chǎn)生多種并發(fā)癥[2]。

1.2 腎臟本身及透析相關(guān)因素CKD患者腎功能減退，對血液系統(tǒng)中的炎癥因子清除率減低，從而導(dǎo)致體內(nèi)炎性因子水平增高，但研究發(fā)現(xiàn)，長期透析患者與未透析患者相比，血中炎性細(xì)胞因子水平并無較大差異，這一事件表明腎臟病患者微炎癥狀態(tài)除與腎臟病本身、遺傳易感性、尿毒癥狀態(tài)相關(guān)外，還與透析中出現(xiàn)的相關(guān)的因素，例如透析使用的生物材料，透析器膜生物相容性差，透析液污染，以及腹膜透析中的腹膜炎和導(dǎo)管感染有關(guān)。

1.3 營養(yǎng)不良眾多研究發(fā)現(xiàn)，病人的長期營養(yǎng)不良可導(dǎo)致其體內(nèi)炎癥的出現(xiàn)，而炎癥因子TNF-α、IL-6可通過增加肌肉蛋白質(zhì)代謝，并使血清白蛋白合成減少及分解增加，而導(dǎo)致消瘦和低白蛋白血癥，這種關(guān)系被稱為營養(yǎng)不良-炎癥反應(yīng)綜合征(MICS)[3]。

1.4 血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)分泌增加AngⅡ是調(diào)節(jié)血流動力學(xué)的重要物質(zhì)，除此之外，AngⅡ還是一個致炎癥因子和生長因子,介導(dǎo)細(xì)胞炎性因子和細(xì)胞黏附因子的表達(dá)和直接激活炎癥細(xì)胞而促進(jìn)微炎癥的發(fā)生[4]。

1.5其他因素如脂質(zhì)代謝異常，基因多態(tài)性，腸道菌群失調(diào)等均可導(dǎo)致微炎癥的發(fā)生發(fā)展[5]。

2 微炎癥相關(guān)炎性因子與動脈粥樣硬化

CRP，TNF-α和IL-6是CKD患者微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志，這些炎性細(xì)胞因子不僅標(biāo)志著微炎癥狀態(tài)的發(fā)生，更參與了微炎癥所致的AS的發(fā)生發(fā)展，被描述為冠心病的獨立危險因素。

2.1 CRP與動脈粥樣硬化

C反應(yīng)蛋白是一種急性反應(yīng)蛋白，在循環(huán)中作為五聚體(pCRP)形式存在，在組織中作為不溶性單體CRP(mCRP)，從而發(fā)揮不同的功能。它是在IL-6等炎性因子的作用下由肝臟合成，其主要通過以下途徑引起動脈粥樣硬化的發(fā)生：(1)pCRP與酶促修飾的低密度脂蛋白(LDL)結(jié)合通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，引起局部炎癥反應(yīng)，從而觸發(fā)動脈粥樣硬化的發(fā)生；pCRP還可通過與凋亡細(xì)胞的修飾或氧化的LDL和非氧化的磷脂酰膽堿結(jié)合來促進(jìn)炎癥[6]，從而促進(jìn)從巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。(2)C反應(yīng)蛋白通過抑制一氧化氮(NO)和增加內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生[7]，發(fā)揮削弱內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和血流動力學(xué)改變。(3) pCRP可激活核因子-κB(NF-κB)和活化蛋白(AP)-1[8]，并因此增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，如血管細(xì)胞黏附分子-1，血管E-選擇素和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1，pCRP還誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞極化為M1型并從M2轉(zhuǎn)變?yōu)镸1表型[9]，從而促進(jìn)單核細(xì)胞募集到斑塊中，增加了斑塊的不穩(wěn)定性[10]。(4)研究顯示 CRP能夠大幅增加單核細(xì)胞的組織因子(TF)促凝活性，還可通過增加循環(huán)中E-選擇素，von Willebrand因子，IL-6和凝血酶原F1 +2的水平來激活炎癥和凝血功能。此外， mCRP通過誘導(dǎo)血小板活化、上調(diào)P-選擇素和血栓生長，從而促進(jìn)血栓形成。

2.2 TNF-α與動脈粥樣硬化

TNF-α是一種炎性細(xì)胞因子，由單核-巨噬細(xì)胞分泌，可與靶細(xì)胞膜上的TNF-α受體結(jié)合形成生物效應(yīng)，參與介導(dǎo)人體免疫反應(yīng)和炎癥，可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及內(nèi)膜增生，在粥樣硬化斑塊的形成中有重要作用。其主要通過以下幾個途徑破壞血管內(nèi)皮來導(dǎo)致動脈粥樣硬化。(1) TNF-α通過激活促絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途徑，參與誘導(dǎo)血管內(nèi)皮中炎性細(xì)胞因子的生成，介導(dǎo)血管內(nèi)皮中黏附因子和趨化因子的表達(dá)，例如白介素(IL)-1β，IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)，這些分子將單核細(xì)胞募集到內(nèi)皮細(xì)胞表面，從而導(dǎo)致炎癥及動脈粥樣硬化。(2) TNF-α可激活NF-κB和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ),從而上調(diào)與胞吞相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞的LDL的胞吞作用，促進(jìn)LDL在血管壁中的滯留[11]。(3)有研究顯示，TNF-α通過NF-κB途徑特異性增強(qiáng)了人ACAT1基因的表達(dá)，該基因可催化膽固醇的酯化反應(yīng)，從而促進(jìn)了巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，且過量的TNF-α還可激活單核細(xì)胞直接形成帶有膽固醇酯的細(xì)胞[12]。(4) TNF-α通過上調(diào)清道夫受體凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)和清道夫受體A(SR-A)的表達(dá)來促進(jìn)oxLDL積累和泡沫細(xì)胞形成。(5) 多組研究表明，TNF-α可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶(eNOS)啟動子活性受到抑制，降低eNOS蛋白的表達(dá)，從而減少一氧化氮的生成，并使NO的生物利用度減低，從而引起內(nèi)皮依賴性的血管舒張障礙及血管內(nèi)皮功能障礙。(6) TNF-α可 上調(diào)CD47(clusterofdifferentiation-47) 的表達(dá)，CD47與血小板反應(yīng)蛋白1(TSP-1)結(jié)合可抑制NO的功能、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡、刺激細(xì)胞黏附因子的分泌、阻斷凋亡細(xì)胞的胞葬,以及誘發(fā)微血管功能障礙等，進(jìn)而導(dǎo)致AS的發(fā)生和發(fā)展[13]。因此TNF-α在AS的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。

2.3 IL-6與動脈粥樣硬化

IL-6是一種具有多效活性的細(xì)胞因子，其可作用于AS的不同階段，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起了重要作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應(yīng)下游急性期反應(yīng)物中，IL-6濃度升高可預(yù)測患者5年內(nèi)的總死亡率和心血管疾病死亡率。IL-6具有多種功能，包括刺激急性期反應(yīng)物的肝合成，激活內(nèi)皮細(xì)胞[15]，增加凝血，激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸以及促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖和分化。在動脈粥樣硬化病變的發(fā)展中，IL-6主要負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)炎癥細(xì)胞的流入。當(dāng)IL-6濃度增加時，可刺激炎癥反應(yīng)的傳播，急性期反應(yīng)物的產(chǎn)生等。這些不同的作用在動脈粥樣硬化的時間表中的不同階段起作用，影響其發(fā)展和進(jìn)程[16]。

3 微炎癥致動脈粥樣硬化的干預(yù)

針對CKD患者微炎癥的干預(yù)可改善患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后甚至延長生命，可通過以下幾種方式進(jìn)行干預(yù)。(1)針對長期透析患者可通過改良透析方式，如采用高通量透析[17]、血液透析聯(lián)合灌流[18]等，改善微炎癥狀態(tài)。有研究指出經(jīng)過加工處理后超純透析液的使用明顯降低了透析患者血清中炎性因子的水平。(2)他汀類藥物為臨床常用降脂藥，相關(guān)研究證實他汀類藥物還具有抗氧化及抗炎的作用，可改善血管內(nèi)皮功能，減少炎性細(xì)胞因子的生成，阻斷低密度脂蛋白的氧化[19]。(3)ACEI/ARB類藥物為腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)阻滯劑，故而可通過阻斷AngII的生物效應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善微炎癥狀態(tài)。(4)其他治療如使用益生菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài)[20，21]、應(yīng)用抗氧化劑類藥物如維生素E等均在微炎癥的緩解和治療中擁有良好療效。

4 小結(jié)

微炎癥狀態(tài)是慢性腎臟病患者的心血管事件高發(fā)生率的重要因素,除炎性因子參與其中外，還涉及其他多種因子及通路的激活，隨著對微炎癥不斷深入的研究,必將有助于早期采取措施改善微炎癥以延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生,從而降低慢性腎臟病患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。