半夏的化學(xué)成分、炮制、配伍及代表方劑研究進(jìn)展

梁曉亞 王 磊

重慶市云陽(yáng)縣中醫(yī)院，重慶 云陽(yáng) 404508

半夏為天南星科植物半夏的地下根莖，主產(chǎn)于四川、湖北及安徽等地，以四川產(chǎn)者質(zhì)量最好[1]，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，原書(shū)云“半夏主傷寒、寒熱心下堅(jiān)，下氣，咽喉腫痛，頭眩胸張，咳逆腸鳴，止汗”。半夏的臨床應(yīng)用廣泛，當(dāng)前對(duì)半夏的研究眾多，從半夏的有效成分、炮制、配伍及代表方劑研究等方面進(jìn)行綜述，以期為半夏的研究提供參考。

1 化學(xué)成分研究

目前發(fā)現(xiàn)半夏中有90個(gè)化學(xué)成分，定性80個(gè)化學(xué)成分，分別為生物堿類7個(gè)、醇醚類8個(gè)、脂肪酸甘油脂類12個(gè)、黃酮類5個(gè)、溶血磷脂酰膽堿類12個(gè)、醇氨類10個(gè)、氨基酸類11個(gè)、酰胺類11個(gè)、其他類型4個(gè)化合物[2]。通過(guò)對(duì)不同居群半夏的生態(tài)學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)湖南湘西半夏的總酸含量最高，山西新絳半夏的浸出物含量最高[3]，HPLC法測(cè)定不同產(chǎn)地半夏中鳥(niǎo)苷和尿苷的含量之和以甘肅清水為最高[4]。不同來(lái)源水半夏提取物中蘆丁、槲皮素、木犀草素、山奈酚、異鼠李素等5種提取物黃酮物質(zhì)的總含量以廣東佛山產(chǎn)水半夏提取物最高[5]。

2 炮制研究

半夏炮制品有法半夏、清半夏和姜半夏。法半夏經(jīng)甘草、石灰水制后，輔料甘草(引入甘草苷、甘草酸銨)的加入可增強(qiáng)法半夏止咳作用；姜半夏經(jīng)生姜、白礬制后，生姜(引入6-姜辣素)增強(qiáng)姜半夏止嘔作用，減弱化痰、止咳作用；清半夏炮制時(shí)加入白礬可增強(qiáng)其化痰作用[6]。對(duì)清半夏炮制品的開(kāi)發(fā)研究方面，采用高壓蒸制半夏，且通過(guò)響應(yīng)面法優(yōu)選清蒸半夏工藝簡(jiǎn)便易行[7]，其最佳條件為浸泡溫度38.3℃，白礬濃度11%，提取時(shí)間72h，總有機(jī)酸含有量可達(dá)0.46%[8]。北京市中藥飲片炮制規(guī)范方法炮制清半夏可顯著提高半夏中的有效成分，降低有毒成分，炮制時(shí)間為120 min，炮制溫度為100℃，藥材與白礬質(zhì)量比為5：1時(shí)總生物堿含量最高，可達(dá)0.044%[9]；優(yōu)選蒸制姜半夏炮制工藝的最佳條件為：白礬姜水濃度6.8%，浸泡時(shí)間68h，蒸制時(shí)間140 min[10]；目前法制半夏的最佳炮制工藝尚未見(jiàn)到報(bào)道。3種半夏炮制品中β-谷甾醇的含量分別為清半夏1.780 mg/g>法半夏1.172 mg/g>姜半夏0.844 mg/g[11]，草酸鈣針晶含量分別為生半夏2.77%>法半夏1.79%>清半夏0.77%>姜半夏0.44%[12]。同生半夏比，炮制品中肌苷、鳥(niǎo)苷、腺苷、琥珀酸、鹽酸麻黃堿含量明顯下降，其中，清半夏中4種祛痰活性成分(肌苷、鳥(niǎo)苷、腺苷、琥珀酸)含量最高，姜半夏最低，而法半夏中未檢出肌苷。綜上，半夏經(jīng)不同的炮制方法加工后，其有效成分含量的溶出比例不同，為使得半夏的臨床用藥更精準(zhǔn)，對(duì)半夏浸出物的功效研究還需進(jìn)一步探討。

3 配伍研究

3.1 半夏配附子 基于文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)附子、半夏反藥同方配伍多治療咳喘、慢性胃炎、胸痹等呼吸、消化系統(tǒng)及心血管疾病[13]，附子配半夏的關(guān)鍵活性成分為11-二十碳烯酸，10、13-二十碳二烯酸，黃芩苷，12、13-環(huán)氧-9-羥基十九碳-7,10-二烯酸等，其中，磷脂酰肌醇三激酶α(PI3Kα)、類脂磷酸酶(PTEN)、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK1)為附子配半夏抗腫瘤的關(guān)鍵靶標(biāo)蛋白[14]，這些研究為半夏與附子相反配伍應(yīng)用提供借鑒。

3.2 半夏配川烏 生川烏對(duì)大鼠肝臟具有明顯毒性，生川烏配伍生半夏后其肝臟毒性明顯降低，在一定比例范圍內(nèi)，毒性隨配伍比例的升高而降低，即生半夏對(duì)生川烏大鼠肝臟毒性有拮抗作用，但當(dāng)生半夏達(dá)到一定比例(1∶1)時(shí)拮抗作用不再增強(qiáng)[15]，生川烏可明顯損傷大鼠肝超微結(jié)構(gòu)，與生半夏配伍后可減輕其損傷作用，配伍比例與損傷程度呈反比[16]。此外，生川烏對(duì)大鼠腎臟具有明顯毒性，生川烏配伍不同比例生半夏后其腎臟毒性降低，且在一定比例范圍內(nèi)毒性隨生半夏配伍比例的升高而降低[17]?，F(xiàn)代藥理研究[18]發(fā)現(xiàn)法半夏可降低烏頭的抗炎活性，該作用隨法半夏用量的增加逐漸增強(qiáng)，半夏反烏頭的作用機(jī)制可能與法半夏可對(duì)抗烏頭增加毛細(xì)血管通透性及炎癥介質(zhì)生成有關(guān)。

3.3 半夏配草烏 急性毒性顯示與單用草烏相比，草烏與生半夏配伍后LD50減小，毒性增大；草烏與法半夏配伍后LD50增大，毒性減小[19]。進(jìn)一步研究[20]發(fā)現(xiàn)生半夏可使草烏中雙酯型生物堿的吸收程度與速率增加，法半夏可使草烏中雙酯型生物堿的吸收程度與速率減小。陳紅等[21]研究表明配生/法/姜半夏后均可逆轉(zhuǎn)生/制川烏對(duì)大鼠細(xì)胞色素P450酶系(CYP)3A1/2的抑制作用，可加快川烏中相應(yīng)成分的代謝，起到降毒作用。

3.4 半夏配當(dāng)歸 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)[22]半夏-當(dāng)歸具有燥濕化痰、養(yǎng)血活血作用，可用于治療多囊卵巢綜合癥(PCOS)，其作用PCOS的核心靶點(diǎn)有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3等。

3.5 半夏配陳皮 陳皮、半夏作為化痰對(duì)藥，為多數(shù)化痰復(fù)方的核心組成藥物，有化痰祛濕的功效。陳皮、半夏可用于延緩衰老、動(dòng)脈粥樣硬化的治療，可能是通過(guò)PI3K和p-Akt通路而調(diào)控SOD、MDA及SA-β-gal水平發(fā)揮作用[23]。

3.6 半夏配干姜、人參 干姜人參半夏丸具有降逆止嘔之功，主要用于妊娠嘔吐的治療，是張仲景治療妊娠嘔吐的一張經(jīng)方。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)生半夏粉與干姜、人參配伍后對(duì)孕體及胎兒沒(méi)有顯著毒性，但可通過(guò)降低脾臟CD4+T，升高CD8+T發(fā)揮免疫抑制作用[24]。

3.7 半夏配生姜 生姜可解半夏毒，兩者均具有降逆止嘔之功，是治療嘔吐的經(jīng)典配伍，多用于嘔吐的治療，現(xiàn)代研究表明生姜解半夏毒的機(jī)制可能與姜辣素抑制半夏凝集素蛋白刺激巨噬細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥因子釋放、ROS的過(guò)量生成、RIP3的表達(dá)增高及巨噬細(xì)胞壞死相關(guān)，機(jī)體表現(xiàn)為抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展[25]。

4 代表方劑研究

4.1 消化系統(tǒng)疾病

4.1.1 胃炎 41例臨床胃病研究[26]表明，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯治療的總有效率為70.73%，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，加味半夏瀉心湯對(duì)幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃炎具有較好的臨床效果[27]，其對(duì)脾胃濕熱型慢型淺表性胃炎也有較好的療效[28]。藥理研究[29]表明半夏瀉心湯的藥效活性物質(zhì)大多存在于大孔吸附樹(shù)脂70%乙醇洗脫部位，其治療胃炎的活性成分與生物堿、黃酮類有關(guān)。

4.1.2 消化不良 半夏瀉心湯還可通過(guò)下調(diào)功能性消化不良患者的血漿P物質(zhì)和胃竇黏膜降鈣素基因相關(guān)肽水平治療功能性消化不良[30]。半夏瀉心湯調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)機(jī)制可能與其降低縫隙連接蛋白Cx43及其mRNA表達(dá)有關(guān)，從而改變紊亂的胃電節(jié)律，達(dá)到改善胃運(yùn)動(dòng)功能的作用[31]；進(jìn)一步研究[32]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯有調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的有效藥物組分主要為苦降藥組(黃連、黃芩)，其有效部位為苦降藥的醇沉部位。此外，半夏瀉心湯聯(lián)合莫沙必利治療寒熱錯(cuò)雜型功能性消化不良對(duì)改善中醫(yī)臨床癥狀效果明顯[33]，半夏厚樸湯聯(lián)合黃芪黨參桂枝湯治療功能性消化不良脾虛肝郁證具有良好的臨床療效[34]。

4.1.3 消化性潰瘍 半夏瀉心湯加味能夠提高四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌(Hp)陽(yáng)性型消化道潰瘍的臨床療效，作用機(jī)制與其改善胃排空功能、抑制局部炎癥損傷及調(diào)節(jié)血胃泌素有關(guān)[35]，其還可減輕Hp誘導(dǎo)GES-1細(xì)胞的損傷，促進(jìn)GES-1細(xì)胞增殖，提高潰瘍愈合質(zhì)量，可能與其調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路有關(guān)[36]。在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯加味治療Hp相關(guān)消化性潰瘍寒熱錯(cuò)雜證總有效率為96.36%，優(yōu)于西醫(yī)治療(P<0.05)[37]，此外，半夏瀉心湯加減配合中藥保留灌腸(黃連、白頭翁各20 g，五倍子、蒲公英、金銀花、紫花地丁各10 g，槐花15 g)治療潰瘍性結(jié)腸炎總有效率為95%，療效優(yōu)于柳氮磺胺吡啶組(P<0.05)[38]，可能是通過(guò)升高ZO-1和Occludin表達(dá)，從而保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道黏膜的屏障功能[39]；也可能是通過(guò)提高胃黏膜修復(fù)因子EGF、VEGF的表達(dá)從而對(duì)胃潰瘍發(fā)揮治療作用[40]；再者半夏瀉心湯可通過(guò)升高抑炎因子IL-10，降低促炎因子IL-1β、IL-8、TNF-α的含量實(shí)現(xiàn)對(duì)抗應(yīng)激性胃黏膜損傷[41]。

4.1.4 反流病 基于Meta分析發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯加減治療反流性食管炎療效優(yōu)于常規(guī)西醫(yī)組，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[42]，半夏瀉心湯聯(lián)合西藥治療膽汁反流性胃炎有較好療效，且能有效緩解患者胃脘痛[43]。臨床研究表明半夏瀉心湯合四逆散為基礎(chǔ)方的中藥加減治療咽喉反流性疾病總有效率為96.67%，緩解患者聲嘶及反酸方面明顯優(yōu)于蘭索拉唑口崩片[44]；再者半夏瀉心湯加味輔助吸入抗膽堿氣霧劑治療胃食管反流相關(guān)性支氣管哮喘患者的臨床療效顯著，能有效改善患者胃食管反流癥狀，控制哮喘，改善患者肺功能[45]。

4.1.5 胃癌 半夏瀉心湯還可以用于胃癌的治療，可能是通過(guò)抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[46]，降低ROS及MDA水平，升高SOD及GSH水平抑制胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)氧化應(yīng)激反應(yīng)[47]，降低細(xì)胞G0/G1、G2/M比例，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，保護(hù)胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)的腹膜間皮細(xì)胞損傷[48]，降低Bax蛋白、升高Bcl-2蛋白表達(dá)，抑制胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)腹膜間皮細(xì)胞凋亡[49]，干預(yù)STAT3轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡[50]等方面發(fā)揮抗癌作用。綜上，半夏瀉心湯治療消化系統(tǒng)疾病療效確切，治療范圍廣泛，值得臨床推廣應(yīng)用。

4.1.6 化療后嘔吐 順鉑等化療藥在導(dǎo)致惡心嘔吐的同時(shí)，可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)區(qū)域的Fos蛋白表達(dá)增強(qiáng)，小半夏湯治療機(jī)制既與抑制順鉑導(dǎo)致的孤束核Fos蛋白表達(dá)增加相關(guān)[51]，也與降低外周與中樞酪胺酸羥化酶水平、抑制多巴胺合成相關(guān)[52]。小半夏湯對(duì)胃腸黏膜損傷具有防治作用，其機(jī)制可能與促進(jìn)黏膜杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白、促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞增殖有關(guān)[53]，也與降低化療大鼠血清中TNF-ɑ、PGE2及IL-1β水平，減少胃竇、回腸組織NF-κB、COX-2的陽(yáng)性表達(dá)等相關(guān)[54]。

4.2 內(nèi)分泌疾病的治療 半夏瀉心湯能夠有效調(diào)節(jié)糖尿病胃輕癱模型大鼠各項(xiàng)指標(biāo)，改善腸道菌群比例，減輕內(nèi)毒素作用，抑制炎癥因子，提高腸道屏障功能[55]，還能夠能緩解糖尿病胃輕癱大鼠癥狀，促進(jìn)胃腸吸收功能，降低血糖，從而改善胰島素抵抗[56]；其治療機(jī)制與增加胃腸道間質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量并修復(fù)其受損結(jié)構(gòu)，進(jìn)而增強(qiáng)其胃動(dòng)力的恢復(fù)功能[57]，以及通過(guò)增加GLUT4的表達(dá)、降低GSK-3的表達(dá)發(fā)揮對(duì)糖尿病胃輕癱大鼠的胰島素抵抗[58]，從而起到治療糖尿病胃輕癱的作用。

4.3 心血管疾病的治療

4.3.1 高血壓 加味半夏白術(shù)天麻湯治療痰濕壅盛型原發(fā)性高血壓病總有效率治療組89.7%，優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，并能較明顯降低血尿酸水平[59]，其治療的分子機(jī)制可能與改善細(xì)胞骨架和形態(tài)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、能量代謝、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)等有關(guān)[60]。基于整合藥理學(xué)平臺(tái)研究發(fā)現(xiàn)半夏白術(shù)天麻湯通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度和活性異常、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)等過(guò)程來(lái)發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的藥理作用，進(jìn)而達(dá)到治療高血壓的臨床療效[61]。

4.3.2 動(dòng)脈粥樣硬化 瓜蔞薤白半夏湯對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型病變有較好的治療作用，其機(jī)制與其調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制炎癥因子(血清CRP、IL-6、TNF-α)及主動(dòng)脈組織VCAM-1、ICAM-1蛋白的表達(dá)相關(guān)[62]；瓜蔞薤白半夏湯合血府逐瘀湯可通過(guò)升高Bcl-2、降低Bax、Caspase-3、Caspase-9的表達(dá)，發(fā)揮對(duì)小型豬痰瘀互結(jié)冠心病模型心肌凋亡細(xì)胞的保護(hù)作用[63]。此外，半夏白術(shù)天麻湯聯(lián)合阿托伐他汀鈣片治療頸動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)痰阻絡(luò)證的臨床療效優(yōu)于單用阿托伐他汀鈣片[64]。

4.3.3 心絞痛 對(duì)比單用化學(xué)藥治療穩(wěn)定型心絞痛，瓜蔞薤白半夏湯加減聯(lián)合化學(xué)藥在改善心絞痛療效總有效率、心電圖改善總有效率、降低低密度脂蛋白水平方面均較好[65]；在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，瓜蔞薤白半夏湯可進(jìn)一步提高臨床治療痰濁閉阻型不穩(wěn)定型心絞痛的顯效率(97.0%)，作用機(jī)制可能和降低MMP-9，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[66]。瓜蔞薤白半夏湯可能通過(guò)上調(diào)血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、一氧化氮合成酶(eNOS)和NO的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)骨髓祖細(xì)胞的動(dòng)員，發(fā)揮對(duì)急性心肌缺血大鼠的治療作用[67]；心肌缺血再灌注可引起自噬反應(yīng)增強(qiáng)，可促進(jìn)凋亡損傷，栝樓薤白半夏湯可通過(guò)降低血清CK、LDH含量，下調(diào)心肌Beclin-1、LC3 II、Bax蛋白表達(dá)及LC3 II/LC3I水平，抑制自噬、改善心肌細(xì)胞凋亡而起到心肌保護(hù)作用[68]。

4.4 抑郁 半夏厚樸湯具有顯著抗抑郁大鼠模型的作用[69]，其聯(lián)合電針治療癔球癥45例，安全有效，對(duì)抑郁、焦慮亦有明顯改善，總有效率為97.8%，療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)[70]；半夏厚樸湯加味聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片有助于降低冠心病合并抑郁患者的TC、LDL-C及hs-CRP水平，可顯著改善患者的抑郁狀態(tài)[71]。

4.5 癲癇 以“風(fēng)痰瘀”立論確定的加味半夏白術(shù)天麻湯治療54例癲癇患者總有效率74.07%，完全控制率為12.96%[72]，其治療機(jī)制可能通過(guò)控制癲癇發(fā)生后的炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗癲癇的效應(yīng)[73]。

4.6 其他 半夏芩連湯可通過(guò)調(diào)控Th17/IL-17免疫炎性途徑抑制干燥綜合征外分泌腺神經(jīng)毒性損傷(降低IL-17、IL-6、M3R、AQP5 mRNA轉(zhuǎn)錄水平及IL-17、IL-6、M3R、AQP5蛋白的表達(dá))[74]。此外，長(zhǎng)期高劑量服用甘遂半夏湯水煎液可引起白細(xì)胞數(shù)量可逆性增高，但對(duì)大鼠的紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)量，血糖及甲狀腺形態(tài)無(wú)明顯影響[75]。

5 小結(jié)

半夏的化學(xué)成分復(fù)雜，借助先進(jìn)的技術(shù)，可使半夏的研究更加精細(xì)，目前從分子層面去探索半夏的有效成分及藥理作用為半夏的臨床應(yīng)用提供了科學(xué)參考依據(jù)?？偨Y(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)影響半夏藥效發(fā)揮的主要因素與產(chǎn)地、炮制及配伍因素密切相關(guān)，不同產(chǎn)地來(lái)源的半夏的浸出物含量不同，而不同的炮制及配伍可影響半夏功效的發(fā)揮，半夏的三種炮制品的功效各異，其與它藥配伍后的作用也不同，所以為使半夏的臨床應(yīng)用更加精準(zhǔn)，應(yīng)合理使用半夏不同炮制品及配伍。半夏的代表方劑研究表明每個(gè)代表方劑對(duì)相適應(yīng)的病種都具有一定的療效，其復(fù)方治療的具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究，而以方類病，基于方劑辨證，靈活化裁的臨床應(yīng)用，還需臨床大數(shù)據(jù)的支持。