放射性125I粒子植入治療中晚期非小細胞肺癌研究進展

姚林艷，李超杰，王子寅，單群剛，龐浩鵬，王忠敏

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院放射介入科，上海 200025)

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占比較高[1-2]。肺癌的首選治療方法是手術治療，但多數患者發(fā)現患有肺癌時已是中晚期，失去了手術治療的機會。肺癌姑息性治療方法主要是放射治療和化學治療，但療效并不令人滿意，生存率提高有限[3]，且外放射治療處于劑量提升的瓶頸期，通常伴有許多與輻射相關的并發(fā)癥，如放射性肺炎、食管炎等。組織間近距離放射治療是在傳統(tǒng)放射治療基礎上發(fā)展起來的，125I粒子放射性低，對周圍正常組織的創(chuàng)傷小，具有高度適形性，適用于喪失手術機會、體質較弱的中晚期NSCLC患者。本文對放射性125I粒子植入治療中晚期NSCLC的研究進展進行綜述。

1 放射性125I粒子性質

125I是一種人工合成的同位素，半衰期為59.63天，其衰減時釋放出27.40～31.40 keV的X射線和35.50 keV的γ射線，γ射線有效殺傷半徑范圍是1.0～1.5 cm。目前臨床使用的125I放射性粒子長徑為(4.5±0.3)mm，直徑為(0.80±0.03)mm，每粒粒子放射性活度在0.5～0.8 mCi[4]。

2 放射性125I粒子治療NSCLC的生物機制

放射性125I粒子主要通過釋放γ射線裂解DNA分子鏈而致腫瘤細胞增殖能力喪失；γ射線還可電離腫瘤細胞內的水分子，其產生的氧自由基與細胞核酸及蛋白等相互作用引起組織細胞損傷。放射性125I粒子治療腫瘤的主要機制是使腫瘤細胞凋亡。研究[5]報道，放射性125I粒子照射人肺腺癌細胞會導致DNA損傷，信號蛋白磷酸化組蛋白2A家族成員X(phosphorylated H2A histone family member X,γ-H2AX)表達水平顯著增高。H2AX磷酸化是最早識別DNA雙鏈斷裂損傷的標志之一，且H2AX磷酸化水平與DNA損傷的嚴重程度呈線性正相關。CHENG等[6]將放射性125I粒子植入肺癌兔VX2模型，發(fā)現腫瘤組織B細胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2， Bcl-2)表達下調、B細胞淋巴瘤/白血病-2相關蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)升高，Bcl-2/Bax降低，Bax蛋白表達增加促進了半胱天冬蛋白酶3(caspase-3)激活，并誘導細胞凋亡。

腫瘤細胞在生長過程中可分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)等，能加速腫瘤新生血管的形成，因此抑制VEGF活性能顯著抑制腫瘤生長[7]。研究[8]發(fā)現放射性125I粒子治療會下調腫瘤細胞乏氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α， HIF-1α)和VEGF表達，影響血管生成，從而影響腫瘤生長。

腫瘤的生長速度是決定放射性125I粒子近距離放射治療效果的重要因素，研究[9]顯示放射性125I粒子近距離放射治療對倍增時間較長的腫瘤更為有效。CHEN等[10]對比分析肺癌細胞A549和NCI-H446對輻射的敏感度，發(fā)現NCI-H446細胞的倍增時間約為34 h，A549細胞倍增時間是18 h，前者放射敏感度更高，進一步支持放射性125I粒子近距離療法對緩慢增殖的腫瘤具有更強殺傷作用。

上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是進化的上皮細胞轉化為間充質細胞的過程。EMT在胚胎發(fā)育、神經巢、原腸胚形成以及心臟和其他組織或器官的發(fā)育中起著重要作用。EMT與各種類型癌癥的發(fā)生有關[11]。HE等[12]通過建立人H23 NSCLC細胞異種移植模型，發(fā)現放射性125I粒子植入組N-鈣黏蛋白、波形蛋白和E-鈣黏蛋白的表達模式被逆轉，表明EMT被抑制，提示放射性125I粒子近距離治療通過抑制小鼠模型EMT而顯著抑制NSCLC的生長。

3 放射性125I粒子植入方法

3.1 影像學引導植入 CT空間和密度分辨率較高，可全方位顯示病灶及其鄰近結構，已廣泛用于治療各部位病灶[13]；3D模板的應用進一步提高了粒子植入定位的準確性，但對移動度較大的胸腹部腫瘤價值有限[14]。近年來，精準醫(yī)學日益受到重視，適應臨床需求，定位導航系統(tǒng)和機器人技術發(fā)展迅速，其實時引導提高了穿刺的精準度[15]，可提高安全性，避免損傷周圍重要結構及重復掃描，有利于降低輻射劑量。

3.2 電子纖維支氣管鏡 通過電子纖維支氣管鏡植入放射性125I粒子主要用于治療早期中央型肺癌和無法通過手術或其他根治方法治療的氣管內腫瘤。

3.3 術中植入 術中植入放射性125I粒子主要用于不能通過根治性切除術治療的位于肺門、大血管或心臟附近的肺腫瘤。

4 放射性125I粒子植入治療劑量學研究

放射性125I粒子植入治療過程必須滿足腫瘤靶區(qū)的劑量均勻分布。三維治療計劃系統(tǒng)(treatment plan system， TPS)提供了計算劑量的模型。王俊杰等[16]利用計算機TPS計算距離中心點不同部位的植入劑量，對指導臨床應用放射性粒子治療惡性腫瘤具有重要意義。國際輻射單位和測量委員會第83號報告[17]指出,處方劑量是根據循證醫(yī)學或臨床試驗獲得的有效輻射劑量，以控制局部腫瘤的目標體積。除了前列腺腫瘤，目前其他腫瘤尚無預期的劑量梯度研究。美國近距離放射治療學會對于放射性125I粒子植入治療前列腺癌的推薦處方劑量為140～160 Gy[18]；國際前列腺癌標準和國內外文獻提及的其他腫瘤的推薦處方劑量為110～160 Gy。

5 放射性125I粒子治療NSCLC適應證與禁忌證

根據研究[19-20]，放射性125I粒子治療NSCLC的適應證如下：①心肺功能低下或高齡無法手術；②術后或外放射治療后腫瘤復發(fā)，或患者拒絕手術和外放射治療；③手術、放射治療或化學治療后觀察到腫瘤殘留或進展；④熱消融或手術治療無法區(qū)分腫瘤邊界；⑤患者身體一般情況可(KPS>60分)，預計生存時間>6個月，腫瘤直徑≤7 cm。禁忌證如下[21]：①惡病質；②病變周圍難治性感染或放射性炎癥；③穿刺部位周圍皮膚感染或潰瘍；④嚴重凝血功能紊亂或貧血；⑤大量同側惡性胸腔積液；⑥患者身體狀況差(KPS<60分)，預計生存時間≤6個月。

6 放射性125I粒子治療NSCLC的優(yōu)勢

常規(guī)體外放射治療常伴輻射相關并發(fā)癥，如放射性肺炎、食管炎和骨髓抑制等。TIMMERMAN等[22]發(fā)現采用80～100 Gy或更高劑量放射治療具有較好臨床療效，但會引起嚴重放射性肺炎；考慮到正常肺組織耐受劑量，以70 Gy為治療NSCLC的最大輻射劑量。相比外照射，近距離放射治療能向腫瘤組織提供100～160 Gy輻射劑量，在不損傷周圍正常組織的同時有效控制腫瘤生長。放射性125I粒子治療相較于外放射療法更具優(yōu)勢[23-24]：①放射性125I粒子植入具有3D治療計劃設計，靶區(qū)定位精確，增加了目標區(qū)域輻射劑量，而對正常組織輻射損傷小，能預測療效和不良反應；②可對進入不同分裂周期的腫瘤細胞進行不間斷低劑量照射，提高生物效應；③125I粒子半衰期短、活性低、能量低、易防護；④克服了因呼吸運動及體位改變導致腫瘤在體表位置上的誤差。其缺點是近輻射源處劑量較高，而在一定距離之外會出現劑量陡降，導致靶區(qū)內劑量分布不均勻。

7 放射性125I粒子治療NSCLC的應用現狀及療效

治療NSCLC多聯合應用放射性125I粒子與其他手段。HUO等[25]回顧性分析182例應用放射性125I粒子聯合常規(guī)化療治療無法手術且不伴肺轉移的NSCLC Ⅲ期患者，發(fā)現腫瘤1年、3年和5年的局部控制率分別為92.01%、86.51%和76.45%，總生存率分別為83.35%、25.57%和11.34%。有學者[26]觀察放射性125I粒子組織間植入聯合靜脈化學治療晚期NSCLC的療效，發(fā)現該方法可明顯提高治療晚期NSCLC的總有效率及患者1年及2年生存率。翁志成等[27]采用BACE(經支氣管動脈GP方案局部化學治療+微球栓塞)聯合放射性125I粒子植入治療局部晚期NSCLC，發(fā)現其治療總有效率和患者1年生存率均高于采用靜脈GP方案化學治療聯合三維適形放射治療，且不良反應發(fā)生率更低。SONG等[19]分析32例經過1個周期一線化學治療后仍處于進展期NSCLC患者，其中接受放射性125I粒子植入治療和支持治療各16例，前者腫瘤緩解率(75.0%)明顯高于后者(0)，放射性125I粒子植入過程未出現大咯血、沿針管的腫瘤播種、放射性肺炎或死亡等嚴重并發(fā)癥。總之，放射性125I粒子植入聯合化學治療是微創(chuàng)治療無法切除晚期NSCLC的安全有效的方法，可為控制局部腫瘤生長和改善患者生活質量提供長期益處。

8 不足與展望

放射性125I粒子植入治療NSCLC具有高度適形、操作簡便、并發(fā)癥少、療效好等優(yōu)勢，但臨床應用中仍存在以下問題：①增加慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫及肺大皰患者氣胸并發(fā)癥；②受肋骨阻擋和呼吸運動影響，植入粒子過程中穿刺針方向會發(fā)生改變，反復穿刺增加肺部損傷風險；③腫瘤包繞大血管和神經增加植入難度；④腫瘤破潰可能會引起粒子移位及脫落等。目前放射性125I粒子植入治療晚期NSCLC尚無規(guī)范化標準，但隨著介入診療技術和規(guī)范化綜合治療的發(fā)展，以及放射劑量、植入器械等方面研究的進一步深入，放射性125I粒子植入將在治療晚期NSCLC中發(fā)揮更重要的作用。