糖化白蛋白與糖化血紅蛋白比值的臨床應(yīng)用進展

張東紅，李 強

正常成年人血紅蛋白（Hb）分為HbA、HbA2和HbF 3種。根據(jù)附著于HbA上糖的種類不同分為HbA1a、HbA1b、糖化血紅蛋白（HbA1c）（與葡萄糖結(jié)合），其中HbA1ct1/2為90～120 d，是監(jiān)測長期血糖控制狀況的指標，也是診斷糖尿病的常用指標。糖化白蛋白（GA）是血液中的葡萄糖與血清蛋白的N-末端發(fā)生的不可逆、緩慢且連續(xù)的非酶促化糖化反應(yīng)的糖基化產(chǎn)物。由于GA t1/2短（12～21 d），成為可以監(jiān)測近2～3周血糖波動水平的指標［1］。KOGA等［2］研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c的t1/2較GA的t1/2更短，能夠反映比GA周期更短的血糖波動狀況。GA/HbA1c能夠反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療［3］，是評價以降低餐后血糖為目標藥物治療糖尿病后血糖是否改善的有用指標［4］。

1 GA/HbA1c的臨床應(yīng)用

1.1 GA/HbA1c與糖尿病篩查 近年來由于飲食結(jié)構(gòu)的改變以及缺乏體力活動，糖尿病發(fā)病率逐年升高，因此早期篩查糖尿病，預(yù)防糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，對提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。HE等［5］對2 562例參與者（1 177例男性和1 385例女性）均行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT），結(jié)果顯示，糖尿病患者（n=1 223）GA、HbA1c、GA/HbA1c分別為（16.7±3.0）%、（6.6±0.9）%、（2.51±0.33）；非糖尿病者（n=1 339）GA、HbA1c、GA/HbA1c分別為（13.8±1.7）%、（5.6±0.4）%、（2.47±0.31）。糖尿病患者GA、HbA1c、GA/HbA1c均高于非糖尿病者，GA/HbA1c有助于糖尿病篩查。HUH等［6］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c的影響因素與糖耐量的狀態(tài)有關(guān)，糖耐量正常（HbA1c≤5.6%）時，GA/HbA1c并不是反映血糖控制的精確指標，卻是診斷糖尿病的重要指標。MO等［7］進行的一項有關(guān)中國人群的研究顯示，收集953例未診斷糖尿病的受試者，將其分為3組：糖耐量正常組、葡萄糖受損組、新診斷的2型糖尿病組。其中總?cè)巳旱腍bA1c水平為（6.6±1.3）%，GA水平為（18.55±4.53）%，GA/HbA1c為（2.81±0.38）；糖耐量正常組GA/HbA1c為（2.63±0.28），葡萄糖受損組為（2.83±0.41），新診斷的2型糖尿病組為（2.88±0.37）。HbA1c、GA、GA/HbA1c隨著葡萄糖不耐受逐步增加。校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）顯示GA/HbA1c在糖耐量正常組中最低，在新診斷的2型糖尿病組中最高，GA/HbA1c是診斷糖尿病的又一重要指標。FUKUI等［8］研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者GA/HbA1c為（2.94±0.38）。KOGA等［9］發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者GA/HbA1c為（2.87±0.36）。對于GA/HbA1c診斷糖尿病的最佳切點需要更大樣本進一步研究。

1.2 GA/HbA1c與糖尿病診斷 MATSUMOTO等［10］收集1型糖尿病門診患者56例（其中16例為暴發(fā)性1型糖尿病，20例為急性發(fā)作，20例為緩慢起?。l(fā)現(xiàn)與緩慢起病的患者相比，GA/HbA1c在暴發(fā)性1型糖尿病患者中升高〔（3.5±0.2）與（3.2±0.5），P=0.015〕，GA/HbA1c與暴發(fā)性1型糖尿病患者的血糖水平獨立相關(guān)，研究證明高GA/HbA1c是暴發(fā)性1型糖尿病的新特征。GA/HbA1c有助于暴發(fā)性1型糖尿病的早期診斷。與2型糖尿病患者相比，GA/HbA1c在暴發(fā)性1型糖尿病患者中更高〔（3.9±0.5）與（2.8±0.3），P＜0.000 1〕；以GA/HbA1c≥3.2為切點，區(qū)分暴發(fā)性1型糖尿病和2型糖尿病的靈敏度和特異度分別為97%和98%［11］。新診斷的1型糖尿病GA/HbA1c明顯高于新診斷的2型糖尿病，反映糖尿病發(fā)病時血糖水平升高的速度［12］。KOGA等［13］研究發(fā)現(xiàn)妊娠期暴發(fā)性1型糖尿病患者GA/HbA1c水平升高。YOSHIUCHI等［14］研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者GA/HbA1c中位數(shù)水平高于2型糖尿病患者。

1.3 GA/HbA1c與胰島細胞功能 SAISHO等［15］研究證實2型糖尿病患者基線β細胞功能與隨訪2年后GA/HbA1c相關(guān)。發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c能夠反映1型、2型糖尿病患者餐后血糖水平及β細胞功能，且GA/HbA1c與β細胞功能呈負相關(guān)，研究結(jié)果表明尚存的或已恢復(fù)的有功能的β細胞對1型、2型糖尿病患者的餐后血糖控制非常重要。GA/HbA1c與兒童1型、2型糖尿病胰島分泌功能相關(guān)［16］。最近一項研究也發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與2型糖尿病患者胰島β細胞功能（HOMA-β）存在相關(guān)關(guān)系［17］。一項研究2型糖尿病患者GA與HbA1c的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與接受飲食治療或口服藥物降糖的患者相比，接受胰島素治療的患者GA/HbA1c升高。用穩(wěn)態(tài)模型評價HOMA-β，與非胰島素治療的患者相比，接受胰島素治療的患者胰島分泌功能降低［9］。KOGA等［9］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與HOMA-β呈負相關(guān)，反映GA/HbA1c升高與內(nèi)源性胰島素釋放減少有關(guān)。LEE等［18］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GA/HbA1c＜2.21時，患者C肽功能、胰島素釋放、HOMA-β與GA/HbA1c＞2.21相比，大幅度升高（4.35 ng/ml、33.4 U/ml、158.9% 與 2.86 ng/ml、12.2 U/ml、64.9%，P＜0.05）。然而 HUH 等［6］研究認為GA/HbA1c與HOMA-β無顯著關(guān)系。KIM等［19］研究發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與HOMA-β、BMI存在顯著聯(lián)系?？赡芘c樣本量及空腹血糖和餐后血糖變異的間接效應(yīng)有關(guān)，需要更多試驗、更大樣本進一步論證GA/HbA1c與HOMA-β的相關(guān)性。

1.4 GA/HbA1c與血糖控制 GA/HbA1c作為血糖控制的指標，可評估暴發(fā)性1型糖尿病患者的血糖控制情況［2］。另外，GA/HbA1c可作為評估血糖波動的指標。研究發(fā)現(xiàn)藥物治療可降低GA/HbA1c，二甲雙胍可改善GA/HbA1c、降低餐后高血糖［20］。MASUMOTO等［21］發(fā)現(xiàn)阿格列汀可降低GA/HbA1c，減輕血糖波動。OMORI等［22］對老年2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，將磺脲類改為瑞格列奈可改善GA/HbA1c、減輕血糖波動。KOGA等［9］證實接受胰島素治療的患者，GA/HbA1c較接受飲食控制或口服降糖藥物治療者高。

1.5 GA/HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥

1.5.1 GA/HbA1c與頸動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是2型糖尿病主要的血管并發(fā)癥，可引起嚴重后果，如冠心病或腦卒中。SONG等［23］通過對患者2次頸動脈內(nèi)膜厚度（IMT）的測量結(jié)果，將218例患者分為進展組和非進展組，并且間隔3～6個月測量GA、HbA1c，結(jié)果顯示，進展組HbA1c水平高于非進展組，進展組舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、GA、GA/HbA1c與ΔIMT相關(guān)（P＜0.05），而非進展組則無差異（P＞0.05）。調(diào)整模型的其他危險因素，GA、GA/HbA1c能夠預(yù)測頸動脈粥樣硬化的進展，推測GA不僅是糖尿病血糖監(jiān)測的有效指標，可能也是糖尿病動脈粥樣硬化進展的一種粥樣硬化蛋白。

1.5.2 GA/HbA1c與糖尿病腎病 WANG等［24］納入206例2型糖尿病患者，將其分為糖尿病腎病組和糖尿病非腎病組，觀察GA/HbA1c對糖尿病腎病診斷的影響。采用受試者工作特征（ROC）曲線計算糖代謝指標（HbA1c、GA、GA/HbA1c）的曲線下面積（AUC），與HbA1c相比〔AUC=0.580，95%CI（0.499，0.662），P=0.058〕，GA/HbA1c、GA的 AUC較 高〔AUC=0.754，95%CI（0.686，0.822），P=0.010；AUC=0.811，95%CI（0.752，0.869），P=0.005〕；GA/HbA1c診斷糖尿病腎病的切點為2.71，靈敏度為67.6%，特異度為77.8%；GA診斷糖尿病腎病的切點為17.5%，靈敏度為76.1%，特異度為64.4%。結(jié)果表明GA/HbA1c是預(yù)測糖尿病腎病的一個較好指標，同時發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c、GA是糖尿病腎病進展的獨立危險因素，其預(yù)測價值高于HbA1c。表明GA/HbA1c對糖尿病腎病的預(yù)測及診斷有較高的幫助作用。

1.5.3 GA/HbA1c與 糖 尿 病 視 網(wǎng) 膜 病 變UMAYAHARA等［25］對613例2型糖尿病GA/HbA1c與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系進行研究，結(jié)果表明GA/HbA1c高的患者糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較高，根據(jù)GA/HbA1c不同分為三組〔（2.23±0.16）、（2.55±0.08）、（2.94±0.23）〕，糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率隨GA/HbA1c的增加而升高。多變量分析顯示，GA/HbA1c是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨立變量。血糖波動影響糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展［26］，而GA/HbA1c能夠反映血糖波動，這是GA/HbA1c能夠反映糖尿病視網(wǎng)膜病變的原因。

1.6 GA/HbA1c與糖尿病合并癥 KINOSHITA等［27］納入88例老年2型糖尿病患者（年齡≥65歲），多因素分析顯示GA/HbA1c、尿蛋白排泄是老年2型糖尿病患者認知功能損害的獨立危險因素。有學(xué)者認為反復(fù)的低血糖導(dǎo)致各種類型的癡呆發(fā)生、發(fā)展［28］，而KINOSHITA等［27］研究表明認知功能損害與血糖波動有關(guān)，而與低血糖發(fā)生率無關(guān)，因此在臨床中應(yīng)該減少血糖的大幅度波動，以避免老年糖尿病患者認知功能損害。ZHONG等［29］通過對474例非糖尿病者的老年人群（平均年齡73.8歲）進行研究分析，發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c≥2.53組的認知功能評分低于GA/HbA1c＜2.53組，GA/HbA1c與老年人的認知功能呈負相關(guān)。表明GA/HbA1c是預(yù)測老年人（無論是否患有糖尿?。┱J知功能的較好指標。TAMURA等［30］也發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與老年糖尿病認知功能下降相關(guān)。MUKAI等［31］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)。JUNG等［32］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c與非酒精性脂肪肝的發(fā)生及嚴重程度呈負相關(guān)。

1.7 GA/HbA1c與內(nèi)分泌疾病 JUNG等［32］發(fā)現(xiàn)GA/HbA1c、GA是確定胰島素自身免疫綜合征（IAS）疾病活動度的有效因子。Cushing綜合征患者的GA水平偏低，與單純糖尿病患者相比，GA/HbA1c在Cushing綜合征合并糖尿病患者中更低［33］，另外GA/HbA1c與甲狀腺疾病也有相關(guān)［34］。

2 GA、HbA1c、GA/HbA1c的比較

HbA1c反映身體近2～3個月的血糖狀況，HbA1c不受被測者是否空腹、是否使用過胰島素等因素影響，能夠比較穩(wěn)定反映被測者近期的血糖水平，比較適合作為糖尿病診斷、大規(guī)模篩查及長期監(jiān)測血糖控制狀況的指標，也是診斷糖尿病的常用指標，相對于HbA1c而言，GA可以反映短期（2～3周）血糖控制水平，篩查和診斷糖尿病，鑒別隱匿性糖尿病，急性應(yīng)激如創(chuàng)傷、感染以及急性心腦血管事件等發(fā)生時出現(xiàn)的高血糖。難以與糖尿病鑒別時，GA正常可除外糖尿病，GA不受鐵蛋白代謝的干擾且對短期內(nèi)血糖的變化比較敏感，更適合用于妊娠期糖尿病患者，GA因不受紅細胞壽命變化的影響，被認為是糖尿病患者血糖監(jiān)測的較好的替代指標；餐后高血糖被證明與心血管死亡相關(guān)［35］，因此影響餐后血糖的因素非常重要，GA/HbA1c能夠反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療。MUKAI等［31］發(fā)現(xiàn) GA/HbA1c，而不是 GA、HbA1c，與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)。

3 GA/HbA1c的影響因素

影響 GA/HbA1c的因素包括 BMI［5］、吸煙［36］、糖尿病病程［37］、貧血、腎臟疾?。?4］、肝臟疾病［38］等。HE等［5］研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病或非糖尿病人群中，GA/HbA1c、GA是獨立的并且與BMI呈負相關(guān)，這一結(jié)果需要多中心、大規(guī)模研究證實。KOTANI等［36］研究認為吸煙可能影響1型糖尿病患者GA/HbA1c，這可能與吸煙導(dǎo)致慢性炎癥與肥胖（尤其是腹型肥胖）有關(guān)，兩者均可使血糖控制不佳。隨著糖尿病病程的延長，GA與GA/HbA1c升高，這可能與隨著病程的延長，胰島細胞功能降低有關(guān)。貧血、肝臟疾病、腎臟疾病、甲狀腺疾病等影響紅細胞壽命和清蛋白代謝，這可能是影響GA/HbA1c的原因之一。

總之，GA/HbA1c的t1/2短，能夠反映較GA周期更短的血糖波動狀況。GA/HbA1c能反映餐后高血糖狀態(tài)，即時監(jiān)測GA/HbA1c可以提高糖尿病患者的治療效果；是評價以降低餐后血糖為目標藥物治療糖尿病后血糖是否改善的有用指標；同時可用于鑒別診斷暴發(fā)性1型糖尿病、胰島細胞功能、糖尿病篩查及診斷、糖尿病慢性并發(fā)癥及糖尿病合并癥，與其他內(nèi)分泌疾病也有一定關(guān)系。GA/HbA1c與各項血糖監(jiān)測指標互補，從而更加準確地反映糖尿病患者的血糖控制水平。

本文文獻檢索策略：

以糖化白蛋白、糖化血紅蛋白為中文關(guān)鍵詞， 以 glycosylated serum albumin、glycosylated hemoglobin為英文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed數(shù)據(jù)庫，納入與主題相關(guān)的博士論文、碩士論文、期刊論文，排除不相關(guān)的文獻以及報紙文章、科技報告、會議論文等。

作者貢獻：張東紅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻/資料收集及整理，撰寫論文進行論文的修訂；李強進行文章的可行性分析，負責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。