高齡女性的備孕秘語

劉雙萍 熊鈺

國際婦產科聯盟將分娩年齡≥35歲的妊娠定義為高齡妊娠，此時期的孕產婦稱之為高齡孕產婦。每一位孕產婦都懷揣著一個完美媽媽的夢想，但是高齡孕產婦對于妊娠是有一定的影響的。高齡婦女不僅受孕率下降，而且妊娠后流產、胎兒畸形以及妊娠期并發(fā)癥、合并癥的發(fā)生風險都會增加。因此，高齡妊娠的孕婦需要產科醫(yī)生提供更多的有關孕前評估、產科風險的信息，從而幫助高齡孕產婦平穩(wěn)度過妊娠狀態(tài)，擁有可愛寶寶，或做出更合理的生育決策。

高齡婦女的生育力

年齡的增加可以導致成功受孕的平均所需時間延長。受孕概率（即在1個月經周期中成功妊娠的概率）在30歲以后開始明顯下降，數年后（約37歲）受孕概率下降速度更快。一項設計良好的大型研究報道稱，對于平均生育年齡為19～26歲、27～34歲及35～39歲的女性，如果男性配偶同齡，則在最易受孕的月經周期日性交后，發(fā)生臨床妊娠的概率分別約為50%、40%及30%。

高齡女性的生育力下降主要與卵巢功能降低、排卵功能障礙等相關。此外，高齡女性可能會罹患子宮內膜異位癥、盆腔感染、子宮內膜息肉及平滑肌瘤、甲狀腺功能減退等疾病，也會在一定程度上損傷生育力。生活方式因素也可能起作用，有資料顯示，高齡女性的性交頻率可能低于較年輕女性。

生育年齡35～40歲的女性，如在6個月無保護性生活后仍未懷孕，則應進行生育力評估，而40歲以上的女性應在妊娠前盡快進行評估。如女性有月經稀發(fā)或閉經、盆腔感染、盆腔手術、化療、放療或子宮內膜異位癥等病史，也應在早于備孕6個月時就開始進行評估。

孕前評估

一般情況評估

1.既往史、生育史、家族史。針對患有慢性疾病的高齡孕產婦，評估病情是否平穩(wěn)，藥物是否影響妊娠，更換可能致畸的藥物;同時，了解高齡婦女既往是否有復發(fā)性流產、死胎、死產、新生兒死亡、出生缺陷等;既往有分娩史的高齡婦女，應了解其既往妊娠的分娩方式、產時產后并發(fā)癥及新生兒的情況。

2.體格檢查。生命體征檢查和身高體重等指標，計算其妊娠前體重指數（BMI），盡量將妊娠前BMI控制在18.5～23.9;對于血壓高于130/80毫米汞柱的女性，建議心內科就診排除高血壓情況。

3.常規(guī)婦科檢查。排除婦科疾病，必要時給予治療。

4.輔助檢查。子宮頸細胞學檢查（1年內未查者）;心肺功能檢查及評估。

遺傳咨詢

既往有遺傳病家族史、畸形兒分娩史、夫婦之一有染色體異常的高齡婦女應進行妊娠前遺傳咨詢，以評估是否可以生育，或停止生育或妊娠后結合產前診斷結果決定是否繼續(xù)妊娠等。評估妊娠后有無高危因素及適宜的產前檢查方法。

1.胎兒畸形的篩查。妊娠中期是篩查胎兒染色體異常和結構畸形的重要時期，應嚴格地進行產前篩查及產前診斷。高齡孕婦首選侵入性產前診斷，應告知孕婦行侵入性產前診斷的必要性及存在0.5%～1.0%的流產、感染、羊水滲漏等風險。拒絕行侵入性產前診斷或有禁忌證的孕婦，可考慮行無創(chuàng)產前基因檢測（NIPT），但應告知孕婦此方法的局限性。無創(chuàng)DNA針對單胎妊娠的21-三體綜合征的檢出率為99%，假陽性率0.1%。

2.B超篩查建議在妊娠20～24周進行，以除外胎兒結構異常及了解胎兒發(fā)育情況;必要時行MRI檢查或胎兒染色體核型分析及基因檢測。

妊娠前的健康教育

高齡妊娠在妊娠不同時期的風險不同，妊娠早期在自然流產、異位妊娠、染色體異常、基因異常、先天畸形等問題上風險更高。妊娠中晚期易發(fā)生高血壓和糖尿病等合并癥。產后高齡產婦恢復慢，患抑郁癥的風險增加。妊娠前的健康教育可幫助高齡婦女充分了解風險并選擇適宜的防治措施。

妊娠早期風險

自然流產自然流產率在妊娠10周后35歲以下、35～39歲和40歲及以上女性的分別為0.8%、1.5%和2.2%。自然流產的病因可能與染色體基因異常、先天畸形、母體合并癥等因素相關，子宮和激素功能改變可能也起作用，絕大多數流產發(fā)生在妊娠6～14周。發(fā)生先兆流產時，需根據醫(yī)生建議排除母胎因素。

異位妊娠年齡35歲及上者與較年輕女性相比，異位妊娠風險增加至4～8倍。異位妊娠的高危因素有多個性伴侶、盆腔感染和輸卵管疾病等。異位妊娠是妊娠早期出現孕婦死亡和并發(fā)癥的主要原因。確定妊娠后早期行超聲檢查排除異位妊娠。

染色體基因異常隨著女性年齡的增加，非整倍體的風險穩(wěn)定增加。最常見的非整倍體為常染色體三體。妊娠年齡35歲的單胎孕婦中，妊娠期發(fā)生染色體異常的風險為1：204，其中發(fā)生21-三體綜合征的風險為1：385;妊娠年齡40歲的單胎孕婦中，妊娠期發(fā)生染色體異常的風險為1：63，其中發(fā)生21-三體綜合征的風險為1：106。年齡大于35歲的單胎孕婦中，妊娠中期、妊娠晚期發(fā)生21-三體綜合征的風險分別為1：280、1：384，妊娠中期、妊娠晚期發(fā)生非整倍體畸形的風險為分別為1：132、1：204。產前篩查主要包括早期NT檢查、中期唐氏篩查、無創(chuàng)DNA、羊水穿刺、臍血穿刺等檢查。無創(chuàng)DNA針對單胎妊娠的21-三體綜合征的檢出率為99%，假陽性率0.1%。因此針對年齡35～39歲的妊娠女性，如無其他高危因素，可行無創(chuàng)DNA進行染色體篩查;但年齡40歲及其以上的妊娠女性仍首選羊水穿刺排查胎兒染色體異常。在高齡孕婦中針對單基因疾病及表觀遺傳學事件的數據較少，已經報道了母方和父方高齡與后代孤獨癥譜系障礙風險間的關系。因此還是建議廣大女性同胞，在合適的生育年齡妊娠。

先天畸形隨產婦年齡增加，生育先天異常兒的風險也增加。其中非染色體異常的結構畸形風險也隨產婦年齡增加而增加，尤其是心臟異常，似乎獨立于非整倍性而隨產婦年齡增加而增加。妊娠中期超聲畸形篩查及胎兒心臟超聲可幫助發(fā)現胎兒結構畸形，及時進行干預。

多胎妊娠年齡增加與雙胎妊娠率增加有關，這與年齡較大的女性自然受孕雙胞胎的風險較高以及輔助生殖技術使用較多有關。多胎妊娠的相關并發(fā)癥較多和復雜，建議多胎妊娠的孕婦孕期定期到胎兒醫(yī)學專科醫(yī)生門診隨診。

妊娠中晚期風險

高齡婦女妊娠過程中的高危因素較多，諸如多胎妊娠、產次多、內外科疾病等并發(fā)癥，影響妊娠母胎安全。

內科和外科疾?。ㄈ绨┌Y，心血管、腎、自身免疫性疾病，以及肥胖）的患病率隨年齡增加而增加。因此，可預計35歲及以上女性的住院率、剖宮產率以及妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生率均是對應的較年輕女性的2～3倍。妊娠期最常見的兩種并發(fā)內科疾病為高血壓和糖尿病，無論是既往存在的高血壓/糖尿病，還是妊娠期發(fā)生的高血壓/糖尿病，在高齡女性中風險均增加。在孕前常規(guī)檢查中應注意血糖及血壓情況的篩查，從而控制血壓，在血壓正常的情況下進行妊娠計劃。

高血壓是妊娠中最常見的內科疾病。年齡在35歲及以上的女性被診斷為慢性高血壓的概率是30～34歲女性的2～4倍。普通產科人群中子癇前期的發(fā)病率為3%～4%，40歲以上女性中該發(fā)病率增加至5%～10%，而在50歲以上女性中則高達35%。

糖尿病的患病率隨產婦年齡增加而增加。40歲及以上女性的既往糖尿病及妊娠期糖尿病的發(fā)生率增加至20～29歲女性的3～6倍。在普通產科人群中妊娠期糖尿病的發(fā)病率為3%，在40歲以上女性中該發(fā)病率升至7%～12%，而在50歲以上的女性中則升至20%。同時，妊娠結束后發(fā)生糖尿病的概率也增加。

胎盤問題（如胎盤早剝和前置胎盤）的患病率在高齡女性增加，其與經產、流產、宮腔操作等因素密切相關。40歲及以上初產婦與20～29歲的初產婦相比，前者出現前置胎盤的風險為后者的10倍。盡管絕對風險低（0.25%～0.03%），但對于產次多、流產次數多、宮腔操作增多的經產婦，相比初產婦發(fā)生胎盤粘連植人的風險明顯增加。妊娠期應盡量避免不必要的宮腔操作。

圍產期并發(fā)癥

早產高齡產婦在低出生體重兒和早產率方面也有所增加，但高齡產婦早產的新生兒發(fā)生并發(fā)癥的風險相比年輕女性的早產兒并發(fā)癥并無增加。與20～24歲的女性相比，40歲及以上的女性早產風險達到2.3倍（95%CI1.6～3.4）。一項基于人群的隊列研究納人了被收入加拿大新生兒重癥監(jiān)護室的超過12000例孕期小于33周的新生兒，觀察到無并發(fā)癥的新生兒存活率有隨產婦年齡增加而升高（校正0R1.047，95%CI1.001～1.095）的趨勢。

胎兒死亡相比于較年輕女性，年齡較大的女性（≥35歲）出現死產的風險顯著增加，其概率增加65%。死產的相對危險度隨產婦年齡增加而增加（即40歲時的風險高于35歲），超過37周的妊娠死產風險增加最為顯著。35歲以下、35～39歲以及40歲以上女性死產風險分別為每1000例持續(xù)妊娠3.73、6.41和8.65例。40歲及以上的女性在妊娠39周時的死產風險，同其在25歲左右時妊娠41周時的風險相同。因此，建議年齡≥40歲的高齡孕婦在妊娠39～40周終止妊娠。

新生兒死亡相對高齡產婦較高的死產風險，早產新生兒的死亡風險低于較年輕女性的早產新生兒。在上文提到的基于人群的隊列研究中納入了在NICUs住院的胎齡不足33周的新生兒，其死亡率隨產婦年齡增加而逐漸降低（校正0R0.922，95%CI0.855-0.955）。

分娩方式的評估與時機高齡不是剖宮產的指征，尤其是40歲以下的孕婦，其陰道分娩的成功率及安全性與適齡初產婦無顯著差異。對有強烈剖宮產術分娩意愿的高齡孕婦，可酌情放寬剖宮產術的指征。文獻報道，高齡孕婦妊娠40周后發(fā)生胎死宮內的概率增高，建議年齡》40歲的高齡孕婦在妊娠39～40周終止妊娠。

不孕的治療選擇

對年齡相關的不孕不育積極的干預措施，包括控制性卵巢刺激聯合宮腔內人工授精（IUI）、體外受精（IVF）、卵母細胞捐贈、試管嬰兒等，可以幫助高齡女性圓媽媽夢。

小結

1.針對35～40歲女性，如在6個月無保護性生活后仍未懷孕，則應及時進行生育力的評估;40歲以上的女性應盡快進行評估。

2.對于估計分娩時年齡為35歲及以上的妊娠女性，建議進行針對胎兒非整倍體的產前診斷或篩查，并在妊娠中期進行詳細的超聲檢查，以發(fā)現是否有明顯的結構異常。

3.生育年齡推遲到35歲左右，會增加不孕和妊娠合并癥、并發(fā)癥的風險。高齡孕婦中，發(fā)生率增加的妊娠并發(fā)癥包括異位妊娠、自然流產、胎兒染色體異常、某些先天異常、前置胎盤、妊娠期糖尿病、子癇前期和剖宮產等。這些并發(fā)癥可能導致早產。圍產期的死亡風險也有升高。

熊鈺主任醫(yī)師

復旦大學附屬婦產科醫(yī)院產前診斷和胎兒醫(yī)學科副主任（主持工作），主任醫(yī)師。美國費城兒童醫(yī)院胎兒醫(yī)學診斷和治療中心、新加坡KK醫(yī)院母胎醫(yī)學診治中心訪問學者。中華醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會第八屆委員會胎兒醫(yī)學學組委員，中華醫(yī)學會妊娠期高血壓疾病學組青年委員，中華預防醫(yī)學會妊娠期疾病與出生缺陷防控學組委員，中華預防醫(yī)學會出生缺陷預防與控制專業(yè)委員會青年委員，中國醫(yī)療保健國際交流促進會婦產科分會母兒醫(yī)學學組委員，上海市醫(yī)學會圍產醫(yī)學分會委員兼青年委員會副主任委員，上海市醫(yī)學會婦產科學分會青年委員會委員兼秘書，上海市醫(yī)師協會母胎醫(yī)學分會委員兼秘書。主要研究方向為妊娠高血壓疾病的發(fā)病機制和病理生理機制，產前診斷技術及治療。承擔國家自然科學基金青年項目1項和上海市自然科學基金1項，作為主要完成人參與國家十五攻關項目1項和國家自然科學基金面上項目1項。發(fā)表學術論文20余篇，SCI收錄9篇。《實用助產學》副主編，參編《胎兒學》（翻譯）《實用婦產科學》《婦產科急癥》《今日遺傳咨詢》等。