特發(fā)性門靜脈高壓癥1例報(bào)道并文獻(xiàn)回顧

唐鄭一 張倩 邵雪 金珍婧 楊嵐嵐

患者，男，63歲，演員，2年前體檢查肝功能示轉(zhuǎn)氨酶升高，伴乏力，無(wú)食欲減退，無(wú)腹痛、腹脹，無(wú)黃疸，有厭油膩感，無(wú)發(fā)熱、寒顫，偶有牙齦出血,無(wú)鼻衄，1個(gè)月前于內(nèi)分泌科住院期間查肝功示ALT 85 U/L、AST 43 U/L、Y-GT 330 U/L，腹部彩超：脾大，為進(jìn)一步明確肝損害、脾大原因就診于我科，門診以“肝功能異?！笔杖朐?。既往：脾大伴血小板減少2年，未系統(tǒng)診治；糖尿病病史1個(gè)月，規(guī)律應(yīng)用胰島素控制血糖。無(wú)吸煙及飲酒史；否認(rèn)血吸蟲接觸及疫區(qū)居住史。否認(rèn)特殊疾病家族遺傳史。入院查體：T:36.3℃，P:76次/分，R:16次/分，BP:136/88 mmHg；一般狀態(tài)尚可，心肺腹查體未見明顯異常。初步診斷：肝損害；脾大；糖尿病。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 2.8×109/L，PLT 57.0×109/L；肝功：DB 7.26 μmol/L，γ-GT 195.0 U/L；凝血常規(guī)：PT 13.4 s；乙肝免疫標(biāo)志：HBsAb(+)，HBcAb(+)；乙型肝炎DNA定量<102IU/L；ANA譜：52 kDa蛋白抗體(+)。甲戊肝病毒抗體系列、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕三項(xiàng)、補(bǔ)體C3、C4、類風(fēng)濕組合、血管炎組合、免疫球蛋白定量、尿便常規(guī)均未見異常。FibroTouch：肝臟硬度13.1 kPa；脂肪衰減 256 dB/m。肝膽脾CT(平掃+增強(qiáng))：肝臟表面光滑，輪廓清晰，各葉比例適中，肝裂無(wú)明顯增寬，肝頂部可見片狀稍低密度影，直徑約9 mm×10 mm，CT值約為40 Hu，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化，脾臟增大，超過(guò)5個(gè)肋單元，密度較均勻。影像診斷：肝頂部囊腫可能性大，請(qǐng)結(jié)合臨床，必要時(shí)建議MRI進(jìn)一步檢查。脾大。圖1?；颊咂⒋蟀檠“鍦p少的原因尚不明確，考慮患者無(wú)明顯感染征象，免疫系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯異常，肝膽脾CT示肝臟形態(tài)無(wú)明顯異常，故為進(jìn)一步明確是否存在血液系統(tǒng)疾病行骨穿：骨髓片：①取材、涂片、染色良好。②增生活躍，G=68%、E=35%、G/E=1.37：1。③粒系增生活躍。以中幼以下階段為主。④紅系增生活躍，以中晚紅為主，形態(tài)無(wú)明顯異常。成熟紅細(xì)胞大小不一。⑤淋巴細(xì)胞占14%。⑥全片共見巨核細(xì)胞61個(gè)。分類25個(gè)，其中，成熟無(wú)血小板形成巨核細(xì)胞23個(gè)、裸核2個(gè)。血小板散在、易見。血片：①白細(xì)胞總數(shù)減低。②粒細(xì)胞呈核左移。③成熟紅細(xì)胞大小不一。計(jì)數(shù)100個(gè)白細(xì)胞未見有核紅細(xì)胞。④淋巴細(xì)胞占36%。⑤血小板散在、易見。檢驗(yàn)診斷：骨髓增生活躍外周血白細(xì)胞、血小板減少(請(qǐng)結(jié)合其他)。骨髓穿刺活檢:骨髓增生活躍,粒紅比例大致正常,粒系各階段細(xì)胞可見,以偏成熟階段粒細(xì)胞為主,紅系各階段細(xì)胞可見,以中幼紅細(xì)胞為主,巨核細(xì)胞不少,分葉核為主。骨髓病理結(jié)果不支持血液系統(tǒng)疾病的存在。血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病均無(wú)法解釋脾大、血小板減少，結(jié)合其肝損害病史，肝臟硬度升高，脾大是否與肝損害有關(guān)？血象異常改變是否為脾功能亢進(jìn)所致？故行肝臟穿刺組織病理活檢：北京解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心院外會(huì)診病理回報(bào)：肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞區(qū)域性氣球樣變，可見點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，纖維組織增生，纖維間隔及瘢痕形成，門靜脈及肝竇擴(kuò)張，竇周炎較明顯。病理診斷：結(jié)合臨床考慮慢性藥物或環(huán)境毒物類肝損傷，病變程度相當(dāng)于G3S3，免疫組化結(jié)果：CK7/19(膽管增生)MUM-1(散+)。見圖2。再次追問病史得知患者因工作需要，有染發(fā)史10余年，2次/月，查閱相關(guān)文獻(xiàn)[20-21]，染發(fā)劑成分復(fù)雜，含對(duì)苯二酚、對(duì)苯二胺、間苯二酚、鉛、砷等多種致肝損傷的有害物質(zhì)，故患者肝功能損害考慮與其長(zhǎng)期染發(fā)有關(guān)?；仡櫿麄€(gè)病程患者肝臟儲(chǔ)備功能良好，脾大、脾亢突出，故建議完善胃鏡：食管靜脈曲張(中度)；慢性淺表性胃炎伴糜爛；十二指腸炎。門靜脈系統(tǒng)彩超：門靜脈主干內(nèi)徑1.2 cm。門靜脈峰值流速11 cm/s。脾門處血管走形迂曲，脾門處脾靜脈內(nèi)徑1.0 cm。脾靜脈峰值流速18 cm/s。綜上，患者多次查肝功示ALT≤3ULN，ALP≤2ULN，門靜脈高壓表現(xiàn)突出，肝組織活檢見肝血竇損傷，匯管區(qū)纖維化，且無(wú)肝硬化組織學(xué)證據(jù)，肝外靜脈通暢，故可明確特發(fā)性門靜脈高壓癥的診斷，由于無(wú)靜脈曲張出血史，肝臟功能儲(chǔ)備良好，故在停止染發(fā)、保肝、保護(hù)胃黏膜基礎(chǔ)上，給予普萘洛爾降低門靜脈壓力，監(jiān)測(cè)血壓及心率，并定期隨訪肝功、血常規(guī)、凝血常規(guī)、ANA譜、門靜脈系統(tǒng)彩超、胃鏡等相關(guān)檢查。

圖1 肝膽脾CT示脾大

A：肝竇擴(kuò)張(×100)； B：門靜脈擴(kuò)張(×100)； C：匯管區(qū)擴(kuò)張，纖維組織增生(×200)

圖2肝組織活檢病理(HE染色)

討論特發(fā)性門靜脈高壓癥[1- 2](Idiopathicportal Hyper-tension,IPH)，又稱班替綜合征、特發(fā)性非肝硬化門靜脈高壓癥、肝內(nèi)門靜脈硬化癥、非肝硬化性門脈纖維化，是以肝內(nèi)門靜脈小分支閉塞性纖維化、硬化為病理特征，以竇前性門靜脈高壓為突出臨床表現(xiàn)，而病因不清的一類癥候群，門靜脈高壓表現(xiàn)突出，肝功能基本正常，肝靜脈壓力梯度正?；蜉p度升高，脾-門靜脈軸及肝靜脈血流通暢，無(wú)組織學(xué)肝硬化證據(jù)。其發(fā)生與多種因素有關(guān)[3-5]，包括慢性感染、免疫紊亂、藥物及毒物暴露、血栓形成傾向、遺傳因素等，最常見的病因是腹腔內(nèi)感染引起門靜脈炎，以及毒物、藥物(砷、氯乙烯原料及6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑)所致。其發(fā)病機(jī)制有以下三種假說(shuō)：①微血栓形成假說(shuō)[6]：機(jī)體由多種因素誘發(fā)肝內(nèi)門靜脈中、小分支內(nèi)微血栓反復(fù)形成，導(dǎo)致門脈纖維化、血流阻力增加，促使IPH發(fā)生。②Dual假說(shuō)[5]：脾臟內(nèi)皮型及組織型一氧化氮合酶的含量增高，致脾竇擴(kuò)張和脾靜脈的血流增加，加之在感染、毒物或藥物等危險(xiǎn)因素作用下使肝內(nèi)的中、小門靜脈分支發(fā)生閉塞，兩者共同作用引起竇前性門靜脈高壓。③EndMT假說(shuō)[7]：血管內(nèi)皮細(xì)胞在TGF-β1誘導(dǎo)下發(fā)生間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，使其具備纖維母細(xì)胞的功能，分泌I型膠原蛋白，導(dǎo)致門靜脈纖維化，血流阻力增加，最終導(dǎo)致閉塞性門靜脈病和竇前性門靜脈高壓。結(jié)合患者染發(fā)史、門靜脈高壓表現(xiàn)及肝活檢病理，考慮本例IPH的發(fā)生與化學(xué)毒物相關(guān)。

IPH患者門靜脈高壓表現(xiàn)突出，多數(shù)患者以脾大、脾亢、靜脈曲張破裂出血為首發(fā)表現(xiàn)就診，本例因脾大、脾亢就診，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符[8]。此外，門靜脈血栓形成5年發(fā)生率約30%～40%[9]。研究顯示[1,10]，HIV感染和靜脈曲張出血是發(fā)生門靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。值得注意的是，大多數(shù)患者在確診門靜脈血栓時(shí)并無(wú)癥狀，而門靜脈血栓形成會(huì)加重IPH病情[11]，故歐洲肝血管病實(shí)踐指南[12]建議每6個(gè)月篩查門靜脈血栓，以免延誤治療。

IPH與肝硬化從臨床表現(xiàn)和影像學(xué)上難以鑒別，盡管近期研究顯示，可通過(guò)肝臟硬度[13]、肝靜脈壓力梯度[13]、維生素B12水平[14]與肝硬化進(jìn)行區(qū)分，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，需進(jìn)一步論證。故目前確診此病必須行肝臟活檢排除肝硬化，同時(shí)需借助相關(guān)檢查排除非肝硬化門靜脈高壓的常見病因。IPH的病理表現(xiàn)可大致概括為兩個(gè)方面[15-16]：①閉塞性門靜脈損傷：靜脈硬化、匯管區(qū)殘留、不完全纖維間隔形成；②肝內(nèi)異常血管形成：門靜脈旁及匯管區(qū)分流血管增多、肝實(shí)質(zhì)引流血管增多、門靜脈擴(kuò)張等。此外，肝竇擴(kuò)張、竇周纖維化、結(jié)節(jié)性再生性增生亦較常見。病理上與肝硬化最根本的區(qū)別是無(wú)假小葉形成。本例肝臟病理可見匯管區(qū)纖維化、門靜脈擴(kuò)張及肝竇擴(kuò)張，未見假小葉形成，符合特發(fā)性門靜脈高壓病理表現(xiàn)。

IPH治療是依據(jù)肝硬化門靜脈高壓癥的治療策略來(lái)防治門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，主要是控制及預(yù)防靜脈曲張破裂出血：①急性出血期：內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)、內(nèi)鏡下硬化術(shù)效果佳[17]，治療后曲張靜脈復(fù)發(fā)率約20%，但再出血率低；聯(lián)合應(yīng)用血管活性藥物效果更佳；若藥物及內(nèi)鏡下介入治療無(wú)效，可采用分流術(shù)或斷流術(shù)。②非急性出血期：研究表明[18]，普萘洛爾和內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)在預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅矫嫘Ч嗤４送?，IPH較肝硬化更易形成靜脈血栓，而血栓形成提示IPH預(yù)后不佳，故對(duì)于已證實(shí)存在門脈血栓形成和易栓因素的患者應(yīng)考慮抗凝[12]。本例患者存在中度食管靜脈曲張，無(wú)出血病史，故暫給予普納洛爾降低門靜脈壓力；門靜脈彩超未見血栓，且無(wú)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，故不給予抗凝治療，囑患者定期復(fù)查血管彩超。

IPH晚期肝臟形態(tài)改變?cè)谟跋駥W(xué)上與肝硬化難以鑒別，且門靜脈高壓癥最常見的原因是肝硬化，故IPH常被誤診為肝硬化。隨著對(duì)IPH各項(xiàng)研究的深入，肝臟穿刺活檢術(shù)在臨床上的普及，IPH的診治得到臨床醫(yī)師的重視，但其病因、發(fā)病機(jī)制等暫不明確，需依靠病理診斷，盡管近年來(lái)有研究應(yīng)用代謝組學(xué)[19]、肝臟彈性、血清學(xué)標(biāo)志物等方法來(lái)無(wú)創(chuàng)診斷IPH，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)IPH治療策略的有效性以及影響預(yù)后的因素亦需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析。