慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)于2005 年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1 版)，并分別于2010 年和2015 年進(jìn)行了更新。近4 年來，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性HBV 感染的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了重要進(jìn)展，為更好地規(guī)范慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的預(yù)防、診斷和治療，助力實(shí)現(xiàn)WHO 提出的“2030 年消除病毒性肝炎作為重大公共衛(wèi)生威脅”的目標(biāo)，再次更新本指南。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)師在CHB 預(yù)防、診斷和治療中做出合理決策，但并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決CHB 診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

本指南中的證據(jù)等級(jí)分為A、B 和C 三個(gè)級(jí)別，推薦等級(jí)分為1 和2 兩個(gè)級(jí)別，見表1 (根據(jù)GRADE 分級(jí)修訂)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦等級(jí)

一、術(shù)語(yǔ)

1.慢性HBV 感染：HBsAg 和(或)HBV DNA 陽(yáng)性6 個(gè)月以上。

2.CHB：由HBV 持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。

3.HBV 再激活(HBV reactivation)：HBsAg 陽(yáng)性/抗-HBc 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性/抗-HBc 陽(yáng)性患者接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時(shí)，HBV DNA 較基線升高≥2 lg IU/mL，或基線HBV DNA 陰性者轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，或HBsAg 由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。

4.HBeAg 陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)：既往HBeAg陽(yáng)性的患者HBeAg 消失。

5.HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg 陽(yáng)性的患者HBeAg 消失，抗-HBe 出現(xiàn)。

6.乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)：曾有急性或CHB 病史，現(xiàn)為HBsAg 持續(xù)陰性、抗-HBs 陽(yáng)性或陰性、抗-HBc 陽(yáng)性、HBV DNA 低于最低檢測(cè)下限、ALT 在正常范圍。

7.病毒學(xué)突破(virologic breakthrough)：核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogues，NAs)治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA 水平比治療中最低值升高> 1 lg IU/mL，或轉(zhuǎn)陰性后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，并在1 個(gè)月后以相同試劑重復(fù)檢測(cè)確證，可有或無ALT 升高。

8.病毒學(xué)復(fù)發(fā)(virologic relapse)：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1 個(gè)月2 次檢測(cè)HBV DNA均> 2×103IU/mL。

9.耐藥(drug resistance)：在抗病毒治療過程中，檢測(cè)到與HBV 耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并與基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對(duì)1 種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外1 種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對(duì)2 種不同類別的NAs 耐藥，稱為多重耐藥(multidrug resistance)。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

(一)流行病學(xué)

HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)WHO 報(bào)道，全球約有2.57 億慢性HBV 感染者，非洲地區(qū)和西太平洋地區(qū)占68%[1]。全球2015 年約有88.7 萬人死于HBV 感染相關(guān)疾病，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)死亡分別占52%和38%。東南亞和西太平洋地區(qū)一般人群的HBsAg 流行率分別為2%(3 900 萬例)和6.2% (1.15 億例)。亞洲HBV 地方性流行程度各不相同，多數(shù)亞洲地區(qū)為中至高流行區(qū)，少數(shù)為低流行區(qū)。

2014 年，中國(guó)CDC 對(duì)全國(guó)1～29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4 歲、5～14 歲和15 ～29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32% 、0.94% 和4.38%[2]，與1992 年比較，分別下降了96.7% 、91.2%和55.1% 。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg 流行率為5%～6% ，慢性HBV 感染者約7 000 萬例，其中CHB患者約為2 000 萬～3 000 萬例[3]。

HBV 經(jīng)母嬰、血液(包括皮膚和黏膜微小創(chuàng)傷)和性接觸傳播。在我國(guó)實(shí)施新生兒乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃前，HBV 以母嬰傳播為主，占30%～50%[4]，多發(fā)生在圍生期，通過HBV 陽(yáng)性母親的血液和體液傳播。母親的HBV DNA 水平與新生兒感染HBV風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)：HBeAg 陽(yáng)性、HBV DNA 高水平母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播[5]。成人主要經(jīng)血液和性接觸傳播。有注射毒品史、應(yīng)用免疫抑制劑治療的患者，既往有輸血史、接受血液透析的患者，HCV 感染者、HIV 感染者、HBsAg 陽(yáng)性者的家庭成員、有接觸血液或體液職業(yè)危險(xiǎn)的衛(wèi)生保健人員和公共安全工作人員、囚犯，以及未接種乙型肝炎疫苗的糖尿病患者等均有較高的HBV 感染風(fēng)險(xiǎn)[6]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg 和HBV DNA 篩查，采取安全注射措施，經(jīng)輸血或血液制品傳播已較少發(fā)生。HBV 也可經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播，如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙具等[6]。與HBV 感染者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者、男男同性性行為者，其感染HBV 的危險(xiǎn)性高[7]。

HBV 不經(jīng)呼吸道和消化道傳播。因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如在同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV 能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[8]。

(二)預(yù)防

1.保護(hù)易感人群：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒[9]，15 歲以下未免疫人群和高危人群[7，10]。

乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1 和6 個(gè)月的程序，即接種第1 針疫苗后，在1 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)注射第2 針和第3 針。接種乙型肝炎疫苗越早越好。新生兒接種部位為上臂外側(cè)三角肌或大腿前外側(cè)中部肌內(nèi)注射；兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。患重癥疾病的新生兒，如極低出生體質(zhì)量?jī)骸?yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后，盡早接種第1 針乙型肝炎疫苗。

新生兒乙型肝炎疫苗的接種劑量：① 重組酵母乙型肝炎疫苗每針次10 μg，不論母親HBsAg 陽(yáng)性與否；② 重組中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO)細(xì)胞乙型肝炎疫苗，每針次10 μg 或20 μg，HBsAg 陰性母親的新生兒接種10 μg；HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒接種20 μg。

對(duì)成人建議接種3 針20 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg 重組CHO 細(xì)胞乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次；對(duì)0、1 和6 個(gè)月程序無應(yīng)答者可再接種1 針60 μg 或3 針20 μg 乙型肝炎疫苗，并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后1 ～2 個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)30 年[11]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫，但對(duì)高危人群或免疫功能低下者等可監(jiān)測(cè)抗-HBs，如抗-HBs < 10 mIU/mL，可再次接種1 針乙型肝炎疫苗[7]。

未感染過HBV 的婦女在妊娠期間接種乙型肝炎疫苗是安全的[12-13]；除按常規(guī)程序接種外，加速疫苗接種程序(0、1 和2 個(gè)月程序)已被證明是可行和有效的[14]。

意外暴露者是指其破損的皮膚或黏膜接觸HBsAg 陽(yáng)性或HBsAg 不詳患者的血液或體液，或被其污染的針頭刺傷者。

2.管理傳染源：對(duì)首次確定的HBsAg 陽(yáng)性者如符合傳染病報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)谻DC 報(bào)告，并建議對(duì)其家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBs和抗-HBc 檢測(cè)，對(duì)易感者接種乙型肝炎疫苗。

HBV 感染者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA 水平，與血清ALT、AST 和膽紅素水平無關(guān)。建議在不涉及入托、入學(xué)、入職的健康體格檢查和醫(yī)療活動(dòng)中，積極檢測(cè)HBV 感染標(biāo)志物，以達(dá)到早期診斷、早期治療、降低疾病危害的目的。對(duì)慢性HBV 感染者的隨訪見“十五、慢性HBV 感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理”部分。慢性HBV 感染者應(yīng)避免與他人共用牙具、剃須刀、注射器及取血針等，禁止獻(xiàn)血、捐獻(xiàn)器官和捐獻(xiàn)精子等，并定期接受醫(yī)學(xué)隨訪。其家庭成員或性伴侶應(yīng)盡早接種乙型肝炎疫苗。

3.切斷傳播途徑：大力推廣安全注射(包括取血針和針灸針等針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防(standard precaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。若性伴侶為HBsAg 陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶的健康狀況不明時(shí)，應(yīng)使用安全套，以預(yù)防HBV 和其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg 陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)盡量避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。

推薦意見1：新生兒乙型肝炎疫苗預(yù)防

①對(duì)于HBsAg 陰性母親的新生兒，在出生12 h內(nèi)盡早接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 月齡和6 月齡時(shí)分別接種第2 針和第3 針乙型肝炎疫苗(A1)。

②對(duì)于HBsAg 陽(yáng)性母親的新生兒，在出生12 h內(nèi)盡早注射100 IU 乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin，HBIG)，同時(shí)在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并在1 月齡和6 月齡時(shí)分別接種第2 針和第3 針乙型肝炎疫苗。建議對(duì)HBsAg 陽(yáng)性母親所生兒童，于接種第3 針乙型肝炎疫苗后1～2 個(gè)月時(shí)進(jìn)行HBsAg和抗-HBs 檢測(cè)。若HBsAg 陰性、抗-HBs <10 mIU/mL，可按0、1 和6 個(gè)月免疫程序再接種3 針乙型肝炎疫苗；若HBsAg 陽(yáng)性，為免疫失敗，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)(A1)。

③對(duì)于HBsAg 不詳母親所生早產(chǎn)兒、低體質(zhì)量?jī)?，在出?2 h 內(nèi)盡早接種第1 針乙型肝炎疫苗和HBIG；滿1 月齡后，再按0、1 和6 個(gè)月程序完成3 針乙型肝炎疫苗免疫(A1)。

④新生兒在出生12 h 內(nèi)接種乙型肝炎疫苗和HBIG 后，可接受HBsAg 陽(yáng)性母親的哺乳(B1)。

推薦意見2：對(duì)于未接種或未完成全程乙型肝炎疫苗免疫的兒童，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行補(bǔ)種。第1 針與第2 針間隔時(shí)間應(yīng)≥28 d，第2 針與第3 針間隔時(shí)間應(yīng)≥60 d(A1)。

推薦意見3：對(duì)于免疫功能低下或無應(yīng)答的成人，應(yīng)增加疫苗接種劑量(如60 μg)和針次；對(duì)3針免疫程序無應(yīng)答者，可再接種1 針60 μg 或3 針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后l～2 個(gè)月時(shí)檢測(cè)血清抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

推薦意見4：意外暴露HBV 者可按照以下方法處理

① 在傷口周圍輕輕擠壓，排出傷口中的血液，再對(duì)傷口用0.9%NaCl 溶液沖洗，然后用消毒液處理(A1)。

②應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg，3～6 個(gè)月后復(fù)查(A1)。

③如接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽(yáng)性(抗-HBs≥10 mIU/mL)者，可不進(jìn)行處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/mL 或抗-HBs 水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，同時(shí)在不同部位接種1 針乙型肝炎疫苗(20 μg)，于1 個(gè)月和6 個(gè)月后分別接種第2 針和第3 針乙型肝炎疫苗(20 μg)(A1)。

推薦意見5：鼓勵(lì)在不涉及入托、入學(xué)和入職的健康體格檢查中或就醫(yī)時(shí)，進(jìn)行HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 篩查；對(duì)高危人群、孕婦、接受抗腫瘤(化學(xué)治療或放射治療)或免疫抑制劑或直接抗HCV 藥物治療者、HIV 感染者，篩查HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs，對(duì)均陰性者，建議接種乙型肝炎疫苗(B1)。

三、病原學(xué)

HBV 屬嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，是有包膜的DNA 病毒，基因組長(zhǎng)約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和HBx 蛋白。HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65 ℃中10 h、煮沸10 min 或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等對(duì)HBV 也有較好的滅活效果。

HBV 通過肝細(xì)胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)作為受體進(jìn)入肝細(xì)胞[15]。侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA 在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA 為模板，延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (covalently closed circular DNA，cccDNA)。cccDNA 半壽(衰)期較長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，對(duì)慢性感染起重要作用。HBV 可以整合入宿主基因。HBV 以cccDNA 為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA。其中3.5 kb 大小的前基因組RNA(pregenome RNA，pgRNA)可釋放入外周血，血清HBV RNA 水平可反映肝組織內(nèi)cccDNA 的活性，并可能與患者病毒學(xué)應(yīng)答和預(yù)后有關(guān)[16-18]。HBV 至少有9 種基因型(A 型至Ⅰ型)和1 種未定基因型(J 型)[19]。我國(guó)以B 基因型和C 基因型為主。B 型和C 型HBV 感染者的母嬰傳播發(fā)生率高于其他基因型，C 型與較早進(jìn)展為HCC相關(guān)。HBV 基因型與疾病進(jìn)展和干擾素-α 治療應(yīng)答有關(guān)[20-22]。HBeAg 陽(yáng)性患者對(duì)干擾素-α 治療的應(yīng)答率，B 型高于C 型，A 型高于D 型[23]。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

(一)自然史

HBV 感染的自然史主要取決于病毒和宿主相互作用，其中HBV 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的主要因素之一。新生兒及1 歲以下嬰幼兒的HBV 感染慢性化風(fēng)險(xiǎn)為90%[24]，我國(guó)在實(shí)施乙型肝炎疫苗免疫規(guī)劃前，HBV 感染者多為圍生期或嬰幼兒時(shí)期感染。HBV母嬰阻斷在全球取得了巨大成功[25]。我國(guó)對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒已全面推廣聯(lián)合免疫(乙型肝炎疫苗聯(lián)合HBIG)等措施，但仍有約5%～7%新生兒發(fā)生母嬰傳播，其中HBeAg 陽(yáng)性孕婦中為7%～11% ，HBeAg 陰性孕婦中為0 ～1%[26-27]。

慢性HBV 感染的自然史根據(jù)自然病程一般可劃分為4 個(gè)期[28-30]，即免疫耐受期(慢性HBV 攜帶狀態(tài))、免疫清除期(HBeAg 陽(yáng)性CHB)、免疫控制期(非活動(dòng)HBsAg 攜帶狀態(tài))和再活動(dòng)期(HBeAg陰性CHB)，見表2(詳見“九、臨床診斷”部分)。并非所有慢性HBV 感染者都經(jīng)過以上4 個(gè)期。青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。

免疫清除期患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，年發(fā)生率為2%～15% 。年齡< 40 歲、ALT 升高、HBV A 基因型和B 基因型患者的發(fā)生率較高[28，31]。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5% ～1.0%發(fā)生HBsAg 清除[32]。研究顯示，HBsAg 消失10 年后，約14% 的患者肝臟中仍可檢測(cè)出cccDNA[33]。>50歲，或已有肝硬化，或合并HCV或HDV 感染者，即使HBsAg 消失，仍有可能發(fā)生HCC，但發(fā)生率較低[34]。

未經(jīng)抗病毒治療CHB 患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%[35]，危險(xiǎn)因素包括宿主(年齡較大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時(shí)> 40 歲、ALT 持續(xù)升高[36-37])，病毒(HBV DNA >2×103IU/mL)，HBeAg持續(xù)陽(yáng)性[38]，C 基因型，合并HCV、HDV 或HIV 感染，以及合并其他肝損傷因素(如嗜酒或肥胖等)[35]。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3% ～5% ，失代償期肝硬化5 年生存率為14%～35%[35]。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發(fā)生率為0.5% ～1.0%[35]。肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3% ～6%[39-41]。肝硬化、合并糖尿病、直系親屬中有肝癌者、血清HBsAg 高水平、接觸黃曲霉毒素等均與HCC高發(fā)相關(guān)[35，42-46]。較低的HBsAg 水平常反映宿主對(duì)HBV 復(fù)制和感染具有較好的免疫控制能力。研究顯示，即使HBeAg 陰性、HBV DNA 低水平，不論B 基因型還是C 基因型，HBsAg 水平較高(≥1 000 IU/mL)者發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)仍較高[45-46]。

(二)發(fā)病機(jī)制

慢性HBV 感染的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。HBV 不直接殺傷肝細(xì)胞，病毒引起的免疫應(yīng)答是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要機(jī)制，而炎癥壞死持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)是慢性HBV 感染者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC 的重要因素。

表2 慢性HBV 感染自然病程分

注：HBV為乙型肝炎病毒；HBsAg為乙型肝炎表面抗原；抗-HBs為乙型肝炎表面抗體；HBeAg為乙型肝炎e抗原；抗-HBe為乙型肝炎e抗體；抗-HBc為乙型肝炎核心抗體；ALT為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CHB為慢性乙型肝炎

非特異性(固有)免疫應(yīng)答在HBV 感染初期發(fā)揮重要作用，它啟動(dòng)后續(xù)特異性(適應(yīng)性)免疫應(yīng)答[47-48]。HBV 可依托自身HBeAg、HBx 等多種蛋白質(zhì)成分，干擾TLR、維甲酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid inducible gene-Ⅰ，RIG-Ⅰ)兩種抗病毒信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制非特異性免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB 患者常表現(xiàn)為外周血中髓樣樹突狀細(xì)胞(myeloid dendritic cell， mDC )和漿樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)頻數(shù)降低，且mDC成熟障礙，pDC 產(chǎn)生干擾素-α 能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘生HBV 特異性T 細(xì)胞的能力下降，不利于病毒清除。

HBV 特異性(適應(yīng)性)免疫應(yīng)答在清除HBV 中起主要作用[49]。主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子限制性的CD8 +細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)病毒感染肝細(xì)胞凋亡，也可通過分泌干擾素-γ，以非細(xì)胞溶解機(jī)制抑制肝細(xì)胞內(nèi)的HBV 基因表達(dá)和復(fù)制[50]。慢性感染時(shí)，HBV 特異性T 細(xì)胞易凋亡，產(chǎn)生細(xì)胞因子和增殖能力均顯著降低，功能耗竭，可能是導(dǎo)致HBV 持續(xù)感染的機(jī)制之一[51]。目前認(rèn)為血清和肝組織中存在大量HBsAg，而HBsAg 特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞數(shù)量缺乏和(或)功能不足，是導(dǎo)致慢性HBV感染者發(fā)生免疫耐受的重要原因[52]。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)HBV 血清學(xué)檢測(cè)

傳統(tǒng)HBV 血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc IgM。血清HBsAg可由cccDNA 轉(zhuǎn)錄為mRNA 翻譯產(chǎn)生，也可由整合人宿主基因組的HBV DNA 序列轉(zhuǎn)錄翻譯而來，HBsAg 陽(yáng)性表示HBV 感染?？?HBs 為保護(hù)性抗體，陽(yáng)性表示具備HBV 免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)期及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc IgM 陽(yáng)性多見于急性乙型肝炎，慢性HBV 感染急性發(fā)作多表現(xiàn)為低水平陽(yáng)性；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG，只要感染過HBV，不論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。

近年來，HBsAg 定量檢測(cè)已在臨床中被廣泛應(yīng)用，其水平可反映疾病分期與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，也可用于指導(dǎo)重組人干擾素和聚乙二醇干擾素-α(peginterferon-α，Peg-IFN-α)治療。

(二)HBV 病毒學(xué)檢測(cè)

1.HBV DNA 定量：主要用于評(píng)估HBV 感染者病毒復(fù)制水平，是抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷的重要指標(biāo)。在抗病毒治療過程中，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答可顯著控制肝硬化進(jìn)展和降低HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[53-54]。HBV DNA 定量采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法，檢測(cè)下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異。

2.HBV 基因分型：目前可鑒定出至少9 種(A 型至I 型)HBV 基因型和1 種未定基因型(J 型)，一些基因型可分?jǐn)?shù)種基因亞型。檢測(cè)HBV基因型有助于預(yù)測(cè)干擾素療效，判斷疾病預(yù)后[55-58]。

3.耐藥突變株檢測(cè)：HBV 是一個(gè)高變異的病毒，在反轉(zhuǎn)錄復(fù)制過程中，因RNA 聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能，可使病毒在復(fù)制過程中發(fā)生一個(gè)或多個(gè)核苷酸的變異。HBV 可以在慢性持續(xù)性感染過程中自然變異，也可因抗病毒藥物治療誘導(dǎo)病毒變異，均可導(dǎo)致對(duì)抗病毒藥物敏感性下降[59]。及時(shí)進(jìn)行耐藥突變株檢測(cè)有助于臨床醫(yī)師判斷耐藥發(fā)生并盡早調(diào)整治療方案。目前，臨床常用的耐藥檢測(cè)方法包括逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)序列測(cè)定和線性探針反向雜交法(INNO-LIPA 試劑盒)。

(三)HBV 新型標(biāo)志物檢測(cè)

1.抗-HBc 抗體定量：新型雙抗原夾心法可定量檢測(cè)血清抗-HBc 水平。在自然史研究中，免疫清除期和再活動(dòng)期患者抗-HBc 定量水平顯著高于免疫耐受期和低復(fù)制期[60-61]。HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者基線抗-HBc 定量水平可預(yù)測(cè)Peg-IFN-α 和NAs 的療效[62-63]。此外，抗-HBc 定量水平和ALT 水平呈明顯正相關(guān)；尤其在ALT 正常患者，抗-HBc 定量水平和肝臟組織學(xué)炎癥壞死程度呈顯著正相關(guān)[64]。

2.HBV RNA 定量：與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA 轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在評(píng)估NAs 停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面值得深入研究[65-66]。目前存在的局限性在于不同研究團(tuán)隊(duì)采用的檢測(cè)方法不完全相同。

3.乙型肝炎病毒核心相關(guān)抗原(hepatitis B core-related antigen，HBcrAg)：是一種包含HBcAg、HBeAg、p22 蛋白質(zhì)的復(fù)合標(biāo)志物，與肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA 轉(zhuǎn)錄活性有關(guān)，在區(qū)分疾病分期、預(yù)測(cè)Peg-IFN-α 和NAs 抗病毒療效，以及停藥后復(fù)發(fā)、預(yù)測(cè)HCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面均有相關(guān)研究[67-70]。

(四)血清生物化學(xué)檢查[71]

1.ALT 和AST：可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度，特別是長(zhǎng)期病毒抑制患者ALT 升高，應(yīng)進(jìn)一步分析原因[72]。

2.總膽紅素：與膽紅素生成、攝取、代謝和排泄有關(guān)，升高的主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損傷、肝內(nèi)外膽管阻塞、膽紅素代謝異常和溶血。肝衰竭患者總膽紅素可> 171 μmol/L，或每天上升> 17.1 μmol/L。

3.血清白蛋白：反映肝臟合成功能，肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白水平下降。白蛋白水平同時(shí)也受到營(yíng)養(yǎng)狀況等的影響。

4.PT、PTA 和INR：反映肝臟凝血因子合成功能，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有重要價(jià)值。

5.血清γ-GT：正常人血清中γ-GT 主要來自肝臟，酒精性肝病、藥物性肝病、膽管炎合并肝內(nèi)外膽汁淤積時(shí)可顯著升高。

6.血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)：缺乏肝臟特異性，膽汁淤積刺激ALP 合成，其升高的肝源性需通過γ-GT 或ALP 同工酶水平升高加以確認(rèn)。臨床上常借助ALP 的動(dòng)態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預(yù)后和療效評(píng)估。

7.甲胎蛋白(alpha fetoprotein)及其異質(zhì)體L3：是診斷HCC 的重要指標(biāo)。應(yīng)注意甲胎蛋白升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化，以及其與ALT 和AST 的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[73]。

8.維生素K 缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)：又名脫γ 羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin，DCP)，是診斷肝癌的另一個(gè)重要指標(biāo)，可與甲胎蛋白互為補(bǔ)充[74]。

六、肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)

(一)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI)評(píng)分

APRI 是基于慢性HCV 感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的用于評(píng)估HCV 相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：AST/ AST 的正常值上限(upper limit of normal，ULN)]/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×100，成人APRI≥2 提示存在肝硬化，APRI < 1 則排除肝硬化。但近期研究提示，該指數(shù)用于評(píng)估HBV 相關(guān)肝纖維化程度的準(zhǔn)確性較低[75-77]。

(二)肝纖維化4 因子指數(shù)(fibrosis 4 score，F(xiàn)IB-4)

FIB-4 是基于慢性HCV 感染者數(shù)據(jù)研發(fā)的，用于評(píng)估HCV 相關(guān)肝纖維化程度的指標(biāo)。計(jì)算公式：年齡(歲)× AST(IU/L)/ [血小板計(jì)數(shù)(× 109/L)×ALT(IU 槡/ L)]，F(xiàn)IB-4≥3.25 診斷肝纖維化和肝臟炎癥分級(jí)Metavir 評(píng)分≥ F3，F(xiàn)IB-4 < 1.45 排除Metavir 評(píng)分≥F3。近期研究提示，慢性HBV 感染者以FIB-4≥3.25 診斷Metavir 評(píng)分≥F3 的特異度為97%[76]，> 30 歲人群中FIB-4≤0.70 排除乙型肝炎肝硬化的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)96%[78]。

(三)其他指標(biāo)

細(xì)胞外基質(zhì)成分如透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白等均可反映肝纖維化發(fā)生情況，但尚缺乏可供臨床應(yīng)用的統(tǒng)一診斷界值。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-血小板比值；γ glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR[γ-GT/γ-GT 的UL./血小板計(jì)數(shù)(×109/L)×100]、紅細(xì)胞體積分布寬度-血小板比值[red cell distribution width to platelet ratio，RPR[紅細(xì)胞體積分布寬度(% )/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)]均由常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)組成，穩(wěn)定的診斷界值仍待確定[79-80]。血清高爾基體蛋白73(Golgi glycoprotein，GP73)聯(lián)合AST 及γ-GT 可反映中、重度肝臟炎癥[81]。血清殼多糖酶3 樣蛋白1(chitinase 3-like 1，CHI3L1 或YKL-40)可預(yù)測(cè)ALT 正?；蜉p度升高患者的中、重度肝臟纖維化[82-83]。

(四)肝臟硬度值測(cè)定

肝臟硬度值測(cè)定包括瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE )、基于超聲的聲脈沖輻射力學(xué)(acoustic radiation force impulse，ARFI)和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE )。ARFI 包括點(diǎn)剪切波彈性成像(point shear wave elastography，p-SWE)和二維剪切波彈性成像(2D shear wave elastography，2D-SWE)2 種技術(shù)，ARFI、MRE 技術(shù)仍然處于臨床研究階段。

TE 已在美國(guó)、歐洲和亞太等獲得批準(zhǔn)應(yīng)用，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別進(jìn)展期肝纖維化及早期肝硬化[84-85]，但測(cè)定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積和重度脂肪變等多種因素影響，TE 結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT 及膽紅素水平等指標(biāo)[86-88]。TE 與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可提高診斷效能[84，89-91]。我國(guó)多中心研究建議乙型肝炎肝硬化診斷界值為21.3 kPa(特異度為95% ，陽(yáng)性似然比為8.5)，進(jìn)展期肝纖維化診斷界值為12.4 kPa(特異度為95% ，陽(yáng)性似然比為11.8)，顯著肝纖維化診斷界值為9.1 kPa(特異度為95% ，陽(yáng)性似然比為6.4)；肝硬化排除界值為8.2 kPa(靈敏度為95% ，陽(yáng)性似然比為0.07)，進(jìn)展期肝纖維化排除界值為5.8 kPa(靈敏度為95% ，陽(yáng)性似然比為0.10)[92]。TE 的臨床應(yīng)用指導(dǎo)參見《瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018 年更新版)》[85]。

七、影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性HBV 感染的臨床疾病進(jìn)展，包括了解有無肝硬化及門靜脈高壓征象，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和診斷HCC[93-94]。

(一)腹部超聲檢查

腹部超聲檢查無創(chuàng)、價(jià)廉、實(shí)時(shí)顯像，便于反復(fù)進(jìn)行，為最常用的肝臟影像學(xué)檢查方法?？梢杂^察肝臟和脾臟的大小、外形、實(shí)質(zhì)回聲，并能測(cè)定門靜脈、脾靜脈和肝靜脈內(nèi)徑及血流情況，以及有無腹水及其嚴(yán)重程度，從而判斷有無肝硬化及門靜脈高壓；能有效發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位性病變，對(duì)于監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)早期HCC 至關(guān)重要。超聲造影能更好地鑒別占位病變的性質(zhì)。其局限性是圖像質(zhì)量和檢查結(jié)果易受設(shè)備性能、患者胃腸道內(nèi)氣體和操作者技術(shù)水平等因素影響。

(二)CT

CT 主要用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，發(fā)現(xiàn)占位性病變并鑒別其性質(zhì)；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期CT 掃描對(duì)于HCC 的診斷具有較高的靈敏度和特異度。

(三)MRI

MRI 無放射性輻射，組織分辨率高，多方位、多序列成像，是非常有效的肝臟影像學(xué)檢查。一般認(rèn)為，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI 掃描及肝臟細(xì)胞特異性增強(qiáng)劑顯像對(duì)鑒別良、惡性肝內(nèi)占位性病變的能力優(yōu)于增強(qiáng)CT。

八、病理學(xué)診斷

慢性HBV 感染者肝組織檢查的主要目的是評(píng)價(jià)肝臟炎癥壞死及纖維化程度、明確有無肝硬化并排除其他肝臟疾病，從而為確定診斷、判斷預(yù)后、啟動(dòng)治療和監(jiān)測(cè)療效提供客觀依據(jù)。

CHB 的主要病理學(xué)特點(diǎn)是肝臟匯管區(qū)及其周圍不同程度的炎癥壞死和纖維化。匯管區(qū)浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，也可有少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起界板破壞而形成界面炎(舊稱碎屑樣壞死)。小葉內(nèi)有肝細(xì)胞變性、壞死(包括點(diǎn)灶、橋接、融合性壞死)和凋亡，并可見磨玻璃樣肝細(xì)胞及凋亡肝細(xì)胞形成的凋亡小體，且隨炎癥病變活動(dòng)而愈加顯著。慢性肝臟炎癥壞死可引起細(xì)胞外基質(zhì)特別是膠原的過度沉積即纖維化，表現(xiàn)為不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson 三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于判斷肝纖維化程度及肝小葉結(jié)構(gòu)。在彌漫性肝纖維化的基礎(chǔ)上，一旦肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生形成假小葉，即稱為肝硬化。另外，免疫組織化學(xué)染色可檢測(cè)肝組織內(nèi)HBsAg 和HBcAg 的表達(dá)；核酸原位雜交法或PCR法可檢測(cè)組織內(nèi)HBV DNA 或cccDNA。

對(duì)于慢性HBV 感染者的肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化分期，國(guó)際文獻(xiàn)中常采用Knodell、Scheuer，Metavir 或Ishak 評(píng)分系統(tǒng)[95-98]。Laennec 肝硬化分級(jí)根據(jù)再生結(jié)節(jié)大小和纖維間隔寬度，將肝硬化(Metavir 4)細(xì)分為4A、4B 和4C 三級(jí)[99]。我國(guó)學(xué)者也提出了病毒性肝炎的組織病理學(xué)分級(jí)及分期標(biāo)準(zhǔn)[100]。各種分級(jí)及分期系統(tǒng)比較見表3 和表4。

表3 不同肝臟炎癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表

注：PN為碎屑樣壞死。“-”為無內(nèi)容

表4 國(guó)內(nèi)外肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照

注：“- ”為無內(nèi)容

利用計(jì)算機(jī)圖像分析可以測(cè)定肝組織膠原染色切片的膠原面積比(collagen proportional area，CPA)?；陔p光子二次諧波技術(shù)的纖維化定量技術(shù)(qFibrosis)可以在未經(jīng)染色的肝組織切片中對(duì)膠原面積及其形態(tài)特征進(jìn)行自動(dòng)化定量分析，可重復(fù)性及準(zhǔn)確性較高[101]。最近我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上首次提出了肝纖維化P-I-R 分類，根據(jù)纖維間隔的寬度及形態(tài)，將Ishak 3 期以上肝纖維化分為進(jìn)展為主型(P)、中間型(I)和逆轉(zhuǎn)為主型(R)，有助于判斷肝纖維化的變化趨勢(shì)[102]。

九、臨床診斷

根據(jù)慢性HBV 感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)和其他輔助檢查結(jié)果，在臨床上可分為以下幾種診斷：

(一)慢性HBV 攜帶狀態(tài)

又稱HBeAg 陽(yáng)性慢性HBV 感染[103-104]。本期患者處于免疫耐受期，患者年齡較輕，HBV DNA 定量水平(通常> 2×107IU/mL)較高，血清HBsAg(通常> 1×104IU/mL)較高，HBeAg 陽(yáng)性，但血清ALT 和AST 持續(xù)正常(1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次，每次至少間隔3 個(gè)月)，肝臟組織病理學(xué)檢查無明顯炎癥壞死或纖維化。在未行組織病理學(xué)檢查的情況下，應(yīng)結(jié)合年齡、病毒水平、HBsAg 水平、肝纖維化無創(chuàng)檢查和影像學(xué)檢查等綜合判定。

(二)HBeAg 陽(yáng)性CHB

本期患者處于免疫清除期，其血清HBsAg 陽(yáng)性，HBeAg 陽(yáng)性，HBV DNA 定量水平(通常> 2 ×104IU/mL)較高，ALT 持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。

(三)非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)[105-106]

又稱HBeAg 陰性慢性HBV 感染。本期患者處于免疫控制期，表現(xiàn)為血清HBsAg 陽(yáng)性、HBeAg 陰性、抗-HBe 陽(yáng)性，HBV DNA < 2×103IU/ mL，HBsAg <1 ×103IU/ mL，ALT 和AST 持續(xù)正常(1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個(gè)月)，影像學(xué)檢查無肝硬化征象，肝組織檢查顯示組織活動(dòng)指數(shù)(histological activity index，HAI)評(píng)分< 4 或根據(jù)其他半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。

(四)HBeAg 陰性CHB

此期為再活動(dòng)期，其血清HBsAg 陽(yáng)性、HBeAg 持續(xù)陰性，多同時(shí)伴有抗-HBe 陽(yáng)性，HBV DNA 定量水平通?！? ×103IU/mL，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。

(五)隱匿性HBV 感染(occult hepatitis B virus infection，OBI)[107]

表現(xiàn)為血清HBsAg 陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA 陽(yáng)性。在OBI 患者中，80% 可有血清抗-HBs、抗-HBe 和(或)抗-HBc 陽(yáng)性，稱為血清陽(yáng)性O(shè)BI；但有1% ～20%的OBI 患者所有血清學(xué)指標(biāo)均為陰性，故稱為血清陰性O(shè)BI。其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，一種可能是顯性(急性或慢性)HBV 感染后HBsAg 消失，通常其血清或肝組織HBV DNA 水平很低，無明顯肝組織損傷；另一種是HBV S 區(qū)基因變異，導(dǎo)致HBsAg 不能被現(xiàn)有商品化試劑盒檢測(cè)到，其血清HBV DNA 水平通常較高，可能伴有明顯肝臟組織病理學(xué)改變。此類患者可通過輸血或器官移植將HBV 傳播給受者，其自身在免疫抑制狀態(tài)下可發(fā)生HBV 再激活。

(六)乙型肝炎肝硬化[108-109]

乙型肝炎肝硬化的診斷應(yīng)符合下列1 和2(病理學(xué)診斷)，或1 和3(臨床診斷)。

1.目前HBsAg 陽(yáng)性，或HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性且有明確的慢性HBV 感染史(既往HBsAg 陽(yáng)性> 6 個(gè)月)，并除外其他病因者。

2.肝臟活組織檢查病理學(xué)符合肝硬化表現(xiàn)者。

3.符合以下5 項(xiàng)中的2 項(xiàng)及以上，并除外非肝硬化性門靜脈高壓者：① 影像學(xué)檢查顯示肝硬化和(或)門靜脈高壓征象；② 內(nèi)鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張；③ 肝臟硬度值測(cè)定符合肝硬化；④ 血生物化學(xué)檢查顯示白蛋白水平降低(< 35 g/L)和(或)PT 延長(zhǎng)(較對(duì)照延長(zhǎng)> 3 s)；⑤ 血常規(guī)檢查顯示血小板計(jì)數(shù)< 100×109/L 等。

臨床上常根據(jù)是否曾出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，將肝硬化分為代償期及失代償期。① 代償期肝硬化：病理學(xué)或臨床診斷為肝硬化，但從未出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，可診斷為代償期肝硬化；其肝功能多為Child-Pugh A 級(jí)。② 失代償期肝硬化：肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底曲張靜脈破裂出血或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥者，即診斷為失代償期肝硬化[110]；其肝功能多屬于Child-Pugh B 級(jí)或C 級(jí)。

近年，為更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)或治療效果，有學(xué)者建議將肝硬化分為5 期[111]，其中1、2 期為代償期肝硬化，3 期至5 期為失代償期肝硬化。1 期為無靜脈曲張，無腹水；2 期為有靜脈曲張，無出血或腹水；3 期為有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4 期為有出血，伴或不伴腹水；5 期為出現(xiàn)膿毒癥。

隨著抗病毒藥物的進(jìn)步，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過治療可以逆轉(zhuǎn)為代償期肝硬化。表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能改善如白蛋白水平較前升高，PT 較前縮短，不再出現(xiàn)腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，不需要肝移植也可長(zhǎng)期存活。這些現(xiàn)象被稱為肝硬化再代償期(re-compensation)，但目前尚無準(zhǔn)確定義和統(tǒng) 一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

十、治療目標(biāo)

最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV 復(fù)制[6，112-113]，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存時(shí)間。

對(duì)于部分適合條件的患者，應(yīng)追求臨床治愈。

臨床治愈(或功能性治愈)[6，112，114-116]：停止治療后仍保持HBsAg陰性(伴或不伴抗-HBs 出現(xiàn))、HBV DNA 檢測(cè)不到、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常、肝臟組織病變改善。但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA 未被清除，因此存在HBV 再激活和發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

依據(jù)血清HBV DNA、ALT 水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評(píng)估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，決定是否需要啟動(dòng)抗病毒治療[6，112-113]；動(dòng)態(tài)評(píng)估比單次檢測(cè)更有臨床意義，見圖1。

血清HBV DNA 陽(yáng)性的慢性HBV 感染者，若其ALT 持續(xù)異常(> ULN)且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療。

導(dǎo)致ALT 升高的其他原因包括：其他病原體感染、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、全身系統(tǒng)性疾病累及肝臟等。同時(shí)，也應(yīng)注意排除應(yīng)用降酶藥物后ALT 的暫時(shí)性正常。

存在肝硬化的客觀依據(jù)，不論ALT 和HBeAg 狀態(tài)，只要可檢測(cè)到HBV DNA，均應(yīng)進(jìn)行積極的抗病毒治療。對(duì)于失代償期肝硬化者，若HBV DNA 檢測(cè)不到但HBsAg 陽(yáng)性，建議抗病毒治療。

血清HBV DNA 陽(yáng)性、ALT 正?；颊?，如有以下情形之一，則疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較大，建議抗病毒治療：① 肝組織學(xué)顯示明顯的肝臟炎癥(≥G2)或纖維化(≥S2)；② ALT 持續(xù)正常(每3個(gè)月檢查1次，持續(xù)12個(gè)月)，但有肝硬化/肝癌家族史且年齡>30 歲；③ ALT 持續(xù)正常(每3 個(gè)月檢查1 次，持續(xù)12 個(gè)月)，無肝硬化/肝癌家族史但年齡> 30 歲，建議肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化；④有HBV相關(guān)的肝外表現(xiàn)(腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、周圍神經(jīng)病變等)。

注：HBsAg 為乙型肝炎表面抗原；HBV 為乙型肝炎病毒；ALT 為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；HCC 為肝細(xì)胞癌；DAA 為直接抗病毒藥物；NAs 為核苷(酸)類似物；Peg-IFN-α 為聚乙二醇干擾素-α。a隨訪項(xiàng)目：病毒學(xué)檢測(cè)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)、甲胎蛋白、維生素K 缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)蛋白檢測(cè)，腹部超聲檢查、肝臟硬度值檢測(cè)。bHBV 相關(guān)的肝外表現(xiàn)：腎小球腎炎、血管炎等。cHBV 相關(guān)失代償期肝硬化患者NAs 治療期間的隨訪標(biāo)準(zhǔn)：每3 個(gè)月1 次，復(fù)查血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)和腎功能、血氨、病毒學(xué)、甲胎蛋白、維生素K 缺乏或拮抗劑誘導(dǎo)蛋白，行腹部超聲檢查；必要時(shí)行增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層顯像或磁共振成像檢查。dALT 升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統(tǒng)性疾病等。eNAs：恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋

圖1慢性HBV 感染抗病毒治療適應(yīng)證的選擇流程圖

推薦意見6：血清HBV DNA 陽(yáng)性、ALT 持續(xù)異常(> ULN)且排除其他原因所致者，建議抗病毒治療(B1)。

推薦意見7：對(duì)于血清HBV DNA 陽(yáng)性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和HBsAg 陽(yáng)性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議抗病毒治療(A1)。

推薦意見8：血清HBV DNA 陽(yáng)性、ALT 正常，有下列情況之一者建議抗病毒治療。① 肝組織學(xué)檢查提示明顯炎癥和(或)纖維化；G≥2 和(或)S≥2](A1)；② 有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年齡> 30 歲(B1)；③ ALT 持續(xù)正常、年齡> 30 歲者，建議肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查或肝組織學(xué)檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化(A1)；④ HBV 相關(guān)肝外表現(xiàn)(如HBV 相關(guān)性腎小球腎炎等)(B1)。

十二、NAs 治療

(一)NAs 藥物的療效和安全性

1.恩替卡韋(entecavir，ETV)：大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用ETV 治療可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[117-119]，長(zhǎng)期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變[120-121]，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC 的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[53，122]。

在初治CHB 患者中，ETV 治療5 年的累計(jì)耐藥發(fā)生率為1.2% ；在拉米夫定(lamivudine，LAM)耐藥的CHB 患者中，ETV 治療5 年的累計(jì)耐藥發(fā)生率升至51%[123]。

2.富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)：應(yīng)用TDF 治療CHB 患者的多中心臨床研究結(jié)果顯示，可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，耐藥發(fā)生率低[124-125]。采用TDF 治療8 年的研究數(shù)據(jù)顯示，共有41 例次病毒學(xué)突破，其中29 例次(70% )的原因是依從性問題，59% 發(fā)生病毒學(xué)突破的患者繼續(xù)TDF 治療仍然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，進(jìn)一步的核酸序列測(cè)定未發(fā)現(xiàn)TDF 相關(guān)的耐藥[126]。TDF 長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC 發(fā)生率[127-128]。

ETV 耐藥且血清中HBV DNA > 60 IU/mL 的90 例CHB 患者，按照1∶ 1比例隨機(jī)接受TDF 單獨(dú)或聯(lián)合ETV 治療48 周，TDF 單獨(dú)或聯(lián)合ETV 治療組的HBV DNA 陰轉(zhuǎn)(< 15 IU/ mL)率分別為73% 和71% ，HBV DNA 較基線分別下降3.66 和3.74 lg IU/mL，分別有6 例和3 例患者仍保持了基線的耐藥，兩組安全性良好[129]。多項(xiàng)TDF 治療NAs 經(jīng)治患者的48 ～168周的研究顯示，TDF 用于LAM 耐藥、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)耐藥、ETV 耐藥或多藥耐藥患者的治療，均可獲得70%～98%的病毒學(xué)應(yīng)答，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升高[129-139]。

3.富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)：全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，581 例HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者(不包括失代償期肝硬化)接受TAF 治療48 周，64%的患者HBV DNA < 29 IU/ mL，ALT 復(fù)常率為72% ；10%發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg 消失率為1% ；繼續(xù)治療至96 周，73% 的患者HBV DNA <29 IU/ mL，ALT 復(fù)常率為75%；HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率增至18% ，HBsAg 消失率為1% 。285 例HBeAg 陰性CHB(不包括失代償期肝硬化)患者接受TAF 治療48 周，94%的患者HBV DNA < 29 IU/ mL，ALT 復(fù)常率為83% ，HBsAg 血清消失率為0；繼續(xù)治療至96 周，90%患者HBV DNA < 29 IU/ mL，ALT 復(fù)常率為81% ，HBsAg 血清消失率<1%[140-142]。

96 周治療期間，頭痛(12%)、惡心(6%)和疲勞(6%)是最常見的不良事件[142]。TAF 治療96 周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密度下降值(-0.33%、-0.75%)低于TDF(-2.51%、-2.57%)，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001)；TAF 治療后估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)下降的中位值也低于TDF(-1．2 mg/dL 比-4．8 mg/ dL，P<0．001)[142]。

4.其他藥物：替比夫定(telbivudine，LdT)可改善eGFR，但總體耐藥率仍偏高[113]。LdT 在阻斷母嬰傳播中具有良好的效果和安全性(詳見“十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見”部分)。

(二)NAs 的選擇

初治患者應(yīng)首選強(qiáng)效低耐藥藥物(ETV、TDF、TAF)治療。不建議ADV 和LAM 用于HBV 感染者的抗病毒治療。

正在應(yīng)用非首選藥物治療的患者，建議換用強(qiáng)效低耐藥藥物，以進(jìn)一步降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用ADV者，建議換用ETV、TDF 或TAF；應(yīng)用LAM 或LdT者，建議換用TDF、TAF 或ETV；曾有LAM 或LdT 耐藥者，換用TDF 或TAF；曾有ADV 耐藥者換用ETV、TDF 或TAF[143]；聯(lián)合ADV 和LAM/LdT 治療者，換用TDF 或TAF。

(三)NAs 耐藥的預(yù)防和處理

1.初始治療患者：強(qiáng)調(diào)選擇強(qiáng)效低耐藥藥物，推薦ETV、TDF、TAF。

2.治療中：定期檢測(cè)HBV DNA 定量，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，并盡早給予挽救治療(表5)。對(duì)于NAs 發(fā)生耐藥者，改用干擾素-α 類聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低。

表5 核苷(酸)類似物耐藥挽救治療推薦

注：LAM 為拉米夫定；LdT 為替比夫定；ADV 為阿德福韋酯；ETV 為恩替卡韋；TDF 為富馬酸替諾福韋酯；TAF 為富馬酸丙酚替諾福韋

(四)NAs 治療的監(jiān)測(cè)

1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè)：① 生物化學(xué)指標(biāo)主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；② 病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物主要有HBV DNA 定量和HBsAg、HBeAg、抗-HBe；③ 根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐水平、血磷水平、腎小管功能等；④ 肝臟無創(chuàng)纖維化檢測(cè)如肝臟硬度值測(cè)定；⑤ 當(dāng)ETV 和TDF 用于肌酐清除率< 50 mL/min 患者時(shí)，均需調(diào)整劑量；TAF 用于肌酐清除率< 15 mL/min 且未接受透析的患者時(shí)，無推薦劑量；其余情況均無需調(diào)整劑量。

2.密切關(guān)注患者治療依從性問題：包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。

3.少見或罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs 總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中仍有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全(服用TDF、ADV)、低磷性骨病(服用TDF、ADV)、肌炎/橫紋肌溶解(服用LdT)、乳酸酸中毒等(服用ETV、LdT)，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以降低風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、肌酸激酶或乳酸脫氫酶水平明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)如全身情況變差、肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥并改用其他藥物，同時(shí)給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

4.耐藥監(jiān)測(cè)及處理：隨著強(qiáng)效低耐藥藥物的應(yīng)用，NAs 長(zhǎng)期治療出現(xiàn)耐藥發(fā)生率大幅降低。如果在治療過程中出現(xiàn)HBV DNA 定量較治療中最低值升高> 2 lg IU/mL，排除依從性問題后，需及時(shí)給予挽救治療，并進(jìn)行耐藥檢測(cè)。

十三、干擾素-α 治療

我國(guó)已批準(zhǔn)Peg-IFN-α 和普通干擾素-α 用于CHB 治療。

(一)Peg-IFN-α 治療的方案及療效

1.Peg-IFN-α 初治單藥治療：多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者采用Peg-IFN-α-2a 或國(guó)產(chǎn)Peg-IFN-α-2b 治療48 周(180 μg/周)，停藥隨訪24 周，HBV DNA <2 ×103IU/ mL 的發(fā)生率為30% ，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為30.75% ～36.3% (其中基線ALT > 2×UL.且治療12 周時(shí)HBsAg <1 500 IU/ mL者可高達(dá)68.4% )，HBsAg 轉(zhuǎn)換率為2.3%～3% ，停藥3 年HBsAg 清除率為11%[113，144-146]。Peg-IFN-α-2a 治療HBeAg 陰性慢性HBV 感染者(60%為亞洲人)48 周，停藥隨訪24 周，HBV DNA <2 ×103IU/ mL 的發(fā)生率為43% ，停藥后隨訪48 周時(shí)為42% [HBsAg 消失率在停藥隨訪24 周、3 年、5 年時(shí)分別為3% 、8.7%和12%[113，146]。

Peg-IFN-α 治療24 周時(shí)，HBV DNA 下降<2 lg IU/ mL且HBsAg 定量> 2×104IU/ mL(HBeAg 陽(yáng)性者)或下降<1 lg IU/ mL(HBeAg 陰性者)，建議停用Peg-IFN-α 治療，改為NAs 治療[112，116，146]。

2.Peg-IFN-α 與NAs 聯(lián)合治療：對(duì)NAs 經(jīng)治CHB患者中符合條件的優(yōu)勢(shì)人群聯(lián)合Peg-IFN-α 可使部分患者獲得臨床治愈[116，146]。治療前HBsAg 低水平(<1 500 IU/ mL)及治療中HBsAg 快速下降(12 周或24周時(shí)HBsAg < 200 IU/ mL 或下降> 1 lg IU/ mL)的患者，聯(lián)合治療后HBsAg 陰轉(zhuǎn)的發(fā)生率較高[147-151]。但聯(lián)合治療的基線條件、最佳療程和持久應(yīng)答率等，尚需進(jìn)一步研究。

3.Peg-IFN-α 進(jìn)一步降低HBV 相關(guān)HCC 的發(fā)生率：119 對(duì)單獨(dú)應(yīng)用Peg-IFN-α 或ETV 治療的CHB 患者，隨訪5 年發(fā)現(xiàn)，采用Peg-IFN-α 治療的患者5 年內(nèi)均未發(fā)生HCC[而采用ETV 治療者在隨訪第4、5 年時(shí)分別有2 例、1 例發(fā)生HCC，與模型預(yù)測(cè)發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.36)[152]。另一項(xiàng)包括682 例采用NAs、430 例應(yīng)用Peg-IFN-α 單獨(dú)或聯(lián)合NAs 治療的回顧性研究顯示，在中位隨訪時(shí)間5.41 年時(shí)共31 例發(fā)生HCC，接受Peg-IFN-α 治療患者的10 年累計(jì)HCC 發(fā)生率明顯低于NAs 治療患者(2.7%比8.0% ，P<0．001)[146，153]。Peg-IFN-α 在降低HBV 相關(guān)HCC 發(fā)生率方面的作用值得進(jìn)一步深入研究。

(二)Peg-IFN-α 抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素

治療前的預(yù)測(cè)因素：HBV DNA < 2×108IU/ mL，ALT 高水平[(2 ～10)× ULN]或肝組織炎癥壞死G2 以上，A 或B 基因型，基線低HBsAg 水平(<25 000 IU/ mL)[6，112-113，146，154-155]，基線核心抗體定量檢測(cè)(qAnti-HBc)定量高水平[62-63]，基線信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4 ( signal transducer and activator of transcription，STAT4)為rs7574865[156]，是提示干擾素療效較好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Peg-IFN-α 治療12 周時(shí)的HBV DNA 水平、HBsAg 定量及其動(dòng)態(tài)變化，可用于預(yù)測(cè)干擾素療效[146]。

(三)干擾素的不良反應(yīng)及其處理[6，112-113]

1.流感樣綜合征：發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射干擾素-α 或用藥時(shí)服用非甾體抗炎藥。

2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和(或)血小板計(jì)數(shù)< 50×109/L，應(yīng)降低干擾素劑量；1～2 周后復(fù)查，如恢復(fù)，則增加至原量。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.5×109/L 和(或)血小板計(jì)數(shù)< 25 ×109/L，則應(yīng)暫停使用干擾素。對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)治療。

3.精神異常：抑郁、妄想、重度焦慮等。應(yīng)及時(shí)停用干擾素，必要時(shí)會(huì)同精神心理方面的專科醫(yī)師進(jìn)一步診治。

4.自身免疫?。翰糠只颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板計(jì)數(shù)減少、銀屑病、白斑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5.其他少見的不良反應(yīng)：視網(wǎng)膜病變、間質(zhì)性肺炎、聽力下降、腎臟損傷、心血管并發(fā)癥等，應(yīng)停止干擾素治療。

(四)干擾素治療的禁忌證[6，112-113]

1.絕對(duì)禁忌證：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、精神病史(具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲疒間、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫病，嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。

2.相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓、心臟病。

推薦意見9：HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者采用ETV、TDF 或TAF 治療。治療1 年若HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT 復(fù)常和HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3 年(每隔6 個(gè)月復(fù)查1 次)仍保持不變，可考慮停藥，延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)(A1)。

推薦意見10：HBeAg 陽(yáng)性CHB 患者采用Peg-IFN-α 抗病毒治療。治療24 周時(shí)，若HBV DNA 下降< 2 lg IU/mL 且HBsAg 定量> 2×104IU/mL，建議停用Peg-IFN-α治療，改為NAs 治療(A1)。Peg-IFN-α有效患者的療程為48 周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過96 周(B1)。

推薦意見11：HBeAg 陰性CHB 患者采用ETV、TDF 或TAF 治療，建議HBsAg 消失且HBVDNA 檢測(cè)不到后停藥隨訪(A1)。

推薦意見12：HBeAg 陰性CHB 患者采用Peg-IFN-α 抗病毒治療。治療12 周時(shí)，若HBV DNA 下降< 2 lg IU/mL，或HBsAg 定量下降<1 lg IU/mL，建議停用Peg-IFN-α 治療，改為NAs治療(B1)。有效患者治療療程為48 周，可以根據(jù)病情需要延長(zhǎng)療程，但不宜超過96 周(B1)。

推薦意見13：代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF 或TAF 進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療，或采用Peg-IFN-α治療，但需密切監(jiān)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)(A1)。

推薦意見14：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV 或TDF 長(zhǎng)期治療，禁用干擾素治療(A1)，若必要可以應(yīng)用TAF 治療(C1)。

十四、其他治療

抗HBV 治療可降低HBV 相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，降低HBV 相關(guān)HCC 的發(fā)生率，提高患者生存率，是慢性HBV 感染者最重要的治療措施。此外，還有抗炎、抗氧化、保肝、抗纖維化、調(diào)節(jié)免疫等治療。

(一)抗炎、抗氧化、保肝治療

HBV 感染后導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死是疾病進(jìn)展的重要病理生理過程。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑和雙環(huán)醇等具有抗炎、抗氧化和保護(hù)肝細(xì)胞等作用，有望減輕肝臟炎癥損傷。對(duì)肝組織炎癥明顯或ALT 水平明顯升高的患者，可以酌情使用，但不宜多種聯(lián)合。

(二)抗纖維化治療

多個(gè)抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、扶正化瘀片等，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用[157-161]，對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用。但尚需多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確其療程及長(zhǎng)期療效等。

十五、慢性HBV 感染者的監(jiān)測(cè)和隨訪管理[6，112-113]

(一)慢性HBV 攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)患者的管理

慢性HBV 攜帶狀態(tài)因處于免疫耐受期，患者肝內(nèi)無炎癥活動(dòng)或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，所以目前不推薦進(jìn)行抗病毒治療。但需要強(qiáng)調(diào)，一部分免疫耐受期患者可能會(huì)進(jìn)入免疫清除期而出現(xiàn)肝炎活動(dòng)。非活動(dòng)性HBsAg 攜帶狀態(tài)處于免疫控制期，但仍有發(fā)展成HBeAg 陰性CHB 的可能，且長(zhǎng)期隨訪仍有發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。

因此，慢性HBV 攜帶狀態(tài)和非活動(dòng)HBsAg 攜帶狀態(tài)的患者均建議每6～12 個(gè)月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白、腹部超聲和肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)等檢查，必要時(shí)進(jìn)行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，及時(shí)啟動(dòng)治療。

(二)抗病毒治療過程中的監(jiān)測(cè)

抗病毒治療過程中的定期監(jiān)測(cè)是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥情況和不良反應(yīng)。

1.應(yīng)用Peg-IFN-α 的患者：血常規(guī)檢查(治療第1 個(gè)月每1～2 周1 次，穩(wěn)定后每月1 次)，肝臟生物化學(xué)檢查(每月1 次)，甲狀腺功能和血糖值檢測(cè)(每3 個(gè)月1 次)，HBV DNA、HBsAg、HBeAg 和抗-HBe定量檢測(cè)(每3 個(gè)月1 次)，肝臟硬度值測(cè)定(每6 個(gè)月1 次)，腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等(無肝硬化者每6 個(gè)月1 次，肝硬化者每3 個(gè)月1 次)，必要時(shí)做增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

2 .應(yīng)用NAs 類藥物的患者：血常規(guī)、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA 定量和HBV 血清學(xué)標(biāo)志物、肝臟硬度值測(cè)定等，每3～6 個(gè)月檢測(cè)1 次；腹部超聲檢查和甲胎蛋白等(無肝硬化者每6 個(gè)月1 次，肝硬化者每3 個(gè)月1 次)；必要時(shí)做增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。采用TDF 者，每6～12 個(gè)月檢測(cè)1 次血磷水平、腎功能，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)。

(三)抗病毒治療結(jié)束后的隨訪

治療結(jié)束后對(duì)停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的：評(píng)估抗病毒治療的長(zhǎng)期療效，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展以及HCC 的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后前3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1 次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV 血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA 定量；之后每3 個(gè)月檢測(cè)1 次，1 年后每6 個(gè)月檢測(cè)1 次。無肝硬化的患者需每6 個(gè)月行1 次腹部超聲檢查和甲胎蛋白檢測(cè)等，肝硬化患者需每3 個(gè)月檢測(cè)1 次，必要時(shí)做增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 以早期發(fā)現(xiàn)HCC。

十六、特殊人群抗病毒治療的推薦意見

(一)應(yīng)答不佳患者

1.CHB 患者：采用ETV、TDF 或TAF 治療48 周，若HBV DNA > 2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs 治療方案(采用ETV 者換用TDF或TAF[162-163]，采用TDF 或TAF 者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α 治療。

2.乙型肝炎肝硬化患者：采用ETV、TDF 或TAF 治療24 周，若HBV DNA > 2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs 治療方案(采用ETV 者可改用TDF 或TAF，采用TDF 或TAF 者可改用ETV)，或兩種藥物聯(lián)合使用(ETV 聯(lián)用TDF或TAF)。

(二)應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者

慢性HBV 感染者接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV 再激活，重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡。約20%～50% 的HBsAg 陽(yáng)性、抗-HBc陽(yáng)性腫瘤患者，8%～18% 的HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性腫瘤患者，在抗腫瘤治療后發(fā)生HBV 再激活[164-165]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再激活發(fā)生率[166-167]。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV、TDF 或TAF 治療[168-170]。

所有接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc。

HBsAg 陽(yáng)性者應(yīng)盡早在開始使用免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物之前(通常為1 周)或最遲與之同時(shí)應(yīng)用NAs 抗病毒治療[6，171-172]。HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性患者，若HBV DNA 陽(yáng)性，也需要進(jìn)行預(yù)防性抗病毒治療[112]；如果HBV DNA 陰性，可每1～3 個(gè)月監(jiān)測(cè)ALT 水平、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA 或HBsAg 轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療[112，173]。

HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)高[174-175]，建議預(yù)防性使用抗病毒藥物治療[112，165，168，176-177]。

應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑的CHB 或肝硬化患者，NAs 抗病毒的療程、隨訪監(jiān)測(cè)和停藥原則與普通CHB 或肝硬化患者相同。處于免疫耐受和免疫控制狀態(tài)的慢性HBV 感染患者，或HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性、需要采用NAs 預(yù)防治療的患者，在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療結(jié)束后，應(yīng)繼續(xù)ETV、TDF或TAF 治療6～12 個(gè)月[6，168，178]。對(duì)于應(yīng)用B 細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植患者，在免疫抑制治療結(jié)束至少18 個(gè)月后方可考慮停用NAs[179-180]。NAs 停用后可能會(huì)出現(xiàn)HBV 復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)隨訪12 個(gè)月，其間每1～3 個(gè)月監(jiān)測(cè)HBV DNA。

(三)妊娠相關(guān)情況處理

育齡期及準(zhǔn)備妊娠女性均應(yīng)篩查HBsAg，對(duì)于HBsAg 陽(yáng)性者需要檢測(cè)HBV DNA[181]。對(duì)于有抗病毒治療適應(yīng)證患者，可在妊娠前應(yīng)用Peg-IFN-α治療，以期在妊娠前6 個(gè)月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠的避孕措施。若不適合應(yīng)用Peg-IFN-α或治療失敗，可采用TDF 抗病毒治療。對(duì)于妊娠期間首次診斷CHB 的患者，其治療適應(yīng)證同普通CHB 患者，可使用TDF 抗病毒治療。妊娠前或妊娠期間開始服用抗病毒藥物的CHB 孕產(chǎn)婦，產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗病毒治療，并根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答情況，決定是繼續(xù)原治療方案，還是換用其他NAs 或Peg-IFN-α 繼續(xù)治療。

抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建議繼續(xù)妊娠；若正在服用ETV，可不終止妊娠，建議更換為TDF 繼續(xù)治療；若正在接受干擾素-α 治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若決定繼續(xù)妊娠則要換用TDF治療。

血清HBV DNA 高水平是母嬰傳播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA 定量> 2×105IU/ mL[182]，建議在與患者充分溝通，在其知情同意的基礎(chǔ)上，于妊娠第24～28 周開始抗病毒治療，應(yīng)用TDF 或LdT[183-184]。應(yīng)用TDF 時(shí)，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證[185-186]。

免疫耐受期口服NAs 的孕婦，可于產(chǎn)后即刻或服用1～3 個(gè)月后停藥。停藥后17.2%～62% 的患者可能發(fā)生肝炎活動(dòng)，且多發(fā)生在24 周內(nèi)[187-189]，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)后監(jiān)測(cè)。可于產(chǎn)后4～6 周時(shí)復(fù)查肝臟生物化學(xué)指標(biāo)及HBV DNA，如肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常，則每3 個(gè)月復(fù)查1 次至產(chǎn)后6 個(gè)月，如果乙型肝炎活動(dòng)，建議抗病毒治療。

男性患者抗病毒治療相關(guān)生育問題：應(yīng)用干擾素-α 治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6 個(gè)月方可考慮生育；應(yīng)用NAs 抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs 治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育。

(四)兒童患者

兒童HBV 感染者如果處于免疫耐受期，暫不考慮抗病毒治療。對(duì)于CHB 或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療。兒童CHB 患者抗病毒治療可明顯抑制HBV DNA 復(fù)制，增加ALT 復(fù)常率及HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[190]。但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問題[112，191-192]。

目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通干擾素-α(≥1 歲)、ETV(≥2 歲)和TDF(≥2 歲，且體質(zhì)量≥10 kg)[6，190]。我國(guó)已批準(zhǔn)TAF 用于青少年(≥12 歲，且體質(zhì)量≥35 kg)。Peg-IFN-α-2a可應(yīng)用于≥5 歲CHB 兒童[6]。

ALT 升高的HBeAg 陽(yáng)性CHB 兒童患者可選用有限療程的普通干擾素-α 或Peg-IFN-α-2a 治療以實(shí)現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換[178，193]，也可選用ETV、TDF或TAF 治療。普通干擾素-α 用于兒童患者的推薦劑量為每周3 次，每次300 萬～ 600 萬單位/m2體表面積，最大劑量不超過1 000 萬單位/m2體表面積，推薦療程為24～48 周；Peg-IFN-α-2a 每次劑量180 μg/1.73 m2體表面積，療程為48 周[194]。ETV、TDF 或TAF 劑量參照美國(guó)FDA、WHO 推薦意見和相關(guān)藥物說明書(表6)[8，190，193]。

對(duì)于普通干擾素-α 或Peg-IFN-α-2a 治療未實(shí)現(xiàn)HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBeAg 陰性的CHB 患兒及肝硬化患兒，可應(yīng)用NAs 治療[178]。

(五)腎功能損傷患者

腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)包括以下1 個(gè)或多個(gè)因素：失代償期肝硬化、eGFR < 60 mL/min、控制不良的高血壓、蛋白尿、未控制的糖尿病、活動(dòng)性腎小球腎炎、伴隨使用腎毒性藥物或接受實(shí)體器官移植等[112]。當(dāng)存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)用任何NAs 抗病毒過程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。若應(yīng)用ADV 或TDF治療，無論患者是否存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)，均需定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷水平[195-196]。

慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦ETV 或TAF 作為一線抗HBV 治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用LdT 進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV 或TDF[142，197]。目前上市的NAs 中，TAF 在不合并HIV 感染的患者eGFR ≥15 mL/min時(shí)不需調(diào)整劑量，其他NAs 在eGFR <50 mL/min時(shí)則需調(diào)整給藥劑量，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。

對(duì)于HBsAg 陽(yáng)性的腎移植患者，可選用ETV 或TAF 作為預(yù)防或治療藥物。由于存在增加排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，腎移植患者應(yīng)避免使用普通干擾素-α 或Peg-IFN-α 治療。

表6 兒童使用核苷(酸)類藥的推薦劑量

注：ETV為恩替卡韋；TDF為富馬酸替諾福韋酯；TAF為富馬酸丙酚替諾福韋片

HBV 相關(guān)腎小球腎炎可應(yīng)用NAs 抗病毒治療，推薦使用ETV 或TAF[198]。

已應(yīng)用ADV 或TDF 抗病毒治療的患者，當(dāng)發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在其他高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用ETV 或TAF[197]。

推薦意見15：CHB 患者應(yīng)用ETV、TDF 或TAF 治療48 周，若HBV DNA > 2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整NAs 治療(應(yīng)用ETV 者換用TDF 或TAF，應(yīng)用TDF 或TAF 者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)(C2)。也可以聯(lián)合Peg-IFN-α治療(B1)。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用ETV、TDF 或TAF治療24 周，若HBV DNA > 2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，建議調(diào)整NAs 治療(應(yīng)用ETV 者換用TDF 或TAF，應(yīng)用TDF 或TAF 者換用ETV，或兩種藥物聯(lián)合使用)(C2)。

推薦意見16：所有接受化學(xué)治療、免疫抑制劑治療的患者，起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc(A1 )。對(duì)于HBsAg 陽(yáng)性者，在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1 周或同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療(A1)，應(yīng)用ETV、TDF 或TAF(B1)。對(duì)于HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性者，若使用B 細(xì)胞單克隆抗體或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，建議應(yīng)用ETV、TDF 或TAF 抗病毒治療(B1)。

推薦意見17：慢性HBV 感染者準(zhǔn)備近期妊娠，或妊娠期間有抗病毒指征時(shí)，在充分溝通并知情同意后，可以使用TDF 治療(B1)。

推薦意見18：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，若使用TDF 治療，建議繼續(xù)妊娠；若使用ETV，可不終止妊娠，建議換用TDF 治療(B1)。若應(yīng)用干擾素治療，建議向孕婦和家屬充分告知風(fēng)險(xiǎn)，由其決定是否繼續(xù)妊娠，若繼續(xù)妊娠應(yīng)換用TDF 治療(C2)。

推薦意見19：妊娠中后期HBV DNA 定量>2×105IU/mL，在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28 周開始應(yīng)用TDF 或LdT 抗病毒治療(A1)。免疫耐受期孕婦可于產(chǎn)后即刻或1～3 個(gè)月停藥。應(yīng)用TDF 治療，母乳喂養(yǎng)不是禁忌證(C2)。停藥后應(yīng)至少每3 個(gè)月檢測(cè)肝臟生物化學(xué)和HBV DNA 等指標(biāo)，直至產(chǎn)后6 個(gè)月，發(fā)生肝炎活動(dòng)者應(yīng)立即啟動(dòng)抗病毒治療(A2)。

推薦意見20：對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療，但需考慮長(zhǎng)期治療的安全性及耐藥性問題。1 歲及以上兒童可考慮普通干擾素-α治療，2 歲及以上兒童可選用ETV 或TDF治療，5 歲及以上兒童可選用Peg-IFN-α-2a，12 歲及以上兒童可選用TAF 治療(A1)。

推薦意見21：慢性腎臟病患者、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，推薦ETV 或TAF 作為一線抗HBV 治療藥物，或可根據(jù)患者情況選用LdT 進(jìn)行抗病毒治療，不建議應(yīng)用ADV 或TDF(B1)。對(duì)于存在腎臟損傷高危風(fēng)險(xiǎn)的CHB 患者，應(yīng)用任何NAs 抗病毒過程中均需監(jiān)測(cè)腎功能變化。已應(yīng)用ADV 或TDF 的患者發(fā)生腎臟或骨骼疾病或存在高危風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議改用ETV 或TAF(B1)。

(六)HBV 和HCV 合并感染患者

所有HBsAg 陽(yáng)性者都應(yīng)篩查抗-HCV，如為陽(yáng)性，則需進(jìn)一步檢測(cè)HCV RNA 定量。HCV RNA 定量陽(yáng)性者均需應(yīng)用直接抗病毒藥物(direct acting agents，DAA)治療。此類患者有發(fā)生HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)，因此在應(yīng)用抗HCV 治療期間和停藥后3 個(gè)月內(nèi)，建議聯(lián)合ETV、TDF 或TAF 抗病毒治療并密切監(jiān)測(cè)[112]。

HBsAg 陰性、抗-HBc 陽(yáng)性者應(yīng)用DAA 治療丙型肝炎過程中也有HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)，建議每月監(jiān)測(cè)血清HBV DNA 定量和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)，建議應(yīng)用抗病毒治療[112]。

推薦意見22：HCV 和HBV 合并感染者應(yīng)用DAA 治療HCV 時(shí)，若HBsAg 陽(yáng)性，需給予NAs治療以預(yù)防HBV 再激活，DAA 治療結(jié)束12 周后，可考慮停止NAs 治療(B2)HBsAg 陰性、抗-HBc陽(yáng)性者應(yīng)用DAA 期間，需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA 和HBsAg 定量，如陽(yáng)轉(zhuǎn)，建議應(yīng)用NAs 治療(B2)。

(七)HBV 和HIV 合并感染患者

不論CD4+T 淋巴細(xì)胞水平如何，只要無抗HIV暫緩治療的指征，均建議盡早啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)。HIV 和HBV 合并感染者應(yīng)同時(shí)治療兩種病毒感染，包括兩種抗HBV 活性的藥物，ART 方案NAs 選擇推薦TDF 或TAF + LAM或依曲西他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)(其中TDF+FTC及TAF+FTC 有合劑劑型)。治療過程中需對(duì)HBV相關(guān)指標(biāo)，如HBV DNA、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝臟影像學(xué)指標(biāo)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于HIV 和HBV 合并感染者，不建議選擇僅含有1 種對(duì)HBV 有活性的NAs(TDF、LAM、ETV、LdT、ADV)的方案治療乙型肝炎，以避免誘導(dǎo)HIV 對(duì)NAs 耐藥性的產(chǎn)生[199-200]。

需要注意，腎功能不全患者：① 如肌酐清除率<60 mL/min，不能選擇TDF 或調(diào)整TDF 劑量；② 肌酐清除率< 50 mL/min 而> 30 mL/min，可考慮選擇包含TAF+FTC(或LAM)的方案。TAF 尚未被批準(zhǔn)應(yīng)用于肌酐清除率< 30 mL/min 患者；③ 不能使用TDF/TAF 時(shí)，在ART 方案的基礎(chǔ)上應(yīng)加用ETV。妊娠期婦女：如HIV 和HBV 合并感染者為妊娠期婦女，建議使用包含LAM(或FTC)+ TDF 在內(nèi)的用藥方案[201]。

推薦意見23：HBV 和HIV 合并感染者，建議選擇對(duì)HIV 和HBV 均有效的抗病毒藥物組合(A1)。

(八)HBV 相關(guān)肝衰竭患者

HBV 相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若HBsAg 陽(yáng)性，建議應(yīng)用抗病毒治療。

抗HBV 治療可改善HBV 相關(guān)慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF )的長(zhǎng)期預(yù)后[202-203]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，ETV 和LAM 均可有效降低ACLF 的病死率[204-205]。薈萃分析顯示，治療HBV 相關(guān)的ACLF 時(shí)，ETV 優(yōu)于LAM[205-206]。也有小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，LdT 和TDF 治療HBV 相關(guān)的ACLF 可獲益[207-208]。與TDF 比較，TAF 在保持抗病毒療效的同時(shí)可減輕腎臟毒性[142]，但是TAF 治療肝衰竭的臨床證據(jù)尚不足。早期快速降低HBV DNA 定量水平是治療的關(guān)鍵[204，207]，若HBV DNA定量水平在2～4 周內(nèi)能下降2 lg IU/mL，患者生存率可提高[206-207]?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效、低耐藥的NAs(ETV、TDF 或TAF)[209]。肝衰竭患者恢復(fù)后，抗病毒治療應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持。

推薦意見24：HBV 相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg 陽(yáng)性建議應(yīng)用ETV、TDF 或TAF 抗病毒治療(A1)。

(九)HBV 相關(guān)HCC 患者

HBV DNA 陽(yáng)性的HCC 患者接受抗HBV 治療可減少HCC 術(shù)后的復(fù)發(fā)，提高總體生存率[210-216]?？共《舅幬飸?yīng)選擇快速、強(qiáng)效的NAs(ETV、TDF 或TAF)。無禁忌證患者也可應(yīng)用干擾素-α。

HBsAg 陽(yáng)性而HBV DNA 陰性的HCC 患者接受肝臟切除、肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞術(shù)、放射治療或全身化學(xué)治療時(shí)，都可能出現(xiàn)HBV 再激活[217-221]，建議使用ETV、TDF 或TAF 進(jìn)行抗病毒治療。

推薦意見25：HBV 相關(guān)HCC 患者，若HBsAg陽(yáng)性，建議應(yīng)用ETV、TDF 或TAF 進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

(十)肝移植患者

患者因HBV 相關(guān)疾病(包括肝衰竭、HCC)進(jìn)行肝移植時(shí)，應(yīng)合理選用抗HBV 方案，減少移植肝再感染HBV 的風(fēng)險(xiǎn)。其具體方案主要取決于再感染的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，即移植前的HBV DNA 定量水平。

如移植前HBV DNA 定量陰性，則意味著再感染風(fēng)險(xiǎn)低，可在術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs，即ETV、TDF 或TAF，預(yù)防HBV 再激活，術(shù)后無需加用HBIG[222-223]。如移植前HBV DNA 陽(yáng)性，則意味著再感染風(fēng)險(xiǎn)高。術(shù)前盡早使用強(qiáng)效低耐藥的NAs以降低HBV DNA 水平；術(shù)中無肝期應(yīng)靜脈注射HBIG術(shù)后除了長(zhǎng)期應(yīng)用NAs，還應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用低劑量HBIG 持續(xù)0.5～1.0 年，此后再繼續(xù)單用NAs[222，224-225]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用ETV 治療的患者中縮短HBIG 療程仍然有效[226]。如果患者已經(jīng)應(yīng)用了其他NAs 藥物，需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA，警惕耐藥，及時(shí)調(diào)整方案。此外也有肝移植術(shù)后接種乙型肝炎疫苗預(yù)防復(fù)發(fā)的報(bào)道，但其臨床應(yīng)用尚有爭(zhēng)議[227]。

推薦意見26：因HBV 相關(guān)感染進(jìn)行肝移植患者，若HBsAg 陽(yáng)性，建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF 或TAF 進(jìn)行抗病毒治療(A1)。

十七、尚待研究和解決的臨床問題

1.發(fā)現(xiàn)和評(píng)價(jià)可用于鑒別慢性HBV 感染自然史不同時(shí)期的新標(biāo)志物。

2.明確新的血清標(biāo)志物如抗-HBc 定量水平在ALT 水平正?；颊咧委煕Q策中的價(jià)值。

3.肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)在啟動(dòng)治療、評(píng)價(jià)療效和預(yù)測(cè)長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸中的價(jià)值。

4.不同NAs 長(zhǎng)期治療對(duì)肝硬化逆轉(zhuǎn)及HCC 發(fā)生率的影響。

5.指導(dǎo)安全停用NAs 的臨床指標(biāo)及生物學(xué)標(biāo)志物。

6.研發(fā)以臨床治愈(功能性治愈)為目標(biāo)的創(chuàng)新藥物，并評(píng)價(jià)和現(xiàn)有藥物的協(xié)同、聯(lián)合等作用。

7.利用真實(shí)世界資料(如長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列或醫(yī)療、醫(yī)保大數(shù)據(jù)庫(kù))評(píng)價(jià)已上市藥物的安全性、療效和成本效益比，為臨床和公共衛(wèi)生決策提供證據(jù)。

8.創(chuàng)新CHB 的管理模式，提高CHB 發(fā)現(xiàn)率、診斷率和治療率，降低乙型肝炎相關(guān)病死率。

執(zhí)筆專家(按姓氏筆畫排序)：王貴強(qiáng)、王福生、莊輝、李太生、鄭素軍、趙鴻、段鐘平、侯金林、賈繼東、徐小元、崔富強(qiáng)、魏來

編寫組專家(按姓氏筆畫排序)：王艷、王貴強(qiáng)、王福生、尤紅、寧琴、任紅、莊輝、李杰、李太生、李蘭娟、張文宏、張欣欣、陸倫根、陳煜、鄭素軍、孟慶華、趙鴻、南月敏、段鐘平、侯金林、饒慧瑛、賈繼東、徐小元、翁心華、唐紅、崔富強(qiáng)、彭稢、斯崇文、韓英、謝青、竇曉光、魏來

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)的全體委員完成了函審并對(duì)本版指南提出了富有建設(shè)性的意見和建議，多位同仁也對(duì)本版指南提出了寶貴的建議，在此特別志謝