中醫(yī)藥防治EGFR-TKI不良反應(yīng)的研究進(jìn)展?

文 俊 尹曉然 全建峰△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安710004）

肺癌是目前全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，在男性和女性的癌癥發(fā)病率中分別排名第1和第2位。根據(jù)2018年最新的全球腫瘤統(tǒng)計結(jié)果顯示，全球約有1 819萬癌癥新增病例以及960萬癌癥死亡病例，新增的肺癌患者占總發(fā)病人數(shù)的11.6%，即210萬人，其中我國新增肺癌患者約占35%。作為死亡人數(shù)最高的惡性腫瘤，共造成177萬人死亡［1］。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，肺癌的發(fā)病率及死亡率還在緩慢上升。因此，肺癌的預(yù)防與治療越來越受到人們的關(guān)注。作為肺癌最常見的類型之一，非小細(xì)胞肺癌占比約為80%～85%，且于發(fā)現(xiàn)時，超過80%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者已為局部晚期（Ⅲa期/Ⅲb期肺癌或Ⅳ期肺癌）。據(jù)報道，Ⅲa期/Ⅲb期與Ⅳ期5年生存率分別為8%～16%和1%～4%［2］。盡管發(fā)病率逐年上升，但對于肺癌治療的手段也在不斷地完善與更新。目前，對于晚期NSCLC的一線治療可分為以下3類：1）以驅(qū)動基因為基礎(chǔ)的靶向治療；2）無驅(qū)動基因下的免疫治療；3）無以上適應(yīng)證的患者可選擇一線化療。表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）屬跨膜酪氨酸激酶生長因子受體，它作為一種活化原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，以胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)、胞外區(qū)3部分組成。臨床常用的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）分為3代，第1代藥物為吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?代為阿法替尼，3代為奧希替尼。該類藥物是一類經(jīng)口服用的小分子化合物，其可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于EGFR家族受體的胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合，阻斷激酶的自身磷酸化，從而阻斷異常的信號傳導(dǎo)產(chǎn)生抑瘤效果［3］。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，肺癌靶向治療不斷取得突破。其中EGFR-TKI作為最先問世的靶向抗腫瘤藥物之一，由于其較少的不良反應(yīng)和較高的安全性，避免了惡心、嘔吐、脫發(fā)和骨髓抑制等傳統(tǒng)細(xì)胞毒類化療藥物的常見毒性，越來越得到臨床的青睞。EGFR-TKIs的臨床應(yīng)用，使得驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者的生存期顯著延長［4］。但隨之而來的是較傳統(tǒng)化療藥物不同的不良反應(yīng)，包括皮疹、腹瀉、皮膚干燥、藥物性肝損傷、間質(zhì)性肺炎等。這些不良反應(yīng)的發(fā)生會導(dǎo)致靶向治療藥物減量或中斷，從而降低抗腫瘤療效。在應(yīng)用EGFR-TKIs的同時配合使用中醫(yī)藥可以有效減輕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生以保證靶向療程的完整性。二者聯(lián)合運(yùn)用，在減輕肺癌患者臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，延長總生存期方面具有一定優(yōu)勢。

1 皮 疹

EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹作為口服該類藥物過程中發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，大于80%的患者在服藥后的10 d內(nèi)便會出現(xiàn)上述反應(yīng)［5］。其發(fā)生機(jī)制主要與EGFR-TKIs影響了皮膚濾泡和濾泡間質(zhì)細(xì)胞的EGFR信號通路有關(guān)，細(xì)胞生長的抑制和凋亡，黏附、分化增加，遷移減少，并激活炎性反應(yīng)，從而引起特異性的皮膚毒性反應(yīng)［6］。由EGFR-TKI引起的常見皮疹模式常表現(xiàn)為丘疹膿皰樣疹、黏膜炎癥、光敏反應(yīng)、皮膚干燥和發(fā)癢，指甲或甲周皮膚改變，毛發(fā)變化和色素沉著。其中，丘疹膿皰樣疹最早出現(xiàn)且發(fā)病率超過75%［7］?；颊叩钠ふ钪饕挥谄ぶ绯鰠^(qū)域，即頭部、面部（一般不涉及眶周），軀干上部的“V”形區(qū)域。中位出現(xiàn)時間為1～2周，最為頻發(fā)的時段為在第3至第4周，但很少超過6個月。這種類型皮疹具有形態(tài)較為單一，很少形成痤瘡和囊腫，通常伴有瘙癢的特征，下肢常常也會受到影響。日曬、同期放射治療和皮膚保濕不足會導(dǎo)致其癥狀加重。不論在發(fā)病機(jī)制和病變特征上與尋常痤瘡都存在明顯差異。

EGFR-TKIs相關(guān)性皮疹屬中醫(yī)內(nèi)科學(xué)中的“藥毒疹”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，這類疾病的病因病機(jī)是患者久病致虛，復(fù)感藥物之毒，血熱內(nèi)起，時感風(fēng)、濕、熱毒和其他病邪郁于皮膚腠理。加之熱毒內(nèi)蘊(yùn)，久則化火，灼傷營血，累及臟腑，致使陰液虧耗，陽氣浮越于外，繼而發(fā)病。張譽(yù)華等［8］通過比較治療組（采用自擬養(yǎng)肺消疹方）與對照組（氫化可的松乳膏）兩組之間的臨床治療效果，得出自擬養(yǎng)肺消疹方能夠有效治療EGFRITKI相關(guān)性皮疹的結(jié)論，且效果明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。宋愛英等［9］以瀉火解毒、清解肺胃為基本治療思路，通過對比治療組31例（加味枇杷清肺飲）與對照組30例（米諾環(huán)素膠囊）。結(jié)果顯示治療組的療效優(yōu)于對照組（P<0.05）。陳碧茵等［10］將87例EGFRI-TKI相關(guān)性皮疹患者隨機(jī)分為治療組44例和對照組43例。兩組均給予爐甘石洗劑局部外涂，針對感染嚴(yán)重者，可加莫匹羅星軟膏外用。在此治療基礎(chǔ)上，治療組增加八寶丹膠囊內(nèi)服，每次2粒，每日3次，并以4周為1個治療周期。結(jié)果顯示治療組總有效率（86.36%）明顯優(yōu)于對照組（37.21%）。王紅巖等［11］使用止癢平膚液對54例既往口服EGFR-TKI后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的患者進(jìn)行治療。觀察患者皮膚不良反應(yīng)給藥后的變化，皮膚相關(guān)癥狀緩解時間等指標(biāo)，54例患者的癥狀緩解周期為1～12 d，平均為6.93 d，中位緩解時間為7 d。與治療前相比，EGFR-TKIs引起的瘙癢、皮疹、脫屑、痤瘡樣皮疹等皮膚不良反應(yīng)均有明顯改善（P<0.05）。

2 腹 瀉

腹瀉作為口服EGFR-TKI過程中另一個常見的不良反應(yīng)，其發(fā)生率僅低于皮疹［12］。其中使用吉非替尼后1～4級的腹瀉發(fā)生率為57%～67%［13-15］；相對嚴(yán)重的3～4級腹瀉發(fā)生率為12%～13%；厄洛替尼的腹瀉發(fā)生率為62%～76%，其中3～4級腹瀉發(fā)生率為3%～10%［13，16］。TKI相關(guān)性腹瀉的發(fā)生機(jī)制目前仍不明確。相關(guān)研究表明，TKI類藥物直接作用于腸道的黏膜內(nèi)皮細(xì)胞，拮抗黏膜內(nèi)皮細(xì)胞表面的EGFR受體，抑制腸黏膜增殖［17-18］。該類藥物導(dǎo)致腹瀉時，結(jié)腸黏膜通常不發(fā)生變化，且相關(guān)病變部位多位于小腸，兩者之間存在一定相關(guān)性。Bowen認(rèn)為EGFR-TKI抑制腸道上皮細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成腸上皮生長、修復(fù)能力降低，導(dǎo)致腸黏膜萎縮，進(jìn)而引發(fā)腹瀉［19］。一項臨床研究通過觀察藥物對腸上皮細(xì)胞的作用，分別用厄洛替尼和吉非替尼給小鼠灌腸后發(fā)現(xiàn)小鼠腸壁組織存在炎癥細(xì)胞浸潤、小腸絨毛結(jié)構(gòu)改變等變化，進(jìn)一步的研究結(jié)果認(rèn)為，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是EGFR-TKI造成腸上皮損傷的機(jī)制［20］。目前大多觀點趨向于認(rèn)為是腸道蠕動變化、結(jié)腸隱窩損害、腸道菌群異常等多因素共同作用的結(jié)果。

《素問·至真要大論》云“諸濕腫滿，皆屬于脾”。《醫(yī)宗必讀》主張“無濕不成泄”。脾虛則無法運(yùn)化水谷精微，水飲久積成痰，郁于脾胃，氣機(jī)升降失司，清氣不得以升，繼而下行，濁氣不得以降，聚于中焦，清濁不分，泄瀉乃生。由此可見，中醫(yī)認(rèn)為濕邪是腹瀉發(fā)生的主要致病因素。有學(xué)者認(rèn)為靶向藥物是攻伐之品，藥性苦寒，久服傷脾，致使痰濕內(nèi)生從而導(dǎo)致泄瀉，故應(yīng)以健脾止瀉，溫陽祛濕為治則［21］。胡潔等［22］通過資料發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI導(dǎo)致的腹瀉是由于脾腎陽虛，應(yīng)以溫補(bǔ)脾腎為基本治療思路。劉浩等［23］在使用吉非替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合參一膠囊治療晚期非小細(xì)胞肺癌50例，聯(lián)合用藥組的1～4級腹瀉發(fā)生率為8.16%，明顯低于單用吉非替尼組的47.92%；在延長無進(jìn)展生存期（PFS）和提升生活質(zhì)量方面也優(yōu)于西藥治療組。參苓白術(shù)顆粒聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期NSCLC均可明顯降低腹瀉發(fā)生率，改善生活質(zhì)量評分［24］。

3 皮膚干燥及瘙癢

服用EGFR-TKIs的治療過程中，皮膚干燥的發(fā)生率為4%～35%，且多數(shù)皮膚干燥始發(fā)于治療的前30 d內(nèi)。由于EGFR受到抑制，皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖、分化及遷移，皮膚的完整性被破壞，表皮更替不能正常進(jìn)行，從而出現(xiàn)不正常的脫屑或脫皮，嚴(yán)重者出現(xiàn)大面積皮膚剝脫［25］。與丘疹膿皰樣疹不同，干燥、脫屑甚至皸裂的不良反應(yīng)通?？砂殡S整個療程。嚴(yán)重者會導(dǎo)致疼痛及繼發(fā)感染，受累區(qū)域通常包括原先的皮疹發(fā)病區(qū)域及四肢。超過50%的患者伴發(fā)局部瘙癢，高齡、異位性體質(zhì)及既往接受傳統(tǒng)化療的患者發(fā)病率高于普通患者。

皮膚干燥瘙癢屬中醫(yī)學(xué)里“瘙癢”“血燥”范疇?！端貑枴そ?jīng)脈別論》有“肺朝百脈，輸精于皮毛”“肺主皮毛”的觀點。皮毛的正常有賴于肺氣的宣發(fā)，肺癌相關(guān)靶向藥物會導(dǎo)致肺絡(luò)受損，肺氣失宣，病邪由氣入營，自內(nèi)而外，發(fā)病于皮膚腠理，毛竅不和，加之陰虛燥熱，外感毒邪賊風(fēng)，皮膚干燥、瘙癢由此而發(fā)。故有醫(yī)者認(rèn)為，此類疾病的辨證施治應(yīng)從“治肺”的角度入手，以宣肺解表，清熱滋陰為主要的治療思路，選擇歸經(jīng)為“肺經(jīng)”的藥物，如桑葉、枇杷葉、桔梗、玉竹、黃芩等，常能取得良好的效果［26］。純中藥萃取的止癢平膚液在一項經(jīng)多中心、隨機(jī)對照的臨床試驗中顯示治療皮膚干燥、瘙癢的療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，療效和安全性可靠［27］。中藥制劑養(yǎng)膚霜外用治療20例表皮生長因子受體抑制劑治療相關(guān)的皮膚干燥患者，總有效率為55%，明顯優(yōu)于尿素軟膏對照組［28］。滋燥養(yǎng)膚霜在皮膚干燥、脫眉、脫皮及皮膚皸裂方面療效顯著，癥狀改善時間2～7 d，平均（4.80±1.54）d，中位時間為5 d［29］。

4 藥物性肝損傷

在非小細(xì)胞肺癌的治療中，EGFR-TKIs的應(yīng)用有效地避免了傳統(tǒng)化療藥物的毒性，但也帶來了新的毒性。由于EGFR-TKI主要經(jīng)由肝臟代謝，因此其誘發(fā)的藥物性肝損傷（DILI）逐漸受到重視。由這些藥物引起的肝損傷機(jī)制尚未完全闡明，相關(guān)研究表明DILI的發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞色素P450酶（CYP450）代謝被活化、膽汁淤積和膽管損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，線粒體損傷，細(xì)胞凋亡等相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為TKI藥物的肝毒性與其活性代謝物的代謝有關(guān)，后者可能通過干擾細(xì)胞分子來影響細(xì)胞的功能和死亡［30］。自身免疫激活也是TKI引起肝毒性的一種機(jī)制。國外研究人員Teo YL［31］從 3 269 篇有關(guān) EGFR-TKIs靶向治療的文章中選出含有對照組的12項研究進(jìn)行薈萃分析。分析顯示，服用此類藥物會導(dǎo)致患者肝毒性風(fēng)險顯著增加，主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）及總膽紅素（TBIL）的異常升高。EGFR-TKI的使用過程中發(fā)生3級及以上肝損害的概率分別上升了2倍和4倍。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)厄洛替尼所致的肝損害發(fā)生率明顯低于吉非替尼［32］，厄洛替尼Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗中3級以上肝損害發(fā)生率≤8%，盡管小于后者，但明顯高于傳統(tǒng)化療組。對于大多數(shù)藥物誘發(fā)的肝損傷，目前缺乏特異性的治療藥物和個體化的治療手段，在發(fā)生后第一時間停止給藥是目前唯一有效的方法。

通過分析有關(guān)的臨床報道和試驗可以看出，中醫(yī)藥治療DILI具有一定潛力。藥物性肝損傷在中醫(yī)學(xué)中沒有特定的病名記載，其臨床癥狀通常會表現(xiàn)出脅痛、右脅肋部腫塊、黃疸、腹水等。依據(jù)其臨床表現(xiàn)，可以歸入中醫(yī)“脅痛”“癥積”“黃疸”“鼓脹”等范疇。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)認(rèn)為，藥毒、酒毒及外感疫毒是該病的主要致病因素。李保義等［33］應(yīng)用茵陳蒿湯化裁治療65例DILI患者，發(fā)現(xiàn)其能顯著提升DILI的臨床治愈率。此外，茵陳蒿湯的應(yīng)用還可調(diào)節(jié)DILI患者的免疫功能，抑制促炎細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)。黃智芬等［34］通過研究茵陳蒿湯治療DILI的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該方能減輕肝細(xì)胞炎癥，加快肝內(nèi)膽管毛細(xì)血管血液流動性，增強(qiáng)膽汁分泌和流動，改善肝臟微循環(huán)，減少腸道毒素吸入，增加膽紅素排泄。王愛華等［35］自擬梔子豉湯加味能有效減輕抗結(jié)核藥物引起的肝損害。另有試驗證明芍藥甘草湯中富含的白芍總苷、甘草甜素、甘草酸等成分具有保肝降酶，解毒抗炎，抗肝纖維化作用，可以顯著緩解肝細(xì)胞變性和壞死［36］。

5 間質(zhì)性肺炎

間質(zhì)性肺炎（ILD）是以吸入有害物質(zhì)、微生物感染、部分化學(xué)藥物的不良反應(yīng)、癌性淋巴管炎及各種原因形成的肺水腫導(dǎo)致的一種呼吸系統(tǒng)疾病。以上因素使肺的間質(zhì)組織發(fā)生炎癥，以肺泡炎、彌漫性肺實質(zhì)、間質(zhì)纖維樣改變?yōu)榛镜牟±碜兓?。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查歸納了2 300名接受吉非替尼治療的患者的臨床資料，結(jié)果表明日本人群間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率為2.0%，美國為0.3%，其中約1/3的患者死于間質(zhì)性肺炎［37］。高齡、功能狀態(tài)評分低、既往接受過放療、有吸煙史和心血管病史的患者發(fā)病率明顯高于普通人群。關(guān)于EGFR-TKIs引起間質(zhì)性肺炎的機(jī)制尚不明確，目前以藥物直接在肺內(nèi)代謝造成肺毒性損害和藥物引起的免疫反應(yīng)兩種假說受到多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。表皮生長因子（EGF）可以有效調(diào)節(jié)氣道上皮的更新與修復(fù)，它依靠抑制肺泡巨噬細(xì)胞的趨化性來調(diào)控炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。EGFR-TKIs與EGFR結(jié)構(gòu)域中高度保守的ATP結(jié)合位點競爭性結(jié)合EGFR，選擇性抑制EG?FR酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，將位于下游的ras-raf-MAPK系統(tǒng)功能封閉，從而阻斷EGF誘導(dǎo)的體外腫瘤細(xì)胞的生長，促進(jìn)凋亡，同時抗血管生成。EGFR-TKI對EGFR酪氨酸激酶的抑制作用加重了肺部損傷，它在抑制腫瘤組織EGFR活性的同時，也抑制氣管上皮細(xì)胞的生長，抑制其損傷的修復(fù)，并使免疫炎癥反應(yīng)失控，這可能是導(dǎo)致急性間質(zhì)性肺炎的原因之一［38］。使用EGFR-TKI后引起的間質(zhì)性肺炎在臨床上相對少見，但因其發(fā)生后的致死率高，治療手段相對單一，藥物的成分比較固定，缺乏考慮患者間的個體差異，通常難以達(dá)到理想療效。

臨床上不乏運(yùn)用中醫(yī)藥治療間質(zhì)性肺炎的案例。間質(zhì)性肺炎屬于中醫(yī)學(xué)中“肺痹”“肺痿”的范疇，《素問·痹論》中指出“皮痹不已，復(fù)感于邪……淫氣喘息，痹聚在肺”。本病病位在肺，隨著疾病的發(fā)展可累及于腎，臨床上可表現(xiàn)出咳嗽氣喘、痰黏口渴等癥狀。病機(jī)上以肺腎氣虛為本，瘀熱互結(jié)為標(biāo)，本虛而標(biāo)實，合而發(fā)之。有學(xué)者［39］認(rèn)為血的運(yùn)行及生成與間質(zhì)性肺炎發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，從血虛、血瘀、血熱等多角度闡述了本病的發(fā)病機(jī)理，通過活血、補(bǔ)血、清熱涼血以及止血類藥物的運(yùn)用，在治療ILD方面得到較好的療效。李寧［40］采用祛瘀化痰通絡(luò)的治療原則，將60例間質(zhì)性肺?。ㄌ叼鲎璺巫C）患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組口服自擬方間質(zhì)通絡(luò)飲；對照組30例患者接受激素治療治療。結(jié)果治療組總有效率為83.33%，對照組總有效率為60%，明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。沈越［41］將88例間質(zhì)性肺炎患者分為兩組，對照組采用常規(guī)激素、抗生素及止咳化痰等對癥治療；在對照組的基礎(chǔ)上，治療組加用補(bǔ)肺益氣、活血化痰的中藥并依據(jù)患者臨床癥狀輔以化痰、降氣及滋陰的中藥；兩組均以10 d為1個治療周期。比較兩組療效后發(fā)現(xiàn)，治療組44例患者均有不同程度的改善，總有效率為100%，明顯高于對照組84.1%，且治療組在肺功能改善方面有一定優(yōu)勢。尤建良［42］認(rèn)為EG?FR-TKIs導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的病機(jī)是熱毒傷肺，治療上應(yīng)以沙參、玄參、川貝母、黃芩、桑皮、金蕎麥等滋陰藥物為主，咯血者可另加仙鶴草、白及、花蕊石、三七等滋陰潤肺。

6 結(jié) 語

隨著NSCLC相關(guān)靶向藥物的不斷更新和應(yīng)用，相關(guān)不良反應(yīng)的預(yù)防和治療受到越來越多的關(guān)注。中醫(yī)藥對于減輕和改善其毒副作用的效果是值得肯定的。中西醫(yī)結(jié)合研究使得不良反應(yīng)對患者的影響進(jìn)一步減輕，為患者良好預(yù)后帶來了希望。目前仍有以下兩方面的問題有待解決：1）中醫(yī)藥對于EGFR-TKIs使用過程中發(fā)生的各種形式的不良反應(yīng)沒有針對性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案；2）中醫(yī)藥對EGFR-TKIs相關(guān)不良反應(yīng)雖具有一定療效，但仍需大樣本隨機(jī)對照試驗增加其說服力。