破格救心湯臨床研究進(jìn)展?

袁思成 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

破格救心湯出自李可老中醫(yī)之《急危重癥疑難病經(jīng)驗(yàn)專輯》首篇，因時(shí)代環(huán)境與醫(yī)療條件所限，民眾疾苦甚多，輕藥難愈，故承英雄肝膽，而作霹靂之手段，經(jīng)臨床反復(fù)運(yùn)用而成，可挽垂微之陽，救暴脫之陰，由傷寒四逆湯、龍牡救逆湯合近代大醫(yī)張錫純之來復(fù)湯融匯而成。其中生附子用量也因病情所需，分為30、100、200 g的平、中、大劑，不同的人群，或者同一患者的不同階段可靈活變化。另外山茱萸肉、干姜、炙甘草可與附子相互配合，保持60 g的基本用量，以達(dá)到“補(bǔ)土伏火”“固脫元?dú)狻钡慕舛局АＡ砼洫?dú)參湯10～30 g單煎，以取強(qiáng)心益氣生津之最大效。再取生龍牡、活磁石30 g以鎮(zhèn)心安神，引火歸元，精取0.5 g麝香醒神通竅，以挽亡陽。并附有特殊的急煎急用以應(yīng)對(duì)急癥之煎煮服用法，武火急煎、隨喂，或鼻飼給藥，多頻次小量（100 mL）給藥，以保持24 h內(nèi)最佳的藥物濃度，這也是破格二字的核心。因病之重，而下重之藥，同時(shí)要見微知著，見衰脫之苗頭，立即防微杜漸，有故無殞，不破不立，正是因?yàn)槠聘窬刃臏慷拘运幬锏氖褂茫贡姸噌t(yī)者懼以用之，但其運(yùn)用也在臨床上逐漸展開，除心衰重癥外，后世臨床也可見治療高熱、重癥肺炎、過敏性休克、嚴(yán)重腹瀉、惡性腫瘤等。正如齊玉茹［1］在運(yùn)用該方時(shí)，認(rèn)為其本在于陽氣虛衰，其標(biāo)為濁陰內(nèi)盛，病機(jī)為水寒土虛，并在附子、干姜、炙甘草等藥的用量、配伍方面總結(jié)了一定的經(jīng)驗(yàn)。除了部分散在的臨床運(yùn)用案例，現(xiàn)在對(duì)其臨床療效、作用機(jī)制的研究也屢見報(bào)道，現(xiàn)以下文述之。

1 臨床研究

針對(duì)破格救心湯治療心衰及其他疾病的臨床隨機(jī)、對(duì)照研究正在逐步展開，療效比較明確，而關(guān)于君藥附子用量及產(chǎn)地的研究數(shù)據(jù)還明顯不足，關(guān)于該方的安全性臨床研究目前也所涉及，但樣本量及觀察期仍舊不足，各個(gè)醫(yī)家運(yùn)用的藥量也差異巨大，正因?yàn)槿绱耍?guī)范化的中藥生產(chǎn)、用量、煎煮等問題目前尚難解決。

1.1 單純難治性心衰治療 王桂華等選取80例心衰患者為研究對(duì)象，在常規(guī)治療上加用破格救心湯。發(fā)現(xiàn)心功能指標(biāo)（BNP、LVEF等）、生活質(zhì)量均有明顯的改善［2］。徐國(guó)峰等選取中醫(yī)辨證為陽虛和氣虛的急性左心衰竭患者各15例，另選30例為基礎(chǔ)治療的對(duì)照組，在急性發(fā)作時(shí)予破格救心湯口服，發(fā)現(xiàn)破格救心湯組的中醫(yī)證候評(píng)分和Lee氏心衰評(píng)分改善明顯，同時(shí)發(fā)現(xiàn)陽虛組療效優(yōu)于氣虛組［3］。何永峰等在基礎(chǔ)治療上加用破格救心湯治療難治性的心腎陽虛型心衰，發(fā)現(xiàn)在改善患者癥狀的同時(shí)，可明顯提高CO、LVEF［4］。楊萬全等回顧性分析237例難治性心衰患者，選取了90例以平行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)破格救心湯組的心功能分級(jí)、中醫(yī)證候評(píng)分、總有效率均高于基礎(chǔ)組［5］。王昱等以破格救心湯與左西孟旦進(jìn)行對(duì)照臨床研究，分為中藥組與左西孟旦組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥組在總有效率、CO、CI、SVI方面優(yōu)于左西孟旦，而SVRI值不如左西孟旦組，表明與常規(guī)西藥對(duì)比，破格救心湯在臨床療效方面也具有明顯優(yōu)勢(shì)［6］。

1.2 不同附子藥物用量研究 陳太軍等將60例難治性心衰患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療上加服破格救心湯，同時(shí)為了觀察不同劑量的療效差異，設(shè)立不同附子量的實(shí)驗(yàn)組，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組總有效率、心臟功能、心室射血分?jǐn)?shù)明顯優(yōu)于西藥組，而不同附子劑量的對(duì)比沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異［7］。梁碧彥等選取80例難治性心衰患者，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各40例，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯，且分另采用云南和河南產(chǎn)的附子，發(fā)現(xiàn)治療組CO、LVEF、心功能分級(jí)及證候積分均優(yōu)于常規(guī)治療組，而不同產(chǎn)地的附子所產(chǎn)生的療效無差異，但是云南產(chǎn)地組所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較河南產(chǎn)地組多，反映了破格救心湯主要藥物的產(chǎn)地與來源也會(huì)對(duì)治療及預(yù)后會(huì)產(chǎn)生一定的影響，需要完善相關(guān)規(guī)范［8］。

1.3 安全性初步研究 楊國(guó)財(cái)?shù)冗x取50例難治性心衰患者，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組加予破格救心湯，發(fā)現(xiàn)臨床療效明確，可明顯改善患者心功能，同時(shí)評(píng)估患者肝腎功能及用藥后反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)安全性良好［9］。黃臻等選取54例嚴(yán)重心力衰竭患者，分為基礎(chǔ)治療組與破格救心湯組，療程2～3周，觀察兩組患者用藥前后的安全性指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)未出現(xiàn)任何附子中毒現(xiàn)象，血常規(guī)、肝腎功能無異常，無異常心電波動(dòng)，表明在心衰治療方面，破格救心湯安全性較高［10］。許云帆等在西藥治療基礎(chǔ)上加用破格救心湯，對(duì)比治療前后心衰積分、BNP與中醫(yī)證候積分，同樣發(fā)現(xiàn)破格救心湯組優(yōu)于西藥基礎(chǔ)治療組，可有效抑制心肌損傷，對(duì)交感-內(nèi)分泌系統(tǒng)、RASS系統(tǒng)也有一定的作用，而且安全性高［11］。因?yàn)槠聘窬刃臏乃幜看蠹昂卸喾N毒性藥物，廣東省中醫(yī)院團(tuán)隊(duì)建立了用藥規(guī)范，明確了從煎煮到用藥后交代等事項(xiàng)，并在41例急性心衰患者基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)合理規(guī)范的用藥可取得良好的臨床療效，且有較高的安全性［12］。

1.4 其他疾病的臨床運(yùn)用 覃小蘭等承破格救心湯之內(nèi)涵，以溫潛法治療臨床慢性咳嗽，同時(shí)也治療陽虛、陽衰為主的多發(fā)慢性雜病，其臨床療效十分明顯［12］。肖艷等用破格救心湯治療急性心肌梗死泵功能衰竭21例，總有效率達(dá)到90.5%［13］。何新兵等將41例擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分組，治療組加用破格救心湯，觀察治療4周后兩組LVEF、NT-ProBNP及生活質(zhì)量評(píng)分的變化，結(jié)果兩組均有改善，其中治療組NT-ProBNP下降較對(duì)照組更顯著，表明其對(duì)心功能的保護(hù)具有良好的作用［14］。韓凡選取60例心臟驟?；颊?，治療組30例在心肺復(fù)蘇術(shù)等基礎(chǔ)治療上加破格救心湯，每次服藥100 mL，分4次，在24 h內(nèi)服完，主要觀察院內(nèi)存活率、院內(nèi)生存時(shí)間、自主循環(huán)恢復(fù)時(shí)間（ROSC）、ROSC率以及治療結(jié)束時(shí)記錄格拉斯哥昏迷評(píng)分，發(fā)現(xiàn)兩組院內(nèi)存活率無差別，均為26.7%，治療組患者ROSC率為86.7%，高于對(duì)照組的53.3%，治療組院內(nèi)生存時(shí)間也明顯長(zhǎng)于基礎(chǔ)組，客觀反映了療效明確［15］。呂靜靜等選取68例心肌梗死后心功能3級(jí)及以上患者，在常規(guī)西藥治療無效時(shí)加用破格救心湯，觀察治療1周與2周后的BNP，其總有效率達(dá)82.3%，表明破格救心湯對(duì)心肌梗死型心衰也有良好的臨床療效［16］。余武強(qiáng)等選取急性心肌梗死后休克患者100例，分為對(duì)照與觀察組各50例，治療組加用破格救心湯，以3 d為1個(gè)觀察期，結(jié)果中藥組的有效率明顯高于常規(guī)組，死亡率明顯低于常規(guī)組［17］。肖俊鋒等選取28例心腎陽虛型難治性癲癇患者，治療組在西醫(yī)抗癲癇藥物基礎(chǔ)上加用破格救心湯，結(jié)果總有效率明顯高于單純西藥組，且藥物不良反應(yīng)明顯減少［18］。

2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

相對(duì)臨床研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究程度更深，從整體療效機(jī)制到局部君藥附子的濃度變化均有所研究，其中包括煎煮時(shí)間、服藥方法等，為臨床運(yùn)用提供了許多指導(dǎo)，但還是存在整體的數(shù)據(jù)不足，現(xiàn)有的依據(jù)還難以支持動(dòng)物研究與臨床的合理轉(zhuǎn)變，這是需要不斷加強(qiáng)的部分。

2.1 方劑整體作用機(jī)制研究 劉慧等將健康的40只雄性大鼠分為空白組、急性呼吸窘迫非處理模型組、破格救心湯中藥治療組、地塞米松治療組。3 d后發(fā)現(xiàn)中藥組和西藥組癥狀方面均有改善，治療前后呼吸頻率、血?dú)庵笜?biāo)、左肺濕重/干重比值以及右肺中葉病理評(píng)分均有改善，但中西藥之間的指標(biāo)無明顯差異，但也表明破格救心湯可明顯改善呼吸窘迫大鼠的動(dòng)脈血氧狀況，降低肺損傷，減輕肺水腫和炎癥反應(yīng)［19］。王昱等選取30只心搏驟停模型家兔分為對(duì)照組、西藥腎上腺素組和中藥破格救心湯組，腎上腺素組在致顫后予腎上腺素30 μg/kg，破格救心湯組致顫后在腎上腺素基礎(chǔ)上加予破格救心湯10 mL/kg。在致顫前、復(fù)蘇后1、12 h分別記錄CO、CVP、MAP情況，發(fā)現(xiàn)腎上腺素聯(lián)合破格救心湯可以最大化改善復(fù)蘇后的血流狀況，且明顯優(yōu)于單純中藥或者西藥組［20］。在此基礎(chǔ)上，作者研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于復(fù)蘇后家兔的心肌細(xì)胞凋亡率、左室壓最大上升速率、左室壓最大下降速率，破格救心湯組有明顯優(yōu)勢(shì)［21］。此研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，破格救心湯能改善復(fù)蘇后家兔cTnT指標(biāo)，對(duì)心肌有良好的保護(hù)作用［22］。李煥彬等將HF大鼠分為模型組、空白組、破格救心湯高劑量組、破格救心湯低劑量組、福辛普利鈉組，觀察并評(píng)估醛固酮、血管緊張素Ⅱ和心肌病理學(xué)檢測(cè)以及心臟超聲狀況，發(fā)現(xiàn)高、低劑量組和福辛普利鈉組都可降低醛固酮、血管緊張素Ⅱ濃度，同時(shí)減輕心肌纖維斷裂，但三者無明顯差異，說明破格救心湯對(duì)于RAAS系統(tǒng)的作用明確，可改善心臟后負(fù)荷［23］。該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)此方可減少心衰大鼠的GP-ⅡbⅢa，進(jìn)而減少血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［24］。并在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)此方可降低TNF-α水平、升高IL-10水平，對(duì)局部炎癥也有改善作用［25］。李旭偉等結(jié)合臨床此方的服用規(guī)律，對(duì)離體蟾蜍心臟進(jìn)行不同濃度破格救心湯的灌注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在較高濃度（0.015 g/mL）時(shí)對(duì)心臟收縮力有抑制作用，在較低濃度時(shí)對(duì)心肌收縮力有明顯作用，以0.00375g/mL時(shí)收縮力作用最為明顯，此結(jié)果也映證了破格救心湯小劑量多次分服的應(yīng)用方法，具有對(duì)心肌收縮力與自律性最大化的作用［26］。

2.2 藥物濃度研究 高永艷等選取13個(gè)產(chǎn)地的附子分析其中的烏頭堿含量，發(fā)現(xiàn)四川江油所產(chǎn)的3種雙酯型烏頭堿的含量較低，特別是烏頭堿和次烏頭堿含量較低。故破格救心湯可以江油附子為首選，如果選用其他產(chǎn)地，如云南、遼寧、四川都江堰等，應(yīng)相對(duì)減少附子量并延長(zhǎng)煎煮時(shí)間，以保證減少毒性，提高安全性。研究發(fā)現(xiàn)，雖然河北、廣西等產(chǎn)地的附子毒性成分含量較低，但涉及毒性-藥效的動(dòng)態(tài)關(guān)系，使用此類附子時(shí)的用量及煎煮還需深入研究［27］。向俊等觀察破格救心湯在煎煮過程中雙酯型烏頭堿溶出量的變化，發(fā)現(xiàn)在烏頭堿溶出整體比例變化不大，其中主要強(qiáng)心成分的新烏頭堿在2 h溶出量達(dá)到最大，而次烏頭堿與烏頭堿的溶出規(guī)律為先增后減，在2 h達(dá)到最低值，發(fā)現(xiàn)煎煮時(shí)間對(duì)于破格救心湯的運(yùn)用有著巨大的聯(lián)系［28］。畢何鋒發(fā)現(xiàn)，破格救心湯的不同配伍方式及劑量會(huì)對(duì)單酯生物堿含量產(chǎn)生變化。與單純的附子煎煮相比，其中山茱萸肉是制約附子單酯型生物堿溶出含量的關(guān)鍵因素，以此可進(jìn)行性地制約附子毒副作用，為附子的大劑量臨床應(yīng)用提供了藥理學(xué)支撐［29］。熊海霞在“有故無殞”理論的指導(dǎo)下研究發(fā)現(xiàn)，在心衰病理狀態(tài)下運(yùn)用破格救心湯與在常規(guī)正常狀態(tài)下完全不同，在病理性心衰狀態(tài)時(shí)對(duì)大鼠的心腎毒性有明顯的削弱，并且對(duì)心臟功能有明顯的改善作用，也客觀反映了“?。荆А敝g的相關(guān)性［30］。

3 結(jié)語

目前中醫(yī)藥在急危重癥搶救中的參與度及話語權(quán)都還十分不足，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重癥治療也存在許多的副作用，破格救心湯的臨床嘗試與運(yùn)用為中醫(yī)藥治療心肺重癥指明了一定的方向，但鑒于目前的研究程度以及醫(yī)療環(huán)境，有以下幾點(diǎn)拙見：1）中藥劑量問題。劑量一直是中醫(yī)界的敏感話題，能否突破藥典用量，其實(shí)中醫(yī)不傳之秘一直在于量，進(jìn)一步加強(qiáng)破格救心湯的動(dòng)物及臨床安全性研究，在客觀大數(shù)據(jù)支持下，再不斷地以良好的臨床療效贏得患者的信任。2）規(guī)范化使用的問題。在多中心、大樣本的臨床研究支持下，先在單病種方面，如難治性心衰，形成從中藥產(chǎn)地、加工、煎煮以及藥物劑量分型到疾病預(yù)后的量效規(guī)范化的行業(yè)診療共識(shí)，或許是進(jìn)一步發(fā)展的方向。3）中藥煎煮時(shí)間。中藥煎煮耗時(shí)過久，容易緩不濟(jì)急，貽誤病機(jī)，所以改進(jìn)中藥煎煮、劑型及服藥方式，配套相關(guān)措施，使之不斷地適應(yīng)現(xiàn)代重癥搶救的節(jié)奏，突破傳統(tǒng)“慢郎中”的束縛，也是十分重要。4）發(fā)揮中醫(yī)藥異病同治的特色，擴(kuò)大此方的臨床運(yùn)用范圍，并可聯(lián)合多種中醫(yī)藥治療手段，如針刺、艾灸等，進(jìn)一步提高臨床療效。5）以進(jìn)一步發(fā)揮“治未病”的特色，在心衰初發(fā)階段，對(duì)符合辨證的患者進(jìn)行提前干預(yù)與治療，以達(dá)到治病、防病、阻斷病程進(jìn)展的狀態(tài)。6）提高現(xiàn)代中醫(yī)藥急癥工作者的中醫(yī)藥文化認(rèn)可度與文化自信度，也是一個(gè)關(guān)鍵性問題。