中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病進(jìn)展?

王貞貞 趙泉霖 宋亞一 姬 翔 董 峰

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

糖尿病心肌病（DCM）是發(fā)生于糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病。DCM的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及胰島素代謝信號異常、葡萄糖毒性、氧化應(yīng)激、鈣處理受損、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不適當(dāng)激活等［1］。DCM可引起心臟微血管病變、心肌代謝紊亂和心肌纖維化，導(dǎo)致左心室肥厚、舒張和收縮功能障礙，最終發(fā)展為心力衰竭［2］。近幾年對于相關(guān)信號通路的研究成為熱點，主要集中在NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）、核因子激活的B細(xì)胞-κ輕鏈增強(qiáng)（NF-κB）、絲裂原活化蛋白酶（MAPK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、Wnt/β-catenin等信號通路的研究，目前仍缺乏治療DCM的特效藥，中醫(yī)藥在DCM的治療上體現(xiàn)出了良好的臨床效果，現(xiàn)就中醫(yī)藥治療DCM進(jìn)行綜述。

1 DCM的病因病機(jī)及治療原則

中醫(yī)古文獻(xiàn)中并無DCM的記載，根據(jù)其癥狀、體征，當(dāng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”并發(fā)“胸痹”“心痛病”等范疇。古代醫(yī)家多從陰虛內(nèi)熱的角度來論述消渴病的病因病機(jī)。消渴日久，可并發(fā)多種疾病。DCM作為消渴病的并發(fā)癥之一，其病因病機(jī)較為復(fù)雜，“毒瘀蘊(yùn)結(jié)，毒損心絡(luò)”則導(dǎo)致DCM的發(fā)生，治療上多以益氣滋陰、解毒活血為治法［3］，近10年文獻(xiàn)研究提出益氣養(yǎng)陰、健脾補(bǔ)腎、祛痰活血等治法［4］?，F(xiàn)代許多醫(yī)家認(rèn)為，“氣虛血瘀”在消渴病的發(fā)病過程中占據(jù)重要地位，消渴病可并發(fā)多種疾病，“氣虛血瘀”貫穿疾病始終，故治療上也應(yīng)重視補(bǔ)氣、活血化瘀藥物的使用［5-6］。崔金濤教授認(rèn)為，氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀滯、本虛標(biāo)實是本病的病因病機(jī)，臨床上以益氣養(yǎng)陰為治療大法，用自擬方五參口服液取得良好的治療效果［7］。王澎澎等為了觀察益氣養(yǎng)陰活血方治療早期DCM的臨床療效，選取80例DCM患者，進(jìn)行隨機(jī)分組對照試驗，結(jié)果證實益氣養(yǎng)陰活血方具有降糖、調(diào)脂、改善心室舒張功能、改善中醫(yī)證候療效的作用［8］。馮興中教授善用驅(qū)毒補(bǔ)虛的方法治療消渴病及其并發(fā)癥，認(rèn)為消渴病病機(jī)的發(fā)展是一個動態(tài)過程，但氣虛化毒貫穿疾病始終，虛主要為氣虛，毒是指濕熱毒、濁毒及糖毒，馮教授常用玉屏風(fēng)散、五苓散、馮氏四妙加減，結(jié)合中藥的現(xiàn)代藥理學(xué)研究成果，加入相應(yīng)中藥以達(dá)到良好的治療效果［9-11］。蘇麗清等從“久病入絡(luò)”的理論探討DCM的病因病機(jī)，認(rèn)為心肌微血管病變是DCM發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制之一，微血管病變是“久病入絡(luò)”的重要病理基礎(chǔ)，在治療上主張通和血絡(luò)以改善心肌灌注損傷，選用蟲類等通絡(luò)之品［12］。

總之，DCM的病理因素不外氣、血、痰、瘀等，各種因素又互為影響，終致氣虛、血瘀、痰凝、氣滯等的形成，在治療上主張因人而異，在整體觀念的指導(dǎo)下辨證施治，進(jìn)而充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢。

2 中醫(yī)藥治療DCM的進(jìn)展

2.1 中藥單藥及其提取物

2.1.1 黃芪 性微溫，味甘，歸肺、脾經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、托毒排膿、斂瘡生肌的功效，含有黃酮、皂苷、多糖等多種活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示黃芪及其有效成分具有免疫調(diào)節(jié)、糾正心肌糖脂代謝紊亂，抑制氧化應(yīng)激損傷、減輕炎癥反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌微血管病變的作用［13-16］。有研究表明黃芪甲苷具有降血糖、降血脂、改善胰島素抵抗、抑制炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等作用［17］。另有研究顯示黃芪甲苷可以明顯改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的心肌肥厚、減輕心肌損傷，其可能的機(jī)制是黃芪甲苷使AMPK活化增加，進(jìn)而抑制mTOR通路的激活，最終減輕了心肌肥厚的程度［18］。

2.1.2 葛根 葛根是豆科植物野葛的干燥根，具有生津止渴、升陽止瀉的功效，其化學(xué)成分主要有4類：異黃酮類、三萜類、香豆素類、生物堿類。研究表明葛根具有擴(kuò)張冠狀動脈、減少心肌耗氧量的作用，廣泛用于治療糖尿病及其并發(fā)癥［19］。數(shù)據(jù)分析顯示葛根素具有降低血糖、調(diào)脂、抗氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)和改善胰島素抵抗的作用，并可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白及基因的表達(dá)預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展［20］。馬偉斌等進(jìn)行動物實驗，運(yùn)用免疫組化法檢測葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（Grp78）及Grp94蛋白表達(dá)變化，進(jìn)而探討內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在DCM的作用及葛根素的干預(yù)作用，結(jié)果提示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白Grp78、Grp94的過強(qiáng)表達(dá)可能參與了DCM的進(jìn)展，葛根素通過降低心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Grp78的過強(qiáng)表達(dá)，達(dá)到保護(hù)心肌的作用［21］。

2.1.3 丹參 性苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、涼血消癰的作用。其主要包含脂溶性和水溶性兩種成分，分別是丹參酮和丹酚酸。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，丹參酮ⅡA對血管、血流具有雙重調(diào)節(jié)作用，它通過作用于相應(yīng)的靶點及信號通路，改善心肌的氧化應(yīng)激損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，起到對心肌的保護(hù)作用［22-23］。趙芳等為了探討丹參多酚酸鹽對DCM保護(hù)作用及其可能機(jī)制，選取40只健康雄性大鼠，進(jìn)行隨機(jī)分組對照實驗，結(jié)果顯示糖尿病組凋亡心肌細(xì)胞數(shù)增多，丹參多酚酸鹽治療組凋亡心肌細(xì)胞數(shù)減少，并且高劑量丹參多酚酸鹽在改善射血分?jǐn)?shù)、減少細(xì)胞凋亡方面的作用更加明顯，這表明丹參多酚酸鹽可有效改善心功能［24］。

2.1.4 當(dāng)歸 性溫，甘、辛，歸心、肝、脾經(jīng)，具有補(bǔ)血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便的作用。其化學(xué)成分主要包括阿魏酸、揮發(fā)油類、多糖類等，其中阿魏酸鈉屬于有機(jī)酸類，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明阿魏酸具有保護(hù)心肌、、抗血小板聚集、抗炎等的作用［25-27］。齊敏友等的動物實驗研究證明氧化應(yīng)激和纖維化參與了2型糖尿病小鼠心肌病變的過程，阿魏酸通過抗氧化作用，抑制TGF-β1蛋白表達(dá)，減少Ⅲ型膠原蛋白沉積，進(jìn)而起到對心肌的保護(hù)作用［28］。郭鳳祥等研究表明，阿魏酸鈉注射液配合基礎(chǔ)用藥及胰島素皮下注射，可以有效降低DCM患者血糖、血脂，改善心臟功能［29］。

2.2 中藥復(fù)方

劉軍彤等以黃芪、紅參為君藥的中藥復(fù)方益糖康（黃芪、黃精、丹參、黃連、紅參、五味子、生地黃、葛根）進(jìn)行動物實驗研究，結(jié)果表明益糖康可有效改善DCM模型大鼠的心室重構(gòu)，抑制心臟功能的減退［30］。杜安業(yè)觀察80例DCM心衰患者，使用黃芪保心湯（黃芪、麥冬、黨參、茯苓、丹參、當(dāng)歸、鱉甲、連翹、桂枝、五味子），黃芪保心湯組患者左心室射血分?jǐn)?shù)、血清NT-proBNP水平、C反應(yīng)蛋白（CRP）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、游離脂肪酸（FFA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽氧化酶（GSH-Px）等指標(biāo)的變化明顯優(yōu)于基礎(chǔ)治療組［31］。黃芪保心湯組能夠在常規(guī)抗心衰及降糖治療的基礎(chǔ)上更有效地改善患者DCM的病情，其作用機(jī)制主要涉及減輕氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂、抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)而抑制心肌病變的發(fā)生發(fā)展。陳亞紅等通過整合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和生物信息學(xué)方法，對丹參飲治療DCM的分子作用機(jī)制展開研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參飲通過丹參素、丹參新酮、橙花醇等多個化學(xué)成分共同作用于EGFR蛋白，進(jìn)而激活PI3K-Akt、MAPK、Wnt、NF-κB、AMPK等多條信號通路，達(dá)到抗氧化應(yīng)激和抗炎作用［32］。劉軍彤等又通過蛋白免疫印跡法（Western blotting）檢測DCM大鼠心肌心型脂肪酸結(jié)合蛋白3（FABP3）、過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPARγ）蛋白表達(dá)水平，來探討補(bǔ)中益氣湯加減對DCM的保護(hù)作用及機(jī)制，該實驗顯示補(bǔ)中益氣湯加減可有效改善DCM大鼠的心室重構(gòu)、抑制心臟功能減退，并對PPARγ，F(xiàn)ABP3蛋白表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，可能與其抑制氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡等作用有關(guān)［33］。

2.3 中成藥

董麗、楊思進(jìn)等用蛭龍活血通瘀膠囊（黃芪、水蛭、地龍、大血藤、桂枝等）對60例DCM心功能不全患者分組治療，結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組的血糖、血脂指標(biāo)均降低，心功能明顯改善，說明蛭龍活血通瘀膠囊能夠改善DCM患者心功能，更好地控制血糖血脂，提高患者的生活質(zhì)量［34］。有動物實驗觀察復(fù)方丹參滴丸對2型糖尿病大鼠心肌組織炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸組與模型組相比，大鼠血清中血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，結(jié)果與模型組比較，復(fù)方丹參滴丸組大鼠血清hs-CRP、TNF-α降低，心肌組織中丙二醛（MDA）含量降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性有所恢復(fù)，這表明復(fù)方丹參滴丸具有保護(hù)心肌組織，抗炎、抗氧化應(yīng)激的作用［35］。施慧等進(jìn)行動物、細(xì)胞實驗，觀察丹蛭降糖膠囊干預(yù)糖尿病心肌損傷的作用，結(jié)果顯示丹蛭降糖膠囊可有效減輕DCM大鼠心肌損傷，其可能的機(jī)制是抑制高糖誘導(dǎo)TLR4/MyD88/NF-κB信號通路過度表達(dá)［36］。

2.4 針灸治療

大量臨床及實驗報道證實，針灸治療可明顯降低血糖、改善脂代謝紊亂、減輕胰島素抵抗及減輕糖尿病各種并發(fā)癥［37］。肖鳳英等為了觀察電針內(nèi)關(guān)穴對DCM大鼠線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（MPTP）及其機(jī)理的影響，選取30只雄性Wistar大鼠進(jìn)行隨機(jī)分組對照實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組MPTP開放檢測吸光值及Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)檢測吸光值明顯降低，膜電位Rh123熒光值明顯提高，說明電針內(nèi)關(guān)穴治療糖尿病心肌病有顯著療效［38］。在1項納入88例DCM患者的臨床研究中顯示，針灸聯(lián)合中藥能有效改善心功能、血流動力學(xué)指標(biāo)，進(jìn)而起到保護(hù)心肌組織的作用［39］。滿園春的研究表明，針刺可使DCM大鼠血清脂聯(lián)素（APN）的表達(dá)水平顯著增高，進(jìn)而起到防治DCM的作用［40］。王朝輝等的動物實驗研究表明，針刺治療后的DCM大鼠，其心肌受損程度較對照組減輕，其機(jī)制為針刺可降低TNF-α的表達(dá)水平，改善心肌纖維組織結(jié)構(gòu)，進(jìn)而發(fā)揮治療DCM的作用［41］。

2.5 穴位埋線治療

穴位埋線療法是一種同時具備針刺、穴位注射的新型穴位刺激復(fù)合療法，具有持續(xù)時間長、治療頻率低的特點。臨床研究表明胰俞、脾俞、三陰交常作為穴位埋線的主穴，可減輕胰島素抵抗，進(jìn)而降低糖尿病患者血脂、血糖水平［42］。王一茗等的動物實驗研究表明穴位埋線對糖尿病大鼠再灌注損傷心肌具有保護(hù)作用，其可能的機(jī)制為穴位埋線促進(jìn)心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）、自噬相關(guān)蛋白（Beclin-1）水平升高，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常功能，適度調(diào)節(jié)自噬活性、抗凋亡等，進(jìn)而達(dá)到對心肌的保護(hù)作用［43］。另有研究表明穴位埋線可提高心肌細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2的含量，減輕心衰心室重構(gòu)，從而達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用［44］。

2.6 穴位貼敷、耳穴壓豆治療

穴位貼敷是將藥物敷于體表穴位，屬于經(jīng)皮給藥方式，藥物有效成分通過皮膚吸收進(jìn)入皮下組織和血液，進(jìn)而達(dá)到一定的治療作用［45］。耳穴壓豆是通過刺激耳部穴位，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡、防治疾病的目的。樂貲等選取86例糖尿病患者進(jìn)行隨機(jī)對照實驗，結(jié)果顯示耳穴壓豆聯(lián)合穴位貼敷治療組患者總有效率為93.00%，顯著優(yōu)于對照組的79.10%，這表明耳穴壓豆聯(lián)合穴位貼敷治療可有效控制血糖［46］。大量的臨床研究表明，在飲食運(yùn)動控制的基礎(chǔ)上，耳穴壓豆聯(lián)合諸如中藥浴足抑或艾灸治療，能夠有效改善2型糖尿病人群的血糖、血脂水平，提高患者生活質(zhì)量［47-49］。大量臨床觀察表明穴位貼敷通過疏通經(jīng)絡(luò)氣血、調(diào)整機(jī)體陰陽平衡對心血管系統(tǒng)疾病起到一定的治療作用［50-51］。田桂春等為了觀察穴位貼敷的治療效果，選取76例心力衰竭患者，進(jìn)行隨機(jī)分組對照實驗，比較兩組心功能水平，結(jié)果顯示，治療組總有效率89.50%，對照組為71.10%，治療組6 min步行試驗的改善效果明顯高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明中藥穴位貼敷輔助治療心力衰竭的療效肯定［52］。

3 結(jié)語

綜上，DCM發(fā)病率呈上升趨勢，國內(nèi)外對其研究亦是熱點，在中醫(yī)學(xué)辨證論治及整體觀念的理論指導(dǎo)下，近年的中醫(yī)藥臨床試驗研究取得一定的成效，中醫(yī)學(xué)對DCM的認(rèn)識也逐步完善。中醫(yī)證候是疾病的外在反映，患者的自我舒適度是評估疾病好轉(zhuǎn)程度的一個重要指標(biāo)，目前治療DCM的西藥主要是以降糖藥物為基礎(chǔ)，同時使用β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、他汀類調(diào)脂藥物、曲美他嗪等藥物對癥治療，西藥的臨床效果值得肯定，但其副作用較多，患者的依從性較差。而中醫(yī)藥在改善DCM患者不適癥狀、提高患者生活質(zhì)量方面顯出獨有的優(yōu)勢，現(xiàn)代藥理學(xué)及臨床試驗研究表明，某些中藥、成藥、中藥復(fù)方以及針灸、穴位埋線、穴位貼敷、耳穴壓豆等既能降血糖，又能對心血管起到一定的保護(hù)作用，充分展現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的博大精深。同時，應(yīng)當(dāng)清楚地認(rèn)識到，中醫(yī)藥治療DCM的研究仍停留于基礎(chǔ)研究階段，病因病機(jī)尚未完全明確，缺乏系統(tǒng)的中醫(yī)治療標(biāo)準(zhǔn)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)體系尚需完善。因此，后續(xù)研究應(yīng)加大研究的廣度和深度，明確其發(fā)病機(jī)制，完善中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)，同時運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)理念探討中醫(yī)藥防治DCM的臨床療效，進(jìn)而為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。